Syrolimus

Makrolid uzyskiwany z bakterii Streptomyces hygroscopicus, o silnych właściwościach immunosupresyjnych. Sirolimus jest związkiem makrolidowym otrzymywanym ze Streptomyces hygroscopicus, o silnych właściwościach immunosupresyjnych. Zaliczany do inhibitorów kinazy białkowej – inhibitorów kinazy ssaczego celu rapamycyny (mTOR), tj. kinazy białkowej serynowo-treoninowej, należącej do rodziny kinaz związanych z 3-kinazą fosfatydyloinozytolu (PI3K), regulującej metabolizm komórkowy, wzrost i proliferację komórek. Mechanizm: hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie zależnego i niezależnego od jonów wapnia wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów. Działanie terapeutyczne zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Wewnątrz komórki wiąże się z immunofiliną, białkiem wiążącym FK-12 (FKBP-12), tworząc kompleks o działaniu immunosupresyjnym, który wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR. mTOR to kluczowa kinaza regulatorowa dla postępu cyklu komórkowego, a jej zahamowanie prowadzi do supresji cytokinozależnej proliferacji limfocytów T. Zahamowanie aktywności mTOR blokuje niektóre specyficzne szlaki przewodzenia sygnałów, czego ostatecznym wynikiem jest zahamowanie aktywacji limfocytów prowadzące do immunosupresji. W badaniach na zwierzętach wywiera bezpośredni wpływ na aktywację limfocytów T i B, hamując reakcje układu immunologicznego, takie jak reakcje odrzucania allogenicznych przeszczepów. W limfangioleiomiomatozie (LAM): dochodzi do nacieczenia tkanki płuc komórkami przypominającymi komórki mięśni gładkich z mutacjami inaktywującymi w genach TSC (komórki LAM), a utrata funkcji tych genów aktywuje szlak sygnalizacyjny mTOR, co prowadzi do proliferacji komórek i uwalniania limfangiogennych czynników wzrostu. Syrolimus hamuje aktywowany szlak mTOR i tym samym proliferację komórek LAM. W naczyniakowłókniaku w przebiegu stwardnienia guzowatego: dokładny mechanizm działania nie jest w pełni poznany.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepu nerki z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym; początkowo w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez 2 do 3 miesięcy, a następnie w terapii podtrzymującej z kortykosteroidami, wyłącznie po stopniowym odstawieniu cyklosporyny w mikroemulsji. Leczenie sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc. Miejscowo: leczenie naczyniakowłókniaka twarzy w przebiegu stwardnienia guzowatego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych.

Podanie doustne – profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki: Leczenie rozpoczynane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2–3 miesiące po transplantacji): najwcześniej po przeszczepieniu pojedyncza dawka nasycająca 6 mg, a następnie 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych. Dawkę dobiera się indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej (trough) mieściły się w zakresie 4–12 ng/ml (metoda chromatograficzna). Terapię optymalizuje się poprzez stopniowe zmniejszanie dawek steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji. Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w pierwszych 2–3 miesiącach po przeszczepieniu: 150–400 ng/ml. Dla zminimalizowania wahań stężeń syrolimus podaje się w stałym odstępie względem cyklosporyny – 4 godziny po jej podaniu. Leczenie podtrzymujące: cyklosporynę odstawia się stopniowo w ciągu 4–8 tygodni, a dawkę dostosowuje się tak, aby minimalne stężenia we krwi pełnej wynosiły 12–20 ng/ml (metoda chromatograficzna). Podawanie z kortykosteroidami. U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest nieskuteczne lub niemożliwe, skojarzonego stosowania cyklosporyny i syrolimusa nie należy kontynuować dłużej niż 3 miesiące od transplantacji; w takich przypadkach należy przerwać leczenie i wdrożyć alternatywny schemat immunosupresyjny. Modyfikacja dawki: optymalnie na podstawie więcej niż jednego oznaczenia stężenia minimalnego, po upływie ponad 5 dni od poprzedniej zmiany. Po odstawieniu cyklosporyny docelowe stężenie minimalne 12–20 ng/ml; cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa, więc po jej odstawieniu stężenie syrolimusa maleje, o ile nie zwiększy się dawki. Średnio potrzebne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa (2-krotne z braku interakcji farmakokinetycznej i 2-krotne ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję); tempo zwiększania powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny. W leczeniu podtrzymującym (po odstawieniu cyklosporyny) dostosowanie zwykle oparte na proporcji: nowa dawka = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Przy konieczności znacznego zwiększenia stężenia minimalnego, oprócz nowej dawki podtrzymującej rozważa się dawkę nasycającą = 3 × (nowa dawka podtrzymująca − obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg; jeśli po dodaniu dawki nasycającej dawka dobowa przekracza 40 mg, dawkę nasycającą rozkłada się na 2 dni. Stężenia minimalne monitoruje się przez co najmniej 3–4 dni po dawce nasycającej. Możliwa zmiana roztworu na tabletki o równoważnej dawce; zaleca się pomiar stężenia minimalnego 1–2 tygodnie po zmianie postaci lub mocy tabletki. Podanie doustne – sporadyczna limfangioleiomiomatoza (S-LAM): Leczenie rozpoczynane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza specjalistę. Dawka początkowa 2 mg/dobę; po 10–20 dniach oznacza się minimalne stężenie i dostosowuje dawkę tak, aby utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. Dawkę modyfikuje się wg wzoru: nowa dawka = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Z uwagi na długi okres półtrwania częste modyfikacje przed osiągnięciem stanu stacjonarnego grożą przedawkowaniem lub zbyt małą dawką; po każdej zmianie nową dawkę podtrzymującą utrzymuje się co najmniej 7–14 dni przed kolejną modyfikacją. Po ustabilizowaniu dawki stężenie oznacza się co najmniej co 3 miesiące. Brak danych z badań kontrolowanych dla leczenia S-LAM dłuższego niż rok – korzyści z długotrwałego stosowania wymagają ponownej oceny. Podanie na skórę – naczyniakowłókniaki twarzy: Nakładanie na zmieniony chorobowo obszar dwa razy na dobę (rano i przed snem), z ograniczeniem do skóry zajętej naczyniakowłókniakiem. Dawka 125 mg żelu (warstwa 0,5 cm, co odpowiada 0,25 mg sirolimusu) na 50 cm² zmiany na twarzy. Maksymalna dawka dobowa na twarz: u pacjentów w wieku 6–11 lat maksymalnie 600 mg żelu (1,2 mg sirolimusu), ok. 2 cm żelu na dobę; u pacjentów w wieku ≥ 12 lat maksymalnie 800 mg żelu (1,6 mg sirolimusu), ok. 2,5 cm żelu na dobę. Dawkę dobową dzieli się na dwie równe porcje. Miejsca podania nie należy pokrywać opatrunkiem okluzyjnym. Nie nakłada się wokół oczu ani na powieki. Przy braku efektów po 12 tygodniach leczenie należy przerwać. Pominięcie dawki (postać na skórę): pominiętą dawkę poranną nakłada się natychmiast po przypomnieniu, o ile przed kolacją tego samego dnia – w przeciwnym razie tylko dawkę wieczorną; pominiętej dawki wieczornej nie stosuje się później. Szczególne grupy pacjentów: Osoby w podeszłym wieku – u pacjentów ≥ 65 lat dostosowanie dawki nie jest konieczne. Liczba pacjentów >65 lat w badaniach roztworu doustnego jest niewystarczająca, by ocenić różnice odpowiedzi względem osób młodszych. Zaburzenia czynności nerek – dla postaci doustnej nie ma konieczności modyfikacji dawki. Dla postaci na skórę nie prowadzono formalnych badań, jednak dostosowanie dawki nie jest wymagane, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na sirolimus jest niewielka. Zaburzenia czynności wątroby – dla postaci doustnej: klirens syrolimusa może być zmniejszony, a w ciężkich zaburzeniach zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o około połowę. Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej. Zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń we krwi pełnej. W ciężkich zaburzeniach, po modyfikacji dawki lub dawce nasycającej, stężenie monitoruje się co 5–7 dni aż do uzyskania stabilnego stężenia w 3 kolejnych oznaczeniach, gdyż wskutek wydłużonego okresu półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dla postaci na skórę nie prowadzono formalnych badań, jednak dostosowanie dawki nie jest wymagane z uwagi na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową. Rasa czarna – u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne bywały większe dawki i większe stężenia minimalne dla uzyskania tej samej skuteczności, jednak dane są zbyt ograniczone, by wprowadzić odrębne zalecenia. Dzieci i młodzież – dla postaci doustnej nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dla postaci na skórę: dawkowanie takie samo u dorosłych i dzieci ≥ 12 lat (do maksymalnie 800 mg żelu/dobę), a u dzieci 6–11 lat maksymalnie 600 mg żelu/dobę. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 6 lat. Sposób podania i uwagi ogólne: Postać doustna przeznaczona wyłącznie do podawania doustnego. Nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek, gdyż dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona. Dla zminimalizowania wahań stężeń należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego. Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwa tabletki 1 mg lub innej mocy. Postać na skórę – wyłącznie do podania na skórę. Monitorowanie stężeń (postać doustna): stężenia we krwi pełnej należy ściśle monitorować u osób z zaburzeniami czynności wątroby, podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P oraz po ich odstawieniu, a także gdy dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub cyklosporyna jest odstawiana. Monitorowanie stężeń nie powinno być jedyną podstawą modyfikacji terapii – należy uwzględniać objawy, wyniki biopsji i parametry laboratoryjne. Stężenie oznacza się metodą chromatograficzną lub immunologiczną; wyniki tych metod nie są wzajemnie wymienne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - uczulenie na orzeszki ziemne lub soję przy postaci doustnej zawierającej olej sojowy - stosowanie miejscowe na rany, podrażnioną skórę, skórę z klinicznie rozpoznanym zakażeniem lub przy ubytkach bariery skórnej - osłabienie odporności u dorosłych i dzieci przy stosowaniu miejscowym Ostrożnie: - pacjenci po przeszczepieniu nerki z dużym ryzykiem immunologicznym (stosowanie niezalecane) - opóźniona czynność przeszczepu nerki, gdyż syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek - skłonność do reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń - jednoczesne stosowanie z cyklosporyną (monitorowanie czynności nerek, dostosowanie leczenia przy zwiększonej kreatyninie); niezalecane kontynuowanie tego skojarzenia w leczeniu podtrzymującym - jednoczesne podawanie innych substancji o znanym szkodliwym wpływie na czynność nerek - skojarzenie z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami przy indukcji przeciwciałami przeciw receptorowi IL-2 u chorych po przeszczepieniu nerki de novo (niezalecane) - ryzyko białkomoczu i nowych przypadków nerczycy (zespół nerczycowy) po zmianie z inhibitora kalcyneuryny (kontrola białka w moczu) - zmiana z takrolimusu na syrolimus w leczeniu podtrzymującym biorców nerki (niezalecana z uwagi na niekorzystny profil bezpieczeństwa) - skojarzenie z inhibitorem kalcyneuryny zwiększające ryzyko zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej - jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i (lub) fibratów (kontrola lipidów, ryzyko rabdomiolizy) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i (lub) P-gp, np. ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny (niezalecane) - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i (lub) P-gp, np. ryfampicyny, ryfabutyny (niezalecane) - jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE wywołujące reakcje o typie obrzęku naczynioruchowego; zwiększona częstość ostrych odrzuceń, wymagane ścisłe monitorowanie - osłabiona odpowiedź na szczepienia oraz konieczność unikania żywych szczepionek w trakcie leczenia - ryzyko chłoniaków i nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i UV) - zwiększona podatność na zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe) oraz posocznicę - zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) - ryzyko zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii (profilaktyka przez pierwsze 12 miesięcy po przeszczepieniu) - zaburzenia czynności wątroby (ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych, a w ciężkich zaburzeniach zmniejszenie dawki podtrzymującej o połowę) - pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub płuc (stosowanie niezalecane) - skojarzenie z cyklosporyną lub takrolimusem u biorców wątroby de novo (ryzyko zakrzepicy tętnicy wątrobowej) - biorcy przeszczepu płuca de novo (ryzyko rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli) - ryzyko zaburzonego lub opóźnionego gojenia się ran, zwłaszcza przy BMI powyżej 30 kg/m² - gromadzenie się płynów, w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy (hemodynamicznie istotny u dzieci i dorosłych) - hiperlipidemia wymagająca kontroli laboratoryjnej; ocena stosunku korzyści do ryzyka przy hiperlipidemii utrwalonej przed leczeniem lub ciężkiej opornej na leczenie - nietolerancja fruktozy, niedobór sacharazy-izomaltazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - nietolerancja galaktozy lub niedobór laktazy (typu Lapp) - unikanie kontaktu żelu z oczami, powiekami i błonami śluzowymi - ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło przy postaci miejscowej (unikanie ekspozycji na słońce) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby przy stosowaniu miejscowym (przerwanie leczenia w razie ogólnoustrojowych działań niepożądanych)

Metabolizm i transport: syrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp) w jelicie cienkim; substancje wpływające na obydwa białka mogą zmieniać wchłanianie i eliminację syrolimusa. Inhibitory CYP3A4: zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie we krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami; do inhibitorów należą niektóre leki przeciwgrzybicze (klotrymazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), niektóre antybiotyki (troleandomycyna, telitromycyna, klarytromycyna), niektóre inhibitory proteazy (rytonawir, indynawir, boceprewir, telaprewir), nikardypina, bromokryptyna, cymetydyna, danazol i letermowir. Dane liczbowe: ketokonazol zwiększał Cmax, tmax i AUC syrolimusa odpowiednio 4,4, 1,4 i 10,9 razy – skojarzenie niezalecane; worykonazol (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) zwiększał Cmax i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy – skojarzenie niezalecane; diltiazem (120 mg z 10 mg roztworu doustnego) zwiększał Cmax, tmax i AUC syrolimusa odpowiednio 1,4, 1,3 i 1,6 razy, przy czym syrolimus nie wpływał na farmakokinetykę diltiazemu ani jego metabolitów, a podczas jego stosowania należy monitorować stężenia syrolimusa i ewentualnie zmodyfikować dawkę; werapamil wzajemnie zwiększał wchłanianie – Cmax, tmax i AUC syrolimusa odpowiednio 2,3, 1,1 i 2,2 razy, a Cmax i AUC werapamilu S-(-) 1,5 razy z tmax krótszym o 24% – wskazane monitorowanie stężeń i rozważenie zmniejszenia dawek obu leków; erytromycyna zwiększała wzajemnie wchłanianie – Cmax, tmax i AUC syrolimusa odpowiednio 4,4, 1,4 i 4,2 razy oraz Cmax, tmax i AUC erytromycyny 1,6, 1,3 i 1,7 razy – z zaleceniem monitorowania i ewentualnego zmniejszenia dawek. Induktory CYP3A4: zwiększają metabolizm i zmniejszają stężenie syrolimusa; skojarzenie z silnymi induktorami niezalecane. Należą tu ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) oraz leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, a także ryfampicyna i ryfabutyna. Ryfampicyna po dawkach wielokrotnych zwiększała klirens syrolimusa około 5,5-krotnie oraz zmniejszała AUC i Cmax odpowiednio o około 82% i 71%, dlatego skojarzenie jest niezalecane. Cyklosporyna: CsA znacząco zwiększała szybkość i stopień wchłaniania syrolimusa – podanie równocześnie, po 2 h i po 4 h od CsA zwiększało AUC syrolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%, natomiast podanie syrolimusa 2 h przed CsA nie zmieniało jego AUC ani Cmax; syrolimus podany równocześnie lub 4 h po cyklosporynie w mikroemulsji nie zmieniał jej farmakokinetyki, dlatego zaleca się przyjmowanie syrolimusa po upływie 4 godzin od cyklosporyny. Skojarzenie z inhibitorem kalcyneuryny może ponadto zwiększać ryzyko indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. Syrolimus może również zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Inhibitory P-gp: mogą zmniejszać wypływ syrolimusa z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Kannabidiol: opisano przypadki zwiększonego stężenia syrolimusa; u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu z innym doustnym inhibitorem mTOR zwiększało jego Cmax i AUC około 2,5-krotnie wskutek hamowania jelitowego wypływu P-gp – konieczna ostrożność, monitorowanie działań niepożądanych oraz stężenia syrolimusa i ewentualna modyfikacja dawki. Inhibitory ACE: jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Sok grejpfrutowy: wpływa na metabolizm z udziałem CYP3A4, dlatego należy unikać jego spożywania. Leki prokinetyczne: substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid, mogą powodować interakcje farmakokinetyczne. Szczepionki: w trakcie leczenia szczepionki mogą być mniej skuteczne, a szczepień żywymi szczepionkami należy unikać. Doustne środki antykoncepcyjne: nie stwierdzono klinicznie znaczących interakcji farmakokinetycznych z 0,3 mg norgestrelu i 0,03 mg etynyloestradiolu, jednak nie można wykluczyć zmian farmakokinetyki wpływających na skuteczność antykoncepcji doustnej w trakcie długotrwałego leczenia. Brak istotnych interakcji: nie stwierdzono klinicznie znaczących interakcji farmakokinetycznych z acyklowirem, atorwastatyną, digoksyną, glibenklamidem, metyloprednizolonem, nifedypiną, prednizolonem oraz trimetoprymem z sulfametoksazolem. Postać miejscowa (naczyniakowłókniaki twarzy): ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu miejscowym nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji lekowych, choć zaleca się ostrożność u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki; poza filtrami słonecznymi nie należy stosować innych leków miejscowych na naczyniakowłókniaki twarzy w trakcie leczenia.

Profil zależny od drogi podania. Przy podaniu układowym (doustnym, w profilaktyce odrzucania przeszczepu nerki) częstość występowania każdego z działań niepożądanych może się zwiększać wraz ze wzrostem stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Bardzo często (≥1/10): trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi (LDH). Do tej kategorii należą również zapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej; leukopenia; cukrzyca; tachykardia; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej); wysypka; białkomocz; zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i obfite miesiączki); obrzęki oraz nieprawidłowe gojenie. Często (≥1/100 do <1/10): posocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaśca; nieczerniakowy rak skóry; zespół hemolityczno-mocznicowy, neutropenia; nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna i reakcja rzekomoanafilaktyczna); wysięk osierdziowy; zakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich); zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa; zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wodobrzusze; martwica kości; torbiele jajników. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusem Epsteina-Barra; chłoniak, czerniak złośliwy, rozrost tkanek układu chłonnego po przeszczepieniu; pancytopenia, zakrzepowa plamica małopłytkowa; obrzęk limfatyczny; krwotok płucny; niewydolność wątroby; złuszczające zapalenie skóry; zespół nerczycowy, ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych. Częstość nieznana: rak neuroendokrynny skóry; zespół odwracalnej tylnej encefalopatii; proteinoza pęcherzyków płucnych; zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwością. Nowotwory i zakażenia. Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. U leczonych immunosupresyjnie zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Wątroba. Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby w przypadku zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. Płuca. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu występowały niekiedy zakończone zgonem przypadki śródmiąższowych chorób płuc (w tym zapalenie płuc i, rzadziej występujące, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP) oraz zwłóknienie płuc), w których nie rozpoznano etiologii zakaźnej. W niektórych przypadkach dochodziło do ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zaprzestaniu podawania lub zmniejszeniu dawki; ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. Gojenie ran. Po przeszczepieniu obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran, w tym powierzchniowe rozejście się brzegów ran, przepukliny pooperacyjne, rozejście się zespoleń (np. ran, naczyń, dróg oddechowych, moczowodów, dróg żółciowych). Płodność. Obserwowano zaburzenia parametrów nasienia, w większości przypadków ustępujące po zaprzestaniu leczenia. Nerki. U pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek. Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub zakrzepowej mikroangiopatii. Gromadzenie płynu. Zgłaszano przypadki gromadzenia się płynu, w tym obrzęku obwodowego, obrzęku wskutek niedrożności naczyń chłonnych, wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). Układ rozrodczy. Zgłaszano torbiele jajników i zaburzenia miesiączkowania (brak miesiączki i obfite miesiączki); częstość występowania torbieli jajników może być większa u kobiet przed menopauzą niż po menopauzie, a w części przypadków torbiele i zaburzenia miesiączkowania ustępowały po odstawieniu. Dzieci i młodzież. Podawanie w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego. W badaniu z progresywnym wycofywaniem kortykosteroidów (pełne dawki syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny z indukcją bazyliksymabem) u 19 z 274 pacjentów (6,9%) rozwinęła się poprzeszczepowa choroba limfoproliferacyjna (PTLD), a wśród 89 pacjentów seronegatywnych względem EBV – u 13 (15,6%); wszyscy, u których rozwinęło się PTLD, byli w wieku poniżej 18 lat. S-LAM. Profil w tej grupie był zgodny z opisanym w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki, przy czym w grupie otrzymującej syrolimus zmniejszenie masy ciała obserwowano częściej niż w grupie placebo (9,5% wobec 2,6%). Postać do stosowania miejscowego (żel). Najczęściej zgłaszano zdarzenia dotyczące podrażnienia skóry, w tym podrażnienie w miejscu podania (34,7%), suchość skóry (33,7%), trądzik (19,4%) i świąd (11,2%). Zdarzenia te miały na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane, nie były ciężkie i nie prowadziły do przerwania leczenia. Bardzo często: suchość skóry; świąd; trądzik oraz podrażnienie w miejscu podania. Często natomiast: zapalenie spojówek, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, łupież pstry; podrażnienie oka, rumień powieki, przekrwienie oka; dyskomfort w nosie; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; niedotłuszczenie skóry, zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, torbiel skóry, wyprysk, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka ze świądem, łojotokowe zapalenie skóry, posłoneczne zapalenie skóry, pokrzywka, skóra pergaminowa, rumień, wysypka, złuszczanie skóry, podrażnienie skóry, krwawienie do skóry; krwawienie w miejscu podania, parestezje w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania; otarcie skóry.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnoustrojowym. Przy podaniu układowym stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności, a przy podaniu miejscowym o ile stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sirolimusem. U kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia oraz przez 12 tygodni po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Laktacja: to zależy – po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo, czy syrolimus przenika do mleka ludzkiego. Przy podaniu miejscowym dane kliniczne wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa jest niewielka. W przypadku leczenia układowego należy przerwać karmienie piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych spowodowanych przez syrolimus, natomiast przy stosowaniu miejscowym decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: u niektórych pacjentów obserwowano zaburzenia parametrów nasienia, w większości przypadków ustępujące po zaprzestaniu leczenia.

Przy podaniu miejscowym brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy podaniu układowym wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nieznany; nie prowadzono odpowiednich badań.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym roztworu wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie u zdrowych osób po ok. 1 h, a u pacjentów po przeszczepie nerki w fazie stabilizacji przy dawkach wielokrotnych po ok. 2 h. Po podaniu w postaci roztworu doustnego syrolimus szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie we krwi u zdrowych osobników po podaniu dawek jednorazowych po upływie 1 godziny, a u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne – po upływie 2 godzin. Układowa dostępność w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną wynosi około 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie we krwi zwiększa się około 3-krotnie. Biodostępność zależy od postaci: u zdrowych osób średni zakres biodostępności po jednorazowym podaniu w postaci tabletek jest o ok. 27% większy niż roztworu doustnego, przy zmniejszeniu średniego Cmax o 35% i wzroście tmax o 82%. W stanie stacjonarnym u biorców przeszczepu nerki różnica biodostępności jest mniej wyraźna, a działanie terapeutyczne jednakowe. Wpływ pokarmu: przy przyjmowaniu tabletek z posiłkiem bogatotłuszczowym Cmax, tmax i AUC wzrastają odpowiednio o 65%, 32% i 23%; dla zminimalizowania wahań zaleca się konsekwentne przyjmowanie z pokarmem lub bez niego. Dystrybucja: stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu (K/O) wynosi 36, co wskazuje na znaczne przenikanie do elementów morfotycznych krwi. Silnie wiąże się z białkami osocza. Metabolizm: syrolimus jest substratem cytochromu CYP3A4 oraz glikoproteiny P; jest silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. Substancja występuje we krwi głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną. Eliminacja: wydalany głównie przez wątrobę/z kałem. Po jednorazowej dawce znakowanej [14C] większość radioaktywności (91,1%) wykryto w kale, a jedynie niewielką część (2,2%) w moczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepie nerki w fazie stabilizacji przy dawkach doustnych wielokrotnych wynosił 62 ± 16 godzin. Efektywny okres półtrwania jest jednak krótszy, a ustalenie się średnich stężeń w stanie stacjonarnym następuje po 5 do 7 dniach. Okres półtrwania jest dłuższy u mężczyzn niż u kobiet. Zaburzenia czynności nerek: parametry farmakokinetyczne były podobne w populacjach z czynnością nerek od prawidłowej do jej braku (pacjenci dializowani). Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria A lub B wg Child-Pugh) średnie wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 61% i 43%, a CL/F zmniejszyła się o 33% w porównaniu do zdrowych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C wg Child-Pugh) średnie wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 210% i 170%, a CL/F zmniejszyła się o 67%. Wydłużenie okresu półtrwania w zaburzeniach czynności wątroby powodowało opóźnienie osiągnięcia stanu stacjonarnego. W umiarkowanych zaburzeniach wątroby zaleca się redukcję dawki podtrzymującej o ok. 1/3, a w ciężkich – o ok. połowę. Dzieci i młodzież: u dializowanych dzieci i młodzieży (przesączanie kłębuszkowe zmniejszone o 30 do 50%) w wieku 5–11 lat oraz 12–18 lat średnia wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa w młodszej grupie (580 ml/h/kg) niż w starszej (450 ml/h/kg) w porównaniu z dorosłymi (287 ml/h/kg). Dane wskazują, że u młodszych dzieci do osiągnięcia podobnych stężeń docelowych może być konieczne podawanie większych, dostosowanych do masy ciała dawek niż u młodzieży i dorosłych; jednak sformułowanie definitywnych zaleceń dawkowania u dzieci wymaga większej liczby danych. Pacjenci w podeszłym wieku: dane u pacjentów >65 lat są niewystarczające, by stwierdzić różnice odpowiedzi względem osób młodszych, jednak stężenia minimalne u 35 biorców nerki >65 lat były podobne do wartości w populacji dorosłych w wieku 18–65 lat. Sok grejpfrutowy: wpływa na metabolizm z udziałem CYP3A4, dlatego należy unikać jego spożywania. Podanie miejscowe (żel): w badaniu fazy III u pacjentów leczonych z powodu naczyniakowłókniaka mierzalne stężenie sirolimusu w osoczu po 12 tygodniach występowało u 70% pacjentów (zakres 0,11–0,50 ng/ml). W badaniu 52-tygodniowym maksymalne zmierzone stężenie wynosiło 3,27 ng/ml u dorosłych i 1,80 ng/ml u dzieci i młodzieży.