Inflectra

dodᵒ

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek sporządzania koncentratu).

nᵃ

a Proszek jest biały.

ⁱ

eⁿ

pᵒ

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

zo

g Produkt leczniczy Inflectra w skojarzeniu metotreksatem jest wskazany w ograniczaniu objawów e podmiotowych i przedmiotowych oraz poprawy sprawności fizycznej u:

n

• dorosłych pacjentów z aktywną postacią choroby niedostatecznie reagujących na leczenie przeciwreumatycznymi lekaamżi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs, disease-modifying anti-rheumaticw drugs), w tym metotreksatem.
• dorosłych pacjentów zz ciężką, aktywną i postępującą postacią choroby, którzy wcześniej nie byli leczen pia mcjeetnottórwek,esbaatedman liuab innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

W tych grupach 5.1).b radiologiczne wykazywały zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów (patrz punkt y c Choroba l Cecrzonhincazy u doᶻrosłych nⁱ

z Produkt Inflectra jest wskazany w:

c

• leczeeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna u dorosłych pacjentów,

l nie odpowiedzieli na pełny i właściwy schemat leczenia kortykosteroidami i (lub) kttórzy k immunosupresyjnymi lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do u tś laerokczdieekgnaoimulieczenia.

• d czynnej postaci choroby Crohna z przetokami u dorosłych pacjentów, którzy nie

o reagowali na prawidłowo prowadzone standardowe leczenie (w tym antybiotyki, drenaż

Pʳ i leczenie immunosupresyjne).

Choroba Crohna u dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Inflectra jest wskazany w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, które nie zareagowały na konwencjonalne leczenie,

w tym leczenie kortykosteroidami, leczenie immunomodulacyjne i podstawowe leczenie dietetyczne, lub u których występowała nietolerancja czy też przeciwwskazania do takich sposobów leczenia. Infliksymab badano wyłącznie w skojarzeniu ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u oᵗ Produkt leczniczy Inflectra jest wskazany w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej czynnej postaci r wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy niedostatecznie reagują na oᵇ leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-merkaptopuryną (6-MP) lub azatiopryną (AZA), lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia.

dᵒ Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży e i n Produkt leczniczy Inflectra jest wskazany w leczeniu ciężkiej czynnej postaci wrzodezᵢiₑejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, którzy niedozstatecznie reagują na c leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-MP lub AZA, lubz leczen było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia.

uˢ

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

oᵖ

d Produkt leczniczy Inflectra jest wskazany w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, którzy niewystarczająco zareagowali na nᵃ

konwencjonalne leczenie.

a i Łuszczycowe zapalenie stawów n e Produkt leczniczy Inflectra jest wskazany w leczeniu aokˡtywnej i postępującej postaci łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, kiedy odpowiedź naw poprzednie leczenie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs) była niewystarczająca.

oᶻ

p Produkt leczniczy Inflectra należy podawać:

• w skojarzeniu z metotreksatem oᵢₑ g
• lub sam u pacjentów, u których leczen metotreksatem było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia.

nᵉ

W badaniach radiologicznych, u paacżjentów z wielostawową symetryczną postacią łuszczycowego zapalenia stawów wykazano, żew leócwzenie infliksymabem poprawia aktywność fizyczną oraz zmniejsza szybkość postępu uszkodzeńz staw obwodowych (patrz punkt 5.1).

Łuszczyca bᵉ

y Produkt leczniczy Inzflectra jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej c u dorosłych pacjenitów, którzy przestali reagować na leczenie, mają przeciwwskazania, lub nie tolerują n innych schematów leczenia ogólnego, w tym leczenia cyklosporyną, metotreksatem lub psoralenami i z naświetlaniami promieniami UVA (PUVA) (patrz punkt 5.1).

c e l 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

t

uᵏ produktem leczniczym Inflectra powinno być rozpoczęte i prowadzone przez Lweyckzwenaliiefikowanego lekarza z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu reumatoidalnego zapalenia sotaᵈwów, zapalnych chorób jelit, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego Pʳzapalenia stawów lub łuszczycy. Produkt leczniczy Inflectra należy podawać dożylnie. Infuzje produktu leczniczego Inflectra powinny być wykonywane przez doświadczony personel medyczny, przeszkolony w wykrywaniu wszelkich problemów związanych z infuzjami. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Inflectra powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta.

W czasie leczenia produktem leczniczym Inflectra, dawki stosowanych jednocześnie innych leków, np. kortykosteroidów czy leków immunosupresyjnych, powinny być zoptymalizowane.

Dawkowanie

u Dorośli (w wieku ≥ 18 lat) oᵗ r Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

oᵇ 3 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Kolejne infuzje w dawce 3 mg/kg mc. podawane są po

2 i 6 tygodniach od pierwszej infuzji, a następnie co 8 tygodni.

dᵒ

Leczenie produktem leczniczym Inflectra wymaga równoczesnego podawania metotrekseatu.

i

Dostępne dane sugerują, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 12 tygodni leeczⁿenia. Jeśli odpowiedź pacjenta nie jest odpowiednia lub po tym okresie odpowiedź zaniknie,z należy rozważyć c stopniowe zwiększenie dawki o około 1,5 mg/kg mc., do maksymalnej dawki 7z,5 mg/kg mc., co 8 tygodni. Alternatywnie można rozważyć podawanie dawki 3 mg/kg mc., ws odstępie co 4 tygodnie. tygodni

Jeśli uzyskano odpowiednią odpowiedź u pacjentów, należy kontynuować leczenie wybraną dawką pᵘ

lub z wybraną częstością podawania. Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w ciągu pierwszych 12 leczenia lub po dᵒ

dostosowaniu dawki.

nᵃ

Umiarkowana do ciężkiej, czynna postać choroby Crohna a 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, a następnie dodatkowo 5 mg/kg mc. po 2 tygodniach od i pierwszego podania leku. Jeśli pacjent nie odpow Diaodsatę npane leczenie po podaniu 2 dawek, nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. eⁿ dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem pacjentów, którzy nie odpowiedzieli wo cˡiągu 6 tygodni na podanie pierwszej infuzji.

w U pacjentów odpowiadających na leczenie zaleca się następujące alternatywne sposoby dalszego oᶻ

leczenia:

p

• Podtrzymanie: kolejne infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 6 tygodniach po podaniu pierwszej dawki, a następnie infuzje co 8 tygodni lub gᵒ
• Ponowne podanie: infuzja w dawce 5 mg/kg mc. jeśli objawy choroby wystąpią ponownie (patrz poniżej „Ponowne podanie” i punkt 4.4).

nᵉ

Pomimo braku porównawczych doanżiesień, istnieją ograniczone dane wskazujące, że u pacjentów, którzy wyjściowo odpowiedzielwi na leczenie po podaniu dawki 5 mg/kg mc., ale u których następnie doszło do zaniku odpowiedziz, można odpowiedź na leczenie przywrócić poprzez zwiększenie dawki leku (patrz punkt 5.1). Naleeży dokładnie rozważyć dalsze kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwowabno żadnej korzyści terapeutycznej po dostosowaniu dawki leku.

y Postać czynna chorozby Crohna z przetokami

cowe

5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, a następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania dawekn, ⁱⁿⁱᵉ

należy podać dodatk infuzje w dawce 5 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po z podaniu 3 należy kontynuować leczenia infliksymabem.

c e l U pacjentów odpowiadających na leczenie zaleca się następujące alternatywne sposoby dalszego leczenkiaᵗ:

u P Poodntorwzynme anie: kolejne infuzje w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni lub

• • podanie: infuzja w dawce 5 mg/kg mc. jeśli objawy podmiotowe lub przedmiotowe oᵈ

choroby nawrócą, a następnie infuzje w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni (patrz poniżej Pʳ „Ponowne podanie” i punkt 4.4).

Pomimo braku porównawczych doniesień, istnieją ograniczone dane wskazujące, że u pacjentów, którzy wyjściowo odpowiedzieli na leczenie po podaniu dawki 5 mg/kg mc., ale u których następnie doszło do zaniku odpowiedzi, można odpowiedź na leczenie przywrócić poprzez zwiększenie dawki leku (patrz punkt 5.1). Należy dokładnie rozważyć dalsze kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwowano żadnej korzyści terapeutycznej po dostosowaniu dawki leku.

Doświadczenie z ponownym podawaniem w przypadku nawrotu objawów podmiotowych lub przedmiotowych choroby Crohna jest ograniczone. Brak porównawczych wyników dotyczących u stosunku korzyści do ryzyka z innymi alternatywnymi metodami ciągłego leczenia. oᵗ r Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

oᵇ 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni.

dᵒ Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu p 1ac4je tyngtóowdn,i u leeczenia, tj. po i podaniu trzech dawek. Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w czasie tego okresu. eⁿ z c Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa z

5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od s pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 6 do 8 tygodni. Jeśli pacjent nie pᵘ

zareaguje na leczenie do 6 tygodnia (tj. po podaniu 2 dawek), nie należy podawać kolejnych dawek infliksymabu.

dᵒ

Łuszczycowe zapalenie stawów

nᵃ

5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania a należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni.

nⁱ

Łuszczyca poe l 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie o 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mwc., a potem co 8 tygodni. Jeśli pacjent nie zareaguje na leczenie po 14 tygodniach (tj. po podzaniu 4 dawek), nie należy podawać kolejnych dawek infliksymabu.

pᵒ

Ponowne podanie w chorobie Crohna i reuomatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) ostatniejgnfuzji.

Jeśli wystąpi nawrót objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby, infliksymab można podać ponownie w ciągu 16 tygodni od i W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości nᵉ

typu późnego obserwowano niezbytż często. Występowały one, gdy przerwa w stosowaniu infliksymabu była krótsza niż 1 roak ⁽ᵖᵃᵗʳᶻ punkty 4.4 i 4.8). Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa ponownego stowsowania infliksymabu po przerwie dłuższej niż 16 tygodni. Dotyczy to zarówno pacjentów z chorobą Crohna jak i z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

z

Ponowne podanie we wrzbotdᵉwziaejącym zapaleniu jelita grubego

Nie określono bezpiecyzeńs stosowania ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co 8 tygodni (patrz punkzty 4.4 i 4.8).

c i Ponowne podannie w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa tygodnizpatrz

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co c 6 do 8 e ( punkty 4.4 i 4.8).

l t Ponowne podanie w łuszczycowym zapaleniu stawów k ᴺⁱᵉ u określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co ⁸ tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8).

oᵈ

Ponowne podanie w łuszczycy

Pʳ

Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego podania w łuszczycy jednej dawki infliksymabu po 20-tygodniowej przerwie wskazuje na zmniejszenie skuteczności i zwiększenie liczby przypadków łagodnych lub średnio nasilonych reakcji związanych z infuzją w porównaniu do pierwszego kursu leczenia (patrz punkt 5.1).

Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego leczenia po kolejnym rzucie choroby za pomocą schematów reindukcyjnych sugeruje większy odsetek reakcji na wlew, w tym poważnych reakcji na wlew, w porównaniu do 8-tygodniowego leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.8).

Ponowne podanie leku w poszczególnych wskazaniach u t W przypadku przerwania leczenia podtrzymującego i potrzeby ponownego włączenia produktu nie o zaleca się stosowania schematu reindukcyjnego (patrz punkt 4.8). W tej sytuacji infliksy pmowabyż nsazlyeżmyir ponownie podać w dawce pojedynczej, a następnie w dawce podtrzymującej zgodnie z oᵇ zaleceniami.

dᵒ Szczególne grupy pacjentów

e i Pacjenci w podeszłym wieku

eⁿ Nie przeprowadzono specjalnych badań infliksymabu w populacji pacjentów w pozdeszłym wieku. W c badaniach klinicznych nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objęztości dystrybucji w zależności od wieku pacjenta. Nie ma konieczności dostosowania d staowsokwi (apnaitasrzinpfulinkksty 5m.2a)b.u W celu uzyskania większej ilości informacji dotyczących bezpieczeństwa u pᵘ

pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

dᵒ

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby

podać

nᵃ

Nie badano infliksymabu w tej grupie pacjentów. Nie można żadnych zaleceń dotyczących a dawki leku (patrz punkt 5.2).

i

Dzieci i młodzież eⁿ oˡ

Choroba Crohna (6 do 17 lat) w

5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, następnzie infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach o od pierwszej infuzji, a potem co 8 tygodni. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia p infliksymabem u dzieci i młodzieży, które nie zareagowały w ciągu pierwszych 10 tygodni leczenia (patrz punkt 5.1).

gᵒch

Niektórzy pacjenci mogą wymagać krótszy przerw między poszczególnymi dawkami, aby utrzymać nᵉ

korzyści kliniczne, podczas gdy u innych mogą wystarczyć dłuższe przerwy. U pacjentów, u których odstęp między dawkami skróconoa dżo mniej niż 8 tygodni, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe. W przypadkwu osób, u których po zmianie odstępu między dawkami nie wykazano żadnych oznak wskazujących na dodatkowe korzyści terapeutyczne, należy starannie rozważyć z możliwość kontynuowania terapii według schematu ze skróconym odstępem.

btᵉwa

Nie określono bezpiecyzeᵢńₐs stosowania ani skuteczności infliksymabu u dzieci z chorobą Crohna w wieku poniżej 6 lat. Azktualne dane farmakokinetyczne przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń c dotyczących dawkowan u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

i n pozdawane

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (6 do 17 lat)

c 5 mg/kg mce. w infuzji dożylnej, następnie infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach l od pierwszej infuzji, a potem co 8 tygodni. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia

ₚᵤtₙₖₜ

infliksymabem u dzieci i młodzieży, które nie zareagowały w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia uᵏ 5.1).

⁽ᵖᵃᵗʳᶻ

Noiᵈe określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności infliksymabu u dzieci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane farmakokinetyczne przedstawiono w

Pʳ

punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Łuszczyca

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności infliksymabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu łuszczycy. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

u t Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenioe stawów kręgosłupa r

ᵢₐ Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności infliksymabu u dzieci i młodzieży w wieku oᵇ poniżej 18 lat w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalen stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, dᵒ

ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

e i Młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów n

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności infliksymabu u dzieci i e młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów. Aktuzalne dane c przedstawiono w punktach 4.8 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowaniaz.

s Sposób podawania

pᵘy.

1-2

Infliksymab powinien być podawany w infuzji dożylnej trwającej 2 godzin Wszystkich pacjentów, dᵒ

którym podano infliksymab, należy obserwować przez co najmniej godzin po infuzji, aby zauważyć ostre reakcje związane z infuzją leku. Musi być dostępny zestaw reanimacyjny, taki jak nᵃ

adrenalina, środki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do sztucznego oddychania.

a Pacjenci mogą otrzymać wcześniej np. lek przeciwhistaminowy, hydrokortyzon i (lub) paracetamol;

i można również zmniejszyć szybkość infuzji, w celu i znmfunziejąnjszenia ryzyka reakcji związanych z infuzją, szczególnie w przypadkach, gdy reakcje związane z e występowały w przeszłości (patrz punkt 4.4). oˡ w Krótszy czas podawania wlewu we wskazaniach dzla dorosłych zy pᵒ

U starannie wybranych dorosłych pacjentów, któr tolerowali przynajmniej trzy początkowe 2-godzinne wlewy infliksymabu (faza indukocji) i otrzymują leczenie podtrzymujące, można g uwzględnić podanie kolejnych wlewów w czasie nie krótszym niż 1 godzina. Jeśli w wyniku podania podawania krótszego wlewu u pacjenta wystąpi reakcja poinfuzyjna, a leczenie ma być kontynuowane, można nᵉ

rozważyć wolniejsze tempo ż wlewu. Nie przeprowadzono badań dotyczących krótszego czasu podawania wlewu w dawkach > 6 mg/kg mc. (patrz punkt 4.8).

wᵃ

Instrukcje dotyczące przygotowania i sposobu podawania, patrz punkt 6.6.

z

punkciye 6.1.

Nadwrażliwość na suzbstancję czynną, inne białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą c wymienioną w i oportunistycznen z Pacjenci z gruźlicą lub innymi ciężkimi zakażeniami, takimi jak posocznica, ropnie i zakażenia eᶜ (patrz punkt 4.4).

l t Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca (NYHA klasa III/IV) (patrz punkty 4.4

4.8u).ᵏ

ⁱ d

Pʳ

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość

Stosowanie infliksymabu było związane z wystąpieniem ostrych reakcji związanych z infuzją, w tym wstrząsu anafilaktycznego i reakcji nadwrażliwości typu późnego (patrz punkt 4.8).

u Ostre reakcje związane z infuzją, w tym wstrząs anafilaktyczny, mogą rozwinąć się w czasie infuzji (owᵗ ciągu kilku sekund) lub w ciągu kilku godzin po infuzji. Jeśli wystąpią ostre reakcje związane

ʳ z infuzją, należy natychmiast przerwać infuzję. Musi być dostępny zestaw reanimacyjny, w skład oᵇ którego wchodzi: adrenalina, środki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do sztucznego oddychania. Aby zapobiec łagodnym i przemijającym reakcjom związanym z infuzją, dᵒ

pacjent może wcześniej otrzymać np. leki przeciwhistaminowe, hydrokortyzon i (lub) paracetamol.

e Mogące się tworzyć przeciwciała przeciwko infliksymabowi są związane ze wzrostem ⁱ częstości występowania reakcji związanych z infuzją. Mała część reakcji związanych z infuzjeąⁿ należała do poważnych reakcji alergicznych. Obserwowano związek między powstawaniem pzrzeciwciał wobec c infliksymabu i skróceniem trwania odpowiedzi na leczenie. Jednoczesne podanzie immunomodulatorów było związane ze zmniejszeniem liczby przypadków powstawania przeciwciał uˢ

wobec infliksymabu i częstości występowania reakcji związanych z infuzją. Działanie jednocześnie stosowanego leczenia immunomodulacyjnego było lepiej wyrażone u epizodycznie leczonych

ᵖ pacjentów niż u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące. Pacjenci, którzy przerywają dᵒ

leczenie immunosupresyjne przed lub podczas leczenia infliksymabem, mają zwiększone ryzyko powstawania tych przeciwciał. Przeciwciała wobec infliksymabu nie zawsze są możliwe do wykrycia nᵃ

w próbkach surowicy. Jeśli wystąpią poważne reakcje, należy zastosować leczenie objawowe i nie a wolno podawać kolejnych infuzji infliksymabu (patrz punkt 4.8).

ⁱ

W badaniach klinicznych obserwowano reakcje nadwrażeliwⁿości typu późnego. Z dostępnych danych l wynika, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podanwiamᵒi infliksymabu. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia jakiejkolwiek opóźnionej reakcji niepożądanej natychmiast zasięgnął porady ᶻ lekarskiej (patrz punkt 4.8). Pacjenci leczeni ponownie po długiej przerwie, muszą być bardzo pᵒ

uważnie obserwowani z uwagi na możliwość wystąpienia objawów nadwrażliwości typu późnego.

o Zakażenia

ᵍ nᵉ

Pacjenci muszą być uważnie monitożrowani z uwagi na możliwość wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń gruźliczych zarówno przed, podczas, jak i po zakończeniu leczenia infliksymabem.

Eliminacja infliksymabu może twrwᵃać do 6 miesięcy, dlatego bardzo istotna jest obserwacja pacjentów w tym okresie. Leczenie infliksymabem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy poważnego z zakażenia lub posocznicy.

przewlekłybmᵉ

U pacjentów z y zakażeniem lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, w tym u pacjentów poddanyzch leczeniu immunosupresyjnemu, należy zachować szczególną ostrożność c rozważając podanie infliksymabu. Pacjentom należy doradzić aby, jeśli to możliwe, unikali narażenia na czynniki potenncⁱjalnie zwiększające ryzyko zakażenia.

zcy

c Czynnik maertwi nowotworu alfa (TNFα - ang. tumour necrosis factor alpha) pośredniczy w l zapaleniu i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną. Dane doświadczalne wskazują, że t TNFα jest istotny dla wewnątrzkomórkowego zwalczania zakażeń. Badania kliniczne wskazują, że k u gospodarza przeciw zakażeniom jest zmniejszona u niektórych pacjentów leczonych ᵒinᵇfʳlᵒikⁿsᵃymabem.

oᵈ

Należy zauważyć, że zahamowanie TNFα może maskować objawy zakażenia, takie jak np. gorączkę.

Pʳ

Wczesne rozpoznanie nietypowych objawów klinicznych poważnych zakażeń i rzadkich, typowych objawów klinicznych oraz nietypowych zakażeń ma największy wpływ na skrócenie czasu do postawienia diagnozy i rozpoczęcia leczenia.

Pacjenci przyjmujący leki blokujące TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia.

U pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych. Niektóre z tych zakażeń były śmiertelne; najczęściej obserwowano zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, u listeriozę i aspergilozę. oᵗ

bʳ Pacjenci leczeni infliksymabem, u których wystąpiło nowe zakażenie, należy poddać ścisłej o obserwacji oraz całościowemu procesowi diagnostycznemu. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub posocznica, należy przerwać podawanie infliksymabu i rozpocząć odpowiednie leczenie dᵒ przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybiczne do czasu opanowania zakażenia.

e Gruźlica nⁱ infliksymab.e

Obserwowano przypadki czynnej gruźlicy u pacjentów przyjmujących z Należy zauważyć, c że w większości przypadków była to gruźlica z lokalizacją pozapłucną lub gruźzlica prosówkowa.

sw

Przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem każdy pacjent musi być zbadany kierunku pᵘ

występowania czynnej lub utajonej gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad y dotyczący przebycia gruźlicy lub ewentualnych kontaktów z osobami chorymi na gruźlicę dᵒ

i wcześniejszego i (lub) aktualnego leczenia immunosupresyjnego. Należ również przeprowadzić a u wszystkich pacjentów (można zastosować miejscowe zalecenia) odpowiednie badania przesiewowe n [na przykład próba tuberkulinowa, rentgen klatki piersiowej, i (lub) test wydzielania interferonu a gamma]. Zaleca się, aby przeprowadzenie tych badań odnotować w karcie przypominającej dla i pacjenta. Należy pamiętać, że może wystąpić fałszywie ujemny wynik próby tuberkulinowej, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z uepoⁿśledzoną odpornością.

oˡ

W przypadku zdiagnozowania czynnej gruźlicy niew można rozpoczynać leczenia infliksymabem (patrz punkt 4.3).

oᶻ

p Jeśli istnieje podejrzenie utajonej gruźlicy, należy to skonsultować z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu gruźlicy. We wszyₑstkich sytuacjach opisanych poniżej, należy bardzo gᵒ

dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko płynąc z leczenia infliksymabem.

e n W przypadku zdiagnozowania utajonej gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem musi być podjęte leczenie przeciwgruźliczea utżajonej gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

w U pacjentów z kilkoma czynnikami ryzyka gruźlicy lub poważnym czynnikiem ryzyka gruźlicy z i ujemnym testem w kierunku gruźlicy utajonej, należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze przed rozpoczęciem leczenia inbfliᵉksymabem.

y Zastosowani pea lcejceznetónwzia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem należy także c rozważyć u z wywiadem utajonej lub czynnej gruźlicy w przeszłości, gdy nie można i uzyskać potwierndzenia, czy otrzymali oni odpowiednie leczenie.

c U pacjentówe pᶻrzyjmujących infliksymab obserwowano przypadki czynnej gruźlicy podczas leczenia l gruźlicy utajonej i po jego zakończeniu.

t Wszuysᵏtkich pacjentów należy informować o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów sugerujących wystąpienie gruźlicy (uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata moaᵈsy ciała, stany podgorączkowe) podczas leczenia infliksymabem.

Pʳ

Inwazyjne zakażenia grzybicze

U pacjentów leczonych infliksymabem należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza, pneumocystoza, histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby układowej. Należy również skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w rozpoznawaniu i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych na wczesnym etapie podczas badania tych pacjentów.

Inwazyjne zakażenia grzybicze mogą występować w postaci choroby rozsianej, raczej niż umiejscowionej, a u niektórych pacjentów z czynnym zakażeniem badania w kierunku antygenów i u t przeciwciał mogą dawać wyniki ujemne. Należy wdrożyć odpowiednią przeciwgrzybiczą terapię o empiryczną, jednocześnie prowadząc badania diagnostyczne, z uwzględnieniem zarówno ryzyka r ciężkiego zakażenia grzybiczego, jak i ryzyka leczenia przeciwgrzybiczego.

oᵇ

U pacjentów, którzy zamieszkiwali lub podróżowali na terenach endemicznego występowania dᵒ inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich, jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka podawania infliksymabu przed rozepoczęciem leczenia tym lekiem. ⁱ eⁿ

Choroba Crohna z przetokami z c z U pacjentów z chorobą Crohna z przetokami z ostrymi, ropnymi przetokami s nie wolno rozpoczynać leczenia infliksymabem do czasu wykluczenia obecności źródła możliwego zakażenia, pᵘ

w szczególności ropnia (patrz punkt 4.3).

dᵒ

Wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV)

zy

nᵃ

U pacjentów otrzymujących inhibitor TNF, w tym infliksymab, któr byli długotrwałymi nosicielami a wirusa HBV, występowała wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B. W niektórych i przypadkach doszło do zgonów.

eⁿ

HBV

Przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem należy woyˡkonać badania w kierunku zakażenia HBV. U pacjentów z dodatnimi wynikami badań w kierunkuw zaleca się przeprowadzenie konsultacji z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu wirusowegzo zapalenia wątroby typu B. Nosicieli wirusa oV

zapalenia wątroby typu B, którzy wymagają leczenia infliksymabem, należy ściśle monitorować w p celu wykrycia objawów aktywnego zakażenia HB w czasie leczenia produktem leczniczym Inflectra oraz kilka miesięcy po zakończeniu terapii. Odpowiednie dane dotyczące leczenia pacjentów, którzy gᵒ

są nosicielami wirusa HBV, lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z leczeniem inhibitorami TNF e w celu zahamowania wznowy HBV nie są dostępne. U pacjentów, u których doszło do wznowy n wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy przerwać leczenie infliksymabem i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia parzżeciwwirusowego oraz właściwego leczenia wspomagającego.

w Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych

z

Po wprowadzeniu infliksybmᵉabu na rynek obserwowano przypadki żółtaczki i nieinfekcyjnego zapalenia wątroby, nieyktóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby. W pojedynczych przypadka ucshzk wod wzyenniizakuw nąiterowbyyd.olności wątroby doszło do przeszczepienia wątroby lub zgonu.

c Pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi dysfunkcji wątroby należy badać w i kierunku n Jeśli wystąpi żółtaczka i (lub) aktywność AlAT jest ≥ 5 razy większa z niż górna granica normy, należy zaniechać stosowania infliksymabu i wykonać dokładne badania c występująceych zaburzeń.

l t Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i anakinry

uᵏ

ᵂ badaniach klinicznych jednoczesne podanie anakinry i innego związku hamującego TNFα - eotadpnoerrócwepntaunbiuyło związane z ciężkimi zakażeniami i neutropenią bez zwiększenia skuteczności r w do etanerceptu stosowanego osobno. Ze względu na rodzaj reakcji niepożądanych

P

obserwowanych po podaniu etanerceptu w skojarzeniu z anakinrą można spodziewać się wystąpienia podobnych działań niepożądanych po podaniu anakinry i innych związków hamujących TNFα. Z tego względu nie zaleca się kojarzenia infliksymabu z anakinrą.

Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i abataceptu

W badaniach klinicznych równoczesne podawanie antagonistów TNF i abataceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, w porównaniu z samymi antagonistami TNF, natomiast nie prowadziło do uzyskania większej korzyści klinicznej. Nie zaleca u się stosowania infliksymabu w skojarzeniu z abataceptem. oᵗ r Równoczesne podawanie innych leków biologicznych

oᵇ

Ilość informacji dotyczących podawania infliksymabu równocześnie z innymi produktami leczniczymi dᵒ biologicznymi stosowanymi w leczeniu takich samych schorzeń, jakie leczy się infliksymabem, jest niewystarczająca. Nie zaleca się podawania infliksymabu równocześnie z tymi lekami beiologicznymi i ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka zakażenia, a także wystąpienia innych potencjalnych interakcji farmakologicznych. eⁿ z c Zmiana jednego produktu leczniczego biologicznego z grupy DMARDs na innzy produkt leczniczy biologiczny z grupy DMARDs

uˢ

monitorowanip, gdyż

Podczas zmiany jednego produktu leczniczego biologicznego na inny produkt leczniczy biologiczny należy zachować ostrożność, a pacjenci powinni być nadal nakładanie się na dᵒ

siebie działań leków biologicznych może spowodować dodatkowe zwiększenie ryzyka wystąpienia reakcji niepożądanych, w tym zakażenia.

nᵃ

a Szczepienia

nⁱ

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leec pzrnziycjząyćm Inflectra pacjenci otrzymali l w miarę możliwości wszystkie szczepionki, jakie powoinni zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi kalendarza szczepień. Pacjenci stosująwcy infliksymab mogą być jednocześnie szczepieni, z wyłączeniem szczepionek zawierających żywe dzrobnoustroje (patrz punkty 4.5 i 4.6).

pᵒ

W podgrupie 90 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów uczestniczących w badaniu ASPIRE u podobnego odsetka poacjentów w każdej grupie leczenia (metotreksat plus:

placebo [n = 17], infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. [n = 27] lub 6 mg/kg mc. [n = 46]) uzyskano eᵍ

skuteczne dwukrotne zwiększenie miana przeciwciał po podaniu poliwalentnej szczepionki przeciwko n pneumokokom, co świadczy o tym, że infliksymab nie zakłóca humoralnej odpowiedzi immunologicznej niezależnej od liamżfocytów T. Jednak wyniki badań przedstawione w opublikowanych artykułach dwotyczące stosowania produktu leczniczego w różnych wskazaniach (np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy, chorobie Crohna) wskazują na to, z że szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów podawane w trakcie leczenia anty-TNF, w tym infliksymabu, mogą wywbołᵉać słabszą odpowiedź immunologiczną niż u pacjentów nieleczonych anty-TNF. y zce c Szczepionki zawierają żywe drobnoustroje/czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym

nⁱ

z Ilość danych dotyczących odpowiedzi na szczepienie i rozwoju wtórnego zakażenia po podaniu c szczepioneke zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących leczenie anty-TNF jest l ograniczona. Po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może dojść do rozwoju t zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się jednoczesnego podawania uᵏ zawierających żywe drobnoustroje z infliksymabem.

szczepionek

Eokᵈnsipeomzyocwjaląnt iemowlęcia w okresie życia płodowego

Pʳ

U narażonych w okresie życia płodowego na infliksymab, zgłaszano przypadki zgonów z powodu rozsianego zakażenia prątkami Bacillus Calmette-Guérin (ang. BCG, Bacillus Calmette-Guérin) po podaniu szczepionki BCG po porodzie. Po porodzie zaleca się zachowanie dwunastomiesięcznego okresu oczekiwania przed podaniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlętom narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.6).

u Ekspozycja niemowlęcia karmionego piersią oᵗ

bʳ Nie zaleca się podawania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu o piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne (patrz punkt 4.6).

dᵒ

Czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym e i

Podanie innych czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym, takich jak aeteⁿnuowane bakterie (np. szczepionka BCG podawana dopęcherzowo w ramach immunoter raopzisii parnzyecchiw.znowotworowej), c może spowodować rozwój zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń z Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnsiᵉ z infliksymabem.

pᵘ

Zjawiska autoimmunizacyjne

dᵒ

Względny niedobór TNFα wywołany leczeniem anty-TNF może spowodować uruchomienie zjawisk autoimmunizacyjnych. Jeśli u chorego leczonego infliksymabem wystąpią objawy sugerujące zespół nᵃ

toczniopodobny oraz stwierdzone zostaną przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA, należy a przerwać leczenie infliksymabem (patrz punkt 4.8).

nⁱ

Przypadki neurologiczne e oˡ

Stosowanie czynników hamujących aktywność TNFw, takich jak infliksymab, związane jest z przypadkami pojawienia się lub nasilenia objawózw klinicznych i (lub) radiologicznym potwierdzeniem chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia pᵒ

rozsianego, i chorób demielinizacyjnych obwodowego układu nerwowego, w tym zespołu Guillain-Barré. Zaleca się dokładne rozważenie korzyści i ryzyka podawania anty-TNF pacjentom gᵒ

z istniejącymi wcześniej lub ostatnio zaistniałymi objawami zaburzeń demielinizacyjnych przed e rozpoczęciem leczenia infliksymabem. rozwiną się te zaburzenia, należy rozważyć zaprzestanie nJeśli leczenia infliksymabem.

aż

Nowotwory złośliwe i choroby w limfoproliferacyjne

z W tych badaniach klinicznych czynników hamujących aktywność TNF, które były kontrolowane, stwierdzono większą ilośbć pᵉrzypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków, u pacjentów otrzymujących związkyi hamujące aktywność TNF niż u pacjentów grup kontrolnych. W czasie badań klinicznych infliksymzabu dla wszystkich zarejestrowanych wskazań częstość występowania c chłoniaków u pacjientów leczonych infliksymabem była większa niż oczekiwana w populacji ogólnej, n ale chłoniaki występowały rzadko. W okresie porejestracyjnym u pacjentów leczonych antagonistą z TNF opisywacno przypadki białaczki. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z wieloletniąe wysoką aktywnością choroby, stwierdza się zwiększone wyjściowe ryzyko zachorowania l na chłoniaka lub białaczkę, co dodatkowo utrudnia ocenę ryzyka.

t średnio

ᵂ ekusᵏploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym zastosowanie infliksymabu u pacjentów ze nasiloną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), stwierdzono występowanie oᵈ

większej ilości nowotworów u pacjentów leczonych infliksymabem niż u pacjentów grupy kontrolnej. PʳWszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. U pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworów złośliwych z powodu nałogowego palenia należy zachować ostrożność rozważając leczenie.

Biorąc pod uwagę obecną wiedzę nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka lub innego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi aktywność TNF (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub rozważając kontynuację leczenia u pacjentów, u których wystąpił nowotwór złośliwy, należy zachować ostrożność rozważając leczenie czynnikami hamującymi aktywność TNF.

Należy również zachować ostrożność u pacjentów z łuszczycą, u których stosowano intensywne u leczenie immunosupresyjne lub długotrwałe leczenie PUVA. oᵗ r W okresie porejestracyjnym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (do 22. roku życia) leczonych oᵇ antagonistami TNF (początek leczenia w wieku ≤ 18 lat), w tym infliksymabem, opisywano przypadki nowotworów złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W około połowie przypadków były dᵒ to chłoniaki. Pozostałe przypadki stanowiły różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory zwykle związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwojue nowotworów i złośliwych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. chłoniaka enT-komórkowego z Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek obserwowano przypadki c wątrobowo-śledzionowego (ang. hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pzacₖjₐentów leczonych s czynnikami hamującymi TNF, w tym infliksymabem. Ten rzadki rodzaj chłonia T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg i zwykle kończy się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA lub pᵘ

6-MP jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie leczenia infliksymabem d wᵒystąpiła u pacjentów z chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego; w większości dotyczyły one młodzieży i waykluczyć młodych dorosłych mężczyzn. Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego n azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z infliksymabem. Nie można ryzyka rozwoju chłoniaka a T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów lecizonych infliksymabem (patrz punkt 4.8).

n e U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym infliksymab, zgłaszano przypadki lₚᵤₙₖₜ

występowania czerniaka i raka z komórek Merkla (patorzych 4.8). Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry, zwłaszcza u pacjentów, uw któr stwierdza się czynniki ryzyka rozwoju z raka skóry.

pᵒ

Populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe na podstawie danych ze szwedzkich rejestrów o medycznych wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet g z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych infliksymabem, w porównaniu do pacjentek e nieleczonych wcześniej lekami biolognicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat. Należy kontynuować rutynowe badania przesiewowe u kobiet leczonych infliksymabem, w tym u kobiet w wieku powyżej 60 lat. aż w Wszystkich pacjentów z wrzozdziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjenci z długotrwającym wrzodziejącym bᵉ

zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów, którzy wczyeśniej mieli dysplazję lub raka jelita grubego, należy przed rozpoczęciem leczenia i w czasie trzwania choroby badać w regularnych odstępach czasu w kierunku dysplazji.

c Badanie powin nnioei obejmować kolonoskopię i biopsje zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Obecnie n dostępne dane wykazują, że leczenie infliksymabem wpływa na ryzyko rozwoju dysplazji i raka z jelita grubego.

eᶜ

l Ponieważ nie określono prawdopodobieństwa zwiększonego ryzyka rozwoju raka u pacjentów z nowo t zdiagnozowaną dysplazją leczonych infliksymabem, ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania uᵏ dla każdego pacjenta powinny być dokładnie rozważone przez lekarza.

leczenia

oᵈ

Niewydolność serca

Pʳ

Infliksymab należy ostrożnie podawać pacjentom z łagodną niewydolnością serca (NYHA klasa I/II). Pacjentów należy bardzo uważnie monitorować, a w razie wystąpienia nowych objawów niewydolności serca lub pogarszania się istniejących (patrz punkty 4.3 i 4.8) nie wolno kontynuować leczenia infliksymabem.

Reakcje hematologiczne

U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym infliksymab, obserwowano przypadki pancytopenii, leukopenii, neutropenii oraz trombocytopenii. Wszyscy pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli wystąpią u nich objawy u przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na dyskrazję (np. utrzymująca się gorączka, oᵗ powstawanie siniaków, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami

ʳ hematologicznymi należy rozważyć przerwanie leczenia infliksymabem.

oᵇ

Inne

dᵒ W przypadku planowania zabiegu operacyjnego należy wziąć pod uwagę długi okres póełtrwania i infliksymabu. Pacjenci wymagający przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego podczans leczenia infliksymabem muszą być bardzo uważnie monitorowani pod kątem powikłań infekecyjnych i nieinfekcyjnych, dlatego należy zastosować odpowiednie środki (patrz punkt 4.8).z c z W przypadku choroby Crohna brak odpowiedzi na leczenie może wskazywaćs nNaieobecność ustalonego włókniejącego zwężenia jelita, która może wymagać leczenia chirurgicznego. ma dowodu pᵘ

wskazującego, że infliksymab pogarsza lub powoduje wystąpienia włókniejącego zwężenia jelita.

dᵒ

Populacje szczególne

nᵃ

Pacjenci w podeszłym wieku

a i Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa r uok punacżjyecnitaó.w w wieku 65 lat i starszych, leczonych infliksymabem, niż u pacjentów poniżej 65. e Część zakażeń miała skutek

ₜ

śmiertelny. Należy zachować szczególną ostrożność poodˡczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku ze względu na ryzyko wystąpienia zakażenia (patrzw punk 4.8).

z Dzieci i młodzież

pᵒ

Zakażenia ₒ

gᵒ

W badaniach klinicznych zakażenia zgłaszan u większego odsetka dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8).

nᵉ

d Szczepienia aż

Zaleca się, aby dzieci i młodziewż prze rozpoczęciem stosowania infliksymabu otrzymały w miarę możliwości wszystkie szczepionki, jakie powinny przyjąć w danym wieku zgodnie z aktualnymi z wytycznymi. Dzieci i młodezież stosujący infliksymab mogą być jednocześnie szczepieni, z wyłączeniem szczepionbek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkty 4.5 i 4.6).

y Nowotwory złośliwe z i zaburzenia limfoproliferacyjne c początek

W okresie pore TjeNsFtiracyjnym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku do 22 lat) leczonych antagonistami n ( leczenia w wieku ≤ 18 lat), w tym infliksymabem, opisywano przypadki nowotworów złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W około połowie przypadków były c to chłoniakei. Poᶻzostałe przypadki stanowiły różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie l nowotwory zwykle związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwkyᵗch u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF.

ᴾᵒd wᵘopbryowadzeniu produktu leczniczego na rynek obserwowano przypadki chłoniaka T-komórkowego o wątr i śledziony u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi TNF, w tym infliksymabem. Ten Pʳrzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg i zwykle kończy się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA lub 6-MP jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie leczenia infliksymabem wystąpiła u pacjentów z chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego; w większości dotyczyły one młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn. Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego AZA lub 6-MP z infliksymabem. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych infliksymabem (patrz punkt 4.8).

Zawartość sodu

u t Produkt Inflectra zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, tzn. produkt uznaje się za o zasadniczo „wolny od sodu”. Produkt Inflectra jest jednak rozcieńczony w roztworze chlorku sodu or stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów będących na diecie oᵇ niskosodowej (patrz punkt 6.6).

dᵒ Zawartość polisorbatu 80

odpowiadea ₀,₀₅ i Produkt leczniczy Inflectra zawiera 0,5 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce, co mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. eⁿ z c 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakczji uˢ

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Crohnap

U pacjentów z RZS, łuszczycowym zapaleniem stawów i chorobą wykazano, że jednoczesne dᵒ

podawanie metotreksatu lub innych immunomodulatorów i infliksymabu ogranicza tworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi i zwiększa jego stężenie w surowicy krwi.

nᵃ

Jednakże wyniki te nie są pewne z uwagi na ograniczenia zastosowanej metody oznaczania a infliksymabu i przeciwciał przeciwko infliksymabowi w surowicy.

i n Kortykosteroidy nie wykazują istotnego klinicznie wpływeu na farmakokinetykę infliksymabu.

oˡ

Nie zaleca się kojarzenia infliksymabu z innymi biowlogicznymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu tych samych schorzeń, w których podazje się infliksymab, w tym także z anakinrą i abataceptem (patrz punkt 4.4).

pᵒ

Nie zaleca się równoczesnego stosowania sozczepionek zawierających żywe drobnoustroje g łodowego z infliksymabem. Nie zaleca się także podawania szczepionek, zawierających żywe drobnoustroje, niemowlętom narażonym w okresie życia p na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie. nᵉ

Jeżeli stężenia infliksymabu w surowżicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrzae ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszymw terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.4).

z

Nie zaleca się podawa mnaiatbk sazᵉczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy y przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niezwykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6).

c i Nie zaleca się pondpawatarznia czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z z infliksymabem ( punkt 4.4).

c e l 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

t Kobuietᵏy w wieku rozrodczym

Kooᵈbiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby zapobiec zajściu w ciążę. Stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno

Pʳ

obejmować również okres co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia infliksymabem.

Ciąża

Umiarkowana liczba prospektywnie rejestrowanych ciąż, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu w czasie których zastosowano infliksymab, w tym około 1100 ciąż w czasie których stosowano infliksymab w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków.

u Na podstawie badania obserwacyjnego prowadzonego w północnej Europie, u kobiet u których oᵗ stosowano infliksymab w czasie ciąży (z jednoczesnym stosowaniem lub bez jednoczesnego bʳ stosowania leków immunomodulacyjnych/kortykosteroidów, 270 ciąż) zaobserwowano zwiększone o ryzyko (OR, 95% CI; wartość p) wykonania cesarskiego cięcia (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), wystąpienia porodu przedwczesnego (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), noworodków zbyt małych w dᵒ

stosunku do wieku ciążowego (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) oraz noworodków z niską masą urodzeniową (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) w porównaniu do kobiet u których n staorsaożwenainaoe wyłącznie i leki immunomodulacyjne/kortykosteroidy (6460 ciąż). Potencjalne znaczenie na infliksymab i (lub) nasilenia choroby podstawowej w tych przypadkach pozostaje neieⁿjasne.

z wpływuc

Z uwagi na hamowanie TNFα, infliksymab podawany w czasie ciąży może upozśledzać prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodków. W badaniach toksycznego sⱼₑ na reprodukcję u myszy, z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, które wybiórczo hamu aktywność mysiego pᵘ

TNFα, nie stwierdzono działania toksycznego na organizm matki oraz działania embriotoksycznego i teratogennego (patrz punkt 5.3).

dᵒ

Dostępne doświadczenie kliniczne jest ograniczone. Infliksymab należy stosować u kobiet w okresie nᵃ

ciąży wyłącznie, jeśli jest to bezwzględnie konieczne.

acy

i Infliksymab przenika przez łożysko i był wykryw pałondyo wwe sguornoₙwₐi niemowląt do 12 miesięcy po porodzie. Niemowlęta narażone w okresie życia ego infliksymab mogą być w grupie zwiększonego ryzyka zakażenia, w tym ciężkiego rozsoiaˡne zakażenia, które może zagrażać życiu.

Nie zaleca się podawania szczepionek zawierającycwh żywe drobnoustroje (np. szczepionki BCG) niemowlętom, narażonym w okresie ży icniafli pkłsoydmowazbeugo na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli stężenia w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub pᵒ

infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustrooje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się g z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia. Zgłaszano również przypadki agranulocytozy (patrz punkt 4.8).

nᵉ

Karmienie piersią aż

w Ograniczone dane z opublikowanej literatury wskazują, że infliksymab był wykrywany w niewielkich z ilościach w mleku lu sdizęk, i żme w stężeniach do 5% stężenia w surowicy u matki. Infliksymab był także wykrywany w surowicy ub nᵉiemowlęcia po ekspozycji na infliksymab podczas karmienia piersią. Chociaż przewiduje y ekspozycja ogólnoustrojowa u niemowlęcia karmionego piersią będzie niska, ponieważ inflizksymab jest w znacznym stopniu rozkładany w przewodzie pokarmowym, nie c zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu i piersią w czasie,n gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy z u niemowlęcia są niewykrywalne. Można rozważyć stosowanie infliksymabu podczas karmienia piersią. eᶜ

l t Płodność

uᵏ

Niepełne wyniki badań przedklinicznych nie pozwalają określić wpływu infliksymabu na płodność io fuᵈnkcje rozrodcze (patrz punkt 5.3).

Pʳ

Produkt leczniczy Inflectra może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu infliksymabu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były zakażenia górnych u t dróg oddechowych, które występowały u 25,3% pacjentów przyjmujących infliksymab, w porównanoiu do 16,5% w grupie kontrolnej. Do najcięższych działań niepożądanych leku, związanych ze r stosowaniem czynników blokujących TNF, zgłaszanych w związku ze stosowaniem infliksymabu oᵇ należały reaktywacja HBV, zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF), ciężkie zakażenia (w tym posocznica, zakażenia oportunistyczne oraz gruźlica), choroba posurowicza dᵒ (opóźnione reakcje nadwrażliwości), reakcje hematologiczne, toczeń rumieniowaty układowy/zespół toczniopodobny, zaburzenia demielinizacyjne, zdarzenia ze strony wątroby i dróg żółcioewych, iₐ₎

chłoniak, HSTCL, białaczka, rak z komórek Merkla, czerniak, nowotwory u dzieci, sarkoidoza/reakcja sarkoidopodobna, ropień jelita lub ropień okołoodbytniczy (w przebiegu choroby Ceroⁿhn oraz ciężkie reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.4). z c z Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym s pᵘ

W Tabeli 1 przedstawione są działania niepożądane leku, zebrane z danych z badań klinicznych, jak również działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek, dᵒ

obejmujące także przypadki zakończone zgonem. Działania niepożądane uporządkowane według a klasyfikacji układów narządowych uporządkowano wg. następujących kategorii częstości n występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do a brębie

< 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość i nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W o każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymieeniⁿᵒⁿᵉ zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. oˡ w ᵀᵃᵇzᵉcˡhᵃ 1

o Działania niepożądane obserwowane w badania klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu

	p produktu leczniczego do obrotu
Zakażenia i zarażenia pasożytnic	Zzaekażenia oirusowe g
Bardzo często:	w (np. grypa, zakażenia wirusem herpes).
Często:	Zakażenia bakteryjne (np. posocznica, zapalenie tkanki łącznej, nᵉ
Niezbyt często:	r Goarpużiźelńic).a, zakażenia grzybicze (np. kandydoza, grzybica paznokci).
Rzadko: z bᵉ y	wZapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia oportunistyczne (takie jak inwazyjne zakażenia grzybicze [pneumocystoza, histoplazmoza, aspergiloza, kokcydioidomykoza, kryptokokoza, blastomykoza], zakażenia bakteryjne [zakażenia atypowymi mykobakteriami, listerioza, salmonelloza] oraz zakażenia wirusowe
z c i	[wirus cytomegalii]), zakażenia pasożytnicze, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
Częstość nineznana: z c	Zakażenie z przełamania po zaszczepieniu (po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab)*.

Nowotworye łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) l Chłoniak, chłoniak nieziarniczy, choroba Hodgkina, białaczka,

Rzadko:

czerniak, rak szyjki macicy.

kᵗ

Częstość nieznana: Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy (szczególnie

dᵘ u młodzieży oraz młodych, dorosłych mężczyzn z chorobą Crohna

• lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), rak z komórek Merkla, mięsak Kaposiego.

Pʳ

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Niezbyt często: Małopłytkowość, limfopenia, limfocytoza. Rzadko: Agranulocytoza (w tym u niemowląt po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab), zakrzepowa plamica małopłytkowa, oᵗ pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, samoistna plamica ʳ małopłytkowa. oᵇ
Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne ze strony układu oddechowego. dᵒ Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne, zespół toczniopodobny, choroba posurowicza, objawy przypominające chorobę posurowe zą.ic Rzadko: Wstrząs anafilaktyczny, zapalenie naczyń, reakcja sarkoidopodobna.ⁱ
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania eⁿ z Niebyt często: Dyslipidemia. c
	Zaburzenia psychiczne z Często: Depresja, bezsenność. uˢ Niezbyt często: Amnezja, pobudzenie, splątanie, senność, nerwowość. Rzadko: Apatia. ᵖ
Zaburzenia układu nerwowego dᵒ Bardzo często: Ból głowy. Często: Zawroty głowy pochodzenia błęnnikowego i pozabłędnikowego,dᵃ niedoczulica, parestezja. a Niezbyt często: Napad padaczkowy, nedzoniaia. rurepati Rzadko: Poprzeczne zapalenie n kręgowego, choroby demielinizacyjne e ośrodkowego układu nerwowego (choroba podobna do stwardnienia rozsianego i zapalenieo nerwu wzrokowego), chorobyˡ demielinizacyjne ow odowego układu nerwowego (takie jak: zespółbw Guillain-Barré, przewlekła demielinizacyjna polineuropatia zapalna iz o wieloogniskowa neuropatia ruchowa). p Częstość nieznana: Incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłym związku o czasowym z infuzją. g
Zaburzenia oka ₑ Często: Zapannie spojówek.leᵉ
		Niezbyt często: Zapaleni rogówki, obrzęk okołooczodołowy, jęczmień. Rzadko: Weż nętrzne zapalenie oka.aw w Częstość nieznana: Przemijająca utrata wzroku występująca w czasie infuzji lub w ciągu z 2 godzin po infuzji.
Zaburzenia serca bᵉ Często: Tachykardia, kołatania serca. Niezbyt często: y Niewydolność serca (nowe zachorowania lub nasilenie), arytmia, z omdlenia, bradykardia. c Rzadko: Sinica, wysięk osierdziowy. nⁱ Częstość nieznana: Niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego. z
Zaburzenia naczyniowe Często:ᶜ Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze, siniaki, uderzenia gorąca,e l zaczerwienienie twarzy. Niezbyt często: Niedokrwienie obwodowe, zakrzepowe zapalenie żył, krwiaki.ᵗ Rᵏadko: Niewydolność krążenia, wybroczyny, skurcz naczyń.z
Zabuᵘzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiar oᵈ Pʳ
		Bardzo często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok. Często: Zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc), duszność, krwawienie z nosa. Niezbyt często: Obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, zapalenie opłucnej, wysięk opłucnowy. Rzadko: Śródmiąższowe choroby płuc (w tym choroba gwałtownie postępująca, zwłóknienie płuc oraz zapalenie płuc).

u

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Bóle brzucha, nudności. Często: Krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka, dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie. Niezbyt często: Perforacja jelit, zwężenie jelit, zapalenie uchyłka, zapalenie trzustki, zapalenie warg. oᵗ
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych ʳ Często: Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności oᵇ aminotransferaz. Niezbyt często: Zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, zapalenie dᵒ pęcherzyka żółciowego. Rzadko: Autoimmunologiczne zapalenie wątroby, żółtaczka. e Częstość nieznana: Niewydolność wątroby. ⁱ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej eⁿ z Często: Nowe zachorowania lub zaostrzenie łuszczycy, w tym łuszczyca c krostkowa (pierwotnie dłoni i stóp), pokrzywkz, wysypka, świąd,a nadmierne pocenie, sucha skóra, grzybica skóry, wyprysk, łysienie. uˢ Niezbyt często: Wysypka pęcherzowa, łojotok, trądzik różowaty, brodawka skórna, hiperkeratoza, nieprawidłowa pigmentacᵖ skóry.ja Rzadko: Martwica toksyczno-rozpływna naskdrᵒa, zespół Stevensa-ó k Johnsona, rumień wielopostaciowy, czyraczność, linijna IgA krostkowa dermatoza pęcherzowa (LABD,nng. linear IgA bullous dermatosis), aᵃ ostra uogólniona osutka (ang. acute generalised akórno-mięśniowego. exanthematous pustulosis, AGEP), reakcje liszajowate.i Częstość nieznana: Nasilenie objawów zapalena sni
e Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, bóle miośni, ból pleców.ę ˡ
Zaburzenia nerek i dróg moczowych w Często: Zakażenie układuz moczowego.	Niezbyt często: Odmiedniczkowe zapalenie nerek. pᵒ
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi o Niezbyt często: Zapalenie pochwy. g
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu poeaniad Bardzo często: Reakne związane z infuzją, ból.cj Często: Ból w klatce piersiowej, zmęczenie, gorączka, reakcje w miejscu aż podania, dreszcze, obrzęk. w Niezbyt często: Zaburzenia procesów gojenia. Rzadko: z Zmiany ziarniniakowe.
Badania	diagnostyczne bᵉ Niezbyt często: Dodatnie autoprzeciwciała, przyrost masy ciała¹. Rzadko: y Nieprawidłowy układ dopełniacza.
z Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach c Częstość nieznana: Powikłania po zabiegach (w tym powikłania infekcyjne nⁱ z i nieinfekcyjne).

u

• w tym gruźlica bydlęca (rozsiane zakażenie BCG), patrz punkt 4.4 eᶜ

¹ Dla badań klinicznych z udziałem osób dorosłych prowadzonych dla wszystkich wskazań w 12.

l miesiącu kontrolowanego okresu badania mediana przyrostu masy ciała wyniosła 3,50 kg w przᵗypadku uczestników leczonych infliksymabem w porównaniu z 3,00 kg u osób przᵏyjmujących placebo. Mediana przyrostu masy ciała w przypadku wskazań związanych

ᵘ z chorobą zapalną jelit wyniosła 4,14 kg w przypadku osób leczonych infliksymabem oᵈ

w porównaniu z 3,00 kg u osób przyjmujących placebo, natomiast w przypadku wskazań Pʳ reumatologicznych było to 3,40 kg dla osób leczonych infliksymabem i 3,00 kg dla osób przyjmujących placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Objawy związane z infuzją

Reakcje związane z infuzją zdefiniowano w badaniach klinicznych jako każde zdarzenie niepożądane u t występujące w czasie infuzji lub w ciągu 1 godziny po infuzji. W badaniach klinicznych III fazy, o u około 18% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 5% pacjentów otrzymujących r placebo wystąpiły reakcje związane z infuzją. Reakcja poinfuzyjna wystąpiła u większej liczby oᵇ pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab w monoterapii niż u pacjentów przyjmujących infliksymab jednocześnie z lekami immunomodulującymi. Zaprzestano leczenia u p oakcojełont 3ó%w dᵒ pacjentów z powodu działań związanych z infuzją. Objawy ustąpiły u wszystkich w wyniku wdrożenia odpowiedniego leczenia lub samoistnie. W grupie leczonej infliksymabem, we ketgóorej reakcja i poinfuzyjna wystąpiła w fazie indukcji (do 6. tygodnia), w okresie leczenia podtrzymnując (od 7. do 54. tygodnia) reakcja poinfuzyjna wystąpiła u 27% pacjentów. W grupie, w której we fazie indukcji nie wystąpiła reakcja poinfuzyjna, w okresie leczenia podtrzymującego wystąpiła onaz u 9% pacjentów.

c z W badaniu klinicznym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (ASsPᵢIₑRE), czas trwania dou pierwszych trzech wlewów miał wynosić 2 godziny. U pacjentów, u których n wystąpiły ciężkie p reakcje poinfuzyjne, czas trwania kolejnych wlewów mógł być skrócony nie mniej niż 40 minut.

W tym badaniu klinicznym, 66% pacjentów (687 na 1 040) otrzymało przynajmniej jedną infuzję dᵒ

o skróconym czasie trwania - 90 minut lub krócej, a 44% pacjentów (454 na 1 040) otrzymało a przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania – 60 minut lub krócej. Wśród pacjentów n leczonych infliksymabem, którzy otrzymali przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania, a reakcje związane z infuzją wystąpiły u 15% pacjentów, a ciężkie reakcje związane z infuzją u 0,4% i pacjentów.

eⁿ

l W badaniu klinicznym SONIC z udziałem pacjentów zo chorobą Crohna reakcje związane z infuzją wystąpiły u 16,6% (27/163) pacjentów przyjmującywch infliksymab w monoterapii, u 5% (9/179) pacjentów przyjmujących infliksymab w sk coijęażrkzeanziu z AZA oraz u 5,6% (9/161) pacjentów o przyjmujących AZA w monoterapii. Jedna reakcja związana z infuzją (< 1%) wystąpiła p u pacjenta przyjmującego infliksymab w monoterapii.

gᵒ

Z doświadczenia po wprowadzeniu infliksymabu na rynek z jego podawaniem związane były przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych, w tym obrzęku krtani/gardła i ciężkiego skurczu oskrzeli nᵉ

oraz drgawek (patrz punkt 4.4).

ażcej

Obserwowano przypadki przemwijają utraty wzroku, występujące w czasie infuzji lub w ciągu 2 godzin po infuzji infliksymabu. Obserwowano przypadki (niektóre ze skutkiem śmiertelnym) z niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału mięśnia sercowego oraz zaburzeń rytmu serca. Niektóre z nich występowały w ścibsłᵉym związku czasowym z infuzją infliksymabu. Obserwowano również incydenty naczyniowoy-mózgowe występujące w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu.

z c Reakcje na wlew po ponownym podaniu infliksymabu i n z ści

Przeprowadzono badanie kliniczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką łuszczycą mające na celu c ocenę skuteeczno i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia podtrzymującego za pomocą wlelwy infliksymabu w porównaniu z ponownym leczeniem według schematu indukcyjnego (maksymalnie t cztery w tygodniu zerowym, 2., 6. i 14.) po rzucie choroby. Pacjenci nie otrzymywali uᵏ żadnych leków immunosupresyjnych. Poważne reakcje na wlew stwierdzono u 4% (8/219) rpóawcjneonlteógwlez grupy poddanej ponownemu leczeniu oraz u < 1% (1/222) pacjentów z grupy poddanej loecᵈezwenuiu podtrzymującemu. Większość poważnych reakcji na wlew miała miejsce podczas drugiego wl w 2. tygodniu. Odstęp pomiędzy ostatnią dawką podtrzymującą a pierwszą dawką reindukcyjną Pʳ

wynosił od 35 do 231 dni. Objawy obejmowały między innymi duszność, pokrzywkę, obrzęk twarzy i niedociśnienie. We wszystkich przypadkach leczenie infliksymabem przerwano i (lub) zastosowano inne leczenie, uzyskując całkowite ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Nadwrażliwość typu późnego

W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości typu późnego obserwowano niezbyt często. Występowały one, gdy przerwa w stosowaniu infliksymabu była krótsza niż 1 rok. W badaniach dotyczących łuszczycy reakcje nadwrażliwości typu późnego występowały we wczesnym okresie u leczenia. Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały bóle mięśni i (lub) bóle stawów, z oᵗ gorączką i (lub) wysypką. U niektórych pacjentów występował świąd, obrzęk twarzy, dłoni lub warg,

ʳ utrudnione połykanie, pokrzywka, bóle gardła i bóle głowy.

oᵇ

Brak wystarczających danych dotyczących częstości występowania reakcji nadwrażliwości typₑu dᵒ

późnego po przerwie w stosowaniu infliksymabu dłuższej niż 1 rok. Jednakże ograniczone dan z badań klinicznych sugerują, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu pó pźnuengkote zwiększa się i wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami infliksymabu (patrz 4.4).

eⁿ

W trwającym rok badaniu klinicznym z powtarzanymi infuzjami u pacjentó cwho zro cbhzęorpoobsąurCorwoihcnzaą c (badanie ACCENT I) częstość występowania objawów przypominających z wynosiła 2,4%. s pᵘ

Immunogenność

ᵢ,

dᵒ

U pacjentów, u których powstały przeciwciała przeciwko infliksymabow było większe a prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji związanych z infuzją niż u tych, którzy nie mieli przeciwciał n (około 2-3 razy). Równoczesne zastosowanie leczenia immunosupresyjnego wydaje się zmniejszać a częstość reakcji związanych z infuzją.

nⁱ

W badaniach klinicznych po podaniu jednorazowym i wieelokrotnym infliksymabu w dawkach od 1 do 20 mg/kg mc., wykryto przeciwciała przeciwko infliksoyˡmabowi u 14% pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu i u 24% pacjentów niepoddanwych leczeniu immunosupresyjnemu. Wśród pacjentów z RZS, którzy otrzymali zalecony schemzat powtarzanego leczenia metotreksatem, o przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 8% leczonych. U pacjentów z łuszczycowym p zapaleniem stawów, którym podawano infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. sam lub w skojarzeniu z metotreksatem, obecność przec miwetcoitarłe sktswaotierdzono u 15% pacjentów (przeciwciała były obecne g u 4% pacjentów otrzymujących i u 26% pacjentów, którzy nie stosowali metotreksatu enfliksymabowi przed rozpoczęciem leczenia). U pacjentów z chorobą Crohna, którzy otrzymywali leczenie

13,3%n

podtrzymujące, przeciwciała przeciwżko i wystąpiły u 3,3% pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne or wazię ukszaaiżpacjentów, którzy ich nie przyjmowali. Częstość występowania przeciwciał była 2-3 razy w n u pacjentów leczonych epizodycznie. Z powodu ograniczeń metody, negatywny wynik nie wykluczał obecności przeciwciał skierowanych przeciwko z infliksymabowi. U pacjentóew, u których oznaczono wysokie miano przeciwciał przeciwko infliksymabowi, odnotowbanecoz zemninuiejszenie skuteczności leku. U pacjentów z łuszczycą, u których stosowano infliksymaby w l podtrzymującym bez równoczesnego podawania immunomodulatorówz, przeciwciała wobec infliksymabu powstały u około 28% pacjentów (patrz c punkt 4.4: „Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość”).

i n z Zakażenia

c e l U pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, t tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń ʷ uᵏ Niektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu; najczęściej obserwowano zakażenia ooppoorrttuunniissttyycczznnyec zhe. współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, loisᵈteriozę i aspergilozę (patrz punkt 4.4).

Pʳ

W badaniach klinicznych 36% pacjentów leczonych infliksymabem było leczonych z powodu zakażeń w porównaniu do 25% pacjentów, którym podawano placebo.

W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa u pacjentów leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych samym metotreksatem, szczególnie po podaniu dawek 6 mg/kg mc. lub większych (patrz punkt 4.4).

W spontanicznych raportach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zakażenia są najczęściej występującym ciężkim działaniem niepożądanym. Niektóre z tych przypadków prowadziły u t do zgonu. Prawie 50% opisanych zgonów związanych było z wystąpieniem zakażenia. Informowanoo o wystąpieniu śmiertelnych przypadków gruźlicy, w tym gruźlicy prosówkowej i gruźlicy r o pozapłucnej lokalizacji (patrz punkt 4.4).

oᵇ

Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne dᵒ W badaniach klinicznych infliksymabu, w których leczono 5 780 pacjentów, n oobwejomtwuojąrcóyewch i 5 494 pacjento-lat, stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 26 przypadków n złośliwych, które nie były chłoniakami, w porównaniu z brakiem chłoniaków i 1 przypadkiem neowotworu złośliwego, który nie był chłoniakiem, u 1 600 pacjentów w grupie placebo, obejmzującej c 941 pacjento-lat. z uˢ

W trwającej do 5 lat długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa stosowania u pacjentów biorących udział p w badaniach klinicznych infliksymabu i obejmującej 6 234 pacjento-lat (3 210 pacjentów) o stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 38 przypadków nowotworów niebędących dzłośliwych chłoniakami.

nᵃ

Informowano o przypadkach nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków, zgłoszonych po a wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek (patrz punkt 4.

i4).

W eksploracyjnym badaniu klinicznym obejmującym pacejeⁿntów ze średnio nasiloną lub ciężką

POChP, którzy palili papierosy w czasie badania lub wo pˡrzeszłości, 157 dorosłych pacjentów leczono infliksymabem w dawkach podobnych do stosowanwych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby Crohna. U dziewięciu z nich ujawniły sizę nowotwory, w tym 1 przypadek chłoniaka.

Mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 roku (częstość 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). Stwierdzono pᵒ

jeden przypadek nowotworu wśród 77 pacjentów grupy kontrolnej (mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 roku (częstość 1,3% [95% CI o 0,03%-7,0%]). Większość nowotworów rozwinęła się w g obrębie płuc lub głowy i szyi.

n Populacyjne, retrospektywne badanie koᵉhortowe wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidaażlnym zapaleniem stawów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentek nieleczonych wczewśniej lekami biologicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

z wątrobowo-śledzionowego

Ponadto, w okresie po dobpuᵉszczeniu do obrotu stwierdzono przypadki chłoniaka T-komórkowego y u pacjentów leczonych infliksymabem. Zdecydowana większość tych przypadków dotyczyzła pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

c Większość z nich dotyczyła młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn (patrz punkt 4.4).

i n z Niewydolność serca

eᶜ

l W II fazie badań oceniających wpływ infliksymabu na wystąpienie CHF obserwowano w grupie t pacjentów leczonych infliksymabem większą śmiertelność z powodu pogarszającej się niewydolności k uszczególnie wśród pacjentów otrzymujących dawki większe niż 10 mg/kg mc. (tj. podwójna ˢmᵉaʳᶜkᵃs,ymalna zatwierdzona dawka). W tym badaniu 150 pacjentom z klasą III-IV NYHA CHF (opoᵈjemność wyrzutowa lewej komory ≤ 35%) podano 3 infuzje infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub placebo przez okres 6 tygodni. Do 38 tygodnia zmarło 9 ze 101 pacjentów

Pʳ

leczonych infliksymabem (2 otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc. i 7 otrzymujących dawkę

10 mg/kg mc.) w porównaniu do jednego zgonu, który nastąpił wśród 49 pacjentów z grupy placebo.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono przypadki pogorszenia niewydolności serca u pacjentów przyjmujących infliksymab, u których występowały lub nie czynniki precypitujące.

Istnieją również doniesienia o nowych przypadkach niewydolności serca, w tym u pacjentów bez choroby serca w wywiadzie. Niektórzy z tych pacjentów mieli mniej niż 50 lat.

Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych

u W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących infliksymab obserwowano łagodne lub średniooᵗ nasilone zwiększenie aktywności AlAT i AspAT bez rozwoju w kierunku ciężkiego uszkodzenia

ʳ wątroby. Obserwowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 5 razy niż górna granica normy (patrz oᵇ Tabela 2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz (częściej AlAT niż AspAT) obserwowano u większej liczby pacjentów otrzymujących infliksymab niż grupy kontrolnej, zarówno w czasie dᵒ stosowania infliksymabu w monoterapii, jak i w czasie stosowania w skojarzeniu z innymi związkami immunosupresyjnymi. W większości przypadków zaburzenia aktywności aminotransfereaz były przemijające. Jednakże, u niewielkiej grupy pacjentów stwierdzono dłużej trwające zwiⁱększenie aktywności. Można stwierdzić, że pacjenci, u których wystąpiło zwiększenie aktywenoⁿści AlAT i AspAT, nie mieli objawów, a zaburzenia zmniejszyły się lub ustąpiły albo w czazsie dalszego c podawania infliksymabu albo po zaprzestaniu jego podawania lub modyfikacjiz leczenia skojarzonego. Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących infliksymab, obserwowano przypadki uˢ

żółtaczki i zapalenia wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

ᵖ dᵒ

Tabela 2

Stosunek ilościowy pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT w badaniach klinicznych nᵃ

Wskazania	Liczba pacjentów³		Średni czas obserwacji a (tygodnie)⁴ ⁱ		≥ 3 x górna granica normy		≥ 5 x górna granica normy
	placebo	infliksymab	placebo	infliksemabyⁿ l	placebo	infliksymab	placebo	infliksymab
Reumatoidalne zapalenie stawów¹	375	1 087	58,1	58,3 wᵒ	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
Choroba Crohna²	324	1 034	53,7	54,0	2,2%	4,9%	0,0%	1,5%
Choroba Crohna u dzieci	Nie dotyczy	139	Nie dotycpyᵒz	ᶻ 53,0	Nie dotyczy	4,4%	Nie dotyczy	1,5%
Wrzodziejące zapalenie jelita	242	482	30,1 gᵒ	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
Wrzodziejące zapalenie jelita u dzieci i młodzieży	Nie dotyczy	n ⁶⁰ ża w	e Nie dotyczy	49,4	Nie dotyczy	6,7%	Nie dotyczy	1,7%
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa	76	275 eᶻ	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
Łuszczyca stawowa	b 98 ₂₈₁y	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
Łuszczyca plackowata nⁱ	z c	1 175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%

1 Pacjenci w grupie placebo otrzymywali metotreksat, natomiast pacjenci w grupie infliksymabu otrzymywali

z infliksymab i metotreksat.

2 W 2 badaenᶜiach klinicznych III fazy dotyczących choroby Crohna, ACCENT I i ACCENT II, pacjenci w pllacebo otrzymali dawkę początkową 5 mg/kg infliksymabu na początku badania oraz placebo w fazie Pacjenci, którzy byli przydzieleni do grupy podtrzymującej placebo a następnie do ᵍpʳoᵘdᵖtrⁱᵗᵉzymującej.

uwzględnieni w grupie infliksymabu w analizie AlAT. W badaniu klinicznym fazy IIIb ipnrfzlyᵏikjmsyomwaabliu, są dotyczącym choroby Crohna, SONIC, oprócz infuzji z placebo infliksymabu pacjenci z grupy placebo

ᵘ również AZA 2,5 mg/kg/dobę jako czynną kontrolę.

oᵈ

3 Liczba pacjentów, u których badano AlAT.

Pʳ4 Średni czas obserwacji na podstawie leczonych pacjentów.

Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA)/Przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA (dsDNA)

W wyniku obserwacji pacjentów w badaniach klinicznych u około połowy pacjentów leczonych infliksymabem, u których na początku leczenia nie wykryto ANA, stwierdzono obecność tych przeciwciał w trakcie leczenia, w porównaniu do około jednej piątej pacjentów z grupy placebo. u Przeciwciała przeciw dwuniciowemu dsDNA stwierdzono u około 17% pacjentów leczonych oᵗ infliksymabem w porównaniu z 0% pacjentów z grupy placebo. 57% pacjentów leczonych

ʳ infliksymabem pozostało anty-ds DNA pozytywnych w czasie ostatniego oznaczenia. Jednakże oᵇ doniesienia o występowaniu tocznia i zespołu toczniopodobnego nie zdarzają się często (patrz punkt 4.4).

dᵒ

Dzieci i młodzież e i

Pacjenci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów eⁿ z c Infliksymab był oceniany w badaniu klinicznym obejmującym 120 pacjentów z (zakres wieku 4-17 lat) z postacią aktywną młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów mi tmrzeocs shtosowania metotreksatu. Pacjenci otrzymywali 3 lub 6 mg/kg mc. infliksymabu według schematu dawek (odpowiednio pᵘ

w tygodniu 0., 2., 6. lub 14., 16., 20.), po którym zastosowano leczenie podtrzymujące co 8 tygodni w połączeniu z metotreksatem.

dᵒ

Reakcje związane z infuzją

nᵃ

Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 35% pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem a stawów otrzymujących 3 mg/kg mc., w porównaniu z 17,5% pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc..

i W grupie otrzymującej infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. u 4 z 60 pacjentów wystąpiła ciężka reakcja związana z infuzją i u 3 pacjentów zaobserwowano możleiwⁿą reakcję anafilaktyczną (z czego

2 przypadki należały do ciężkich reakcji związanych zo inˡ fuzją). W grupie otrzymującej 6 mg/kg mc., u 2 spośród 57 pacjentów wystąpiła ciężka reakcja zwwiązana z infuzją, z czego u jednego mogła mieć charakter reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4)z.

pᵒ

Immunogenność

Przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 38% pacjentów otrzymujących 3 mg/kg gᵒ

w porównaniu z 12% pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc.. Miano przeciwciał było wyraźnie wyższe w przypadku stosowania 3 mg/kg w porównaniu z 6 mg/kg mc..

nᵉ

Zakażenia a₆ż₀₎

Zakażenia występowały u 68% w (41/ dzieci otrzymujących 3 mg/kg mc. w ciągu 52 tygodni, u 65% (37/57) dzieci otrzymujących infliksymab 6 mg/kg mc. w ciągu 38 tygodni i u 47% (28/60) dzieci z otrzymujących placebo w ciągu 14 tygodni (patrz punkt 4.4).

nba echorobę

Dzieci i młodzież chorye Crohna

z cań

W badaniu klinicznym REACH (patrz punkt 5.1) stwierdzono częstsze występowanie niżej wymienionych dnziⁱał niepożądanych u dzieci i młodzieży z chorobą Crohna niż u dorosłych:

z niedokrwistość (10,7%), krew w stolcu (9,7%), leukopenia (8,7%), zaczerwienienie twarzy (8,7%), c zakażenia weirusowe (7,8%), neutropenia (6,8%), zakażenie bakteryjne (5,8%) i reakcja alergiczna l dróg oddechowych (5,8%). Ponadto stwierdzono występowanie złamania kości (6,8%), jednak nie t ustalono związku przyczynowego. Pozostałe uwagi szczególne przedstawiono poniżej.

k

Redakᵘcje związane z infuzją

Wo badaniu REACH, u 17,5% zrandomizowanych pacjentów wykazano jedną lub więcej reakcji związanych z infuzją. Nie stwierdzono ciężkich reakcji związanych z infuzją, a u 2 uczestników

Pʳ

badania REACH wykazano niezaliczaną do ciężkich reakcję anafilaktyczną.

Immunogenność

U 3 (2,9%) badanych dzieci stwierdzono przeciwciała przeciw infliksymabowi.

Zakażenia

W badaniu klinicznym REACH zakażenia stwierdzono u 56,3% randomizowanych uczestników badania leczonych infliksymabem. Zakażenia stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących infuzje w odstępie 8 tygodni, niż u pacjentów otrzymujących infuzje w odstępie 12 tygodni (odpowiednio 73,6% i 38,0%), natomiast ciężkie zakażenia stwierdzono u 3 pacjentów w grupie z odstępami u 8-tygodniowymi oraz u 4 pacjentów w grupie z odstępami 12-tygodniowymi w leczeniu oᵗ podtrzymującym. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami było zakażenie górnych dróg oddechowych

ʳ i zapalenie gardła, a najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem był ropień. Zgłoszono 3 przypadki oᵇ zapalenia płuc (w tym 1 ciężki) i 2 przypadki półpaśca (obydwa nie były ciężkie).

dᵒ Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży

e Działania niepożądane zgłaszane w badaniach dotyczących leczenia wrzodziejącego zaⁱpalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (C0168T72) oraz u dorosłych (ACT 1 i ACT 2) były neaⁿ ogół takie same. Najczęściej występującymi w badaniu C0168T72 działaniami niepożądanymi byłyz zakażenia górnych c dróg oddechowych, zapalenie gardła, bóle brzucha, gorączka i bóle głowy. Najzczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym było zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przy czym uˢ

częstość występowania tego zdarzenia niepożądanego była większa w grupie otrzymującej leczenie co 12 tygodni niż w grupie otrzymującej leczenie co 8 tygodni.

ᵖ dᵒ

Reakcje związane z infuzją dożylną

Ogółem u 8 (13,3%) spośród 60 leczonych pacjentów wystąpiła co najmniej jedna reakcja na wlew, nᵃ

przy czym 4 z 22 przypadków (18,2%) stwierdzono w grupie, w której leczenie podtrzymujące a stosowano raz na 8 tygodni, a 3 z 23 przypadków (13,0%) stwierdzono w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni. Nie zgłoszono żadnych cięⁱżkich reakcji na wlew. We wszystkich przypadkach reakcja na wlew miała nasilenie łagodne lube uⁿmiarkowane.

oˡ

Immunogenność w

Do 54. tygodnia przeciwciała skierowane przeciwzko infliksymabowi wykryto u 4 pacjentów (7,7%).

pᵒ

Zakażenia

W badaniu C0168T72 zakażenia zgłoszono u 31 (51,7%) spośród 60 leczonych pacjentów, gᵒw a 22 uczestników (36,7%) wymagało zastosowania leków przeciwbakteryjnych podawanych drogą do doustną lub pozajelitową. Odsetek pacjentó uczestniczących w badaniu C0168T72, u których nᵉ

stwierdzono zakażenie, był zbliżonyż odsetka odnotowanego w badaniu dotyczącym leczenia choroby Crohna u dzieci i młodzieaży (REACH), ale wyższy niż odsetek wykryty w badaniach dotyczących leczenia wrzodziejwącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych (ACT 1 i ACT 2). Całkowita częstość występowania zakażeń w badaniu C0168T72 wyniosła 13/22 (59%) w grupie, z w której leczenie podtrzymeujące stosowano raz na 8 tygodni, i 14/23 (60,9%) w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące rbaz na 12 tygodni. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami w obrębie układu oddechowego były zakyażenia górnych dróg oddechowych (7/60 [12%]) oraz zapalenie gardła (5/60 [8%]). Przypadzki ciężkich zakażeń zgłoszono u 12% (7/60) wszystkich leczonych pacjentów.

cₑⱼ

i W tym badaniu wnięc pacjentów liczyła grupa dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat niż grupa kzażdej dzieci w wieku od 6 do 11 lat (45/60 [75,0%]) w porównaniu z 15/60 [25,0%]). Chociaż liczba c pacjentów we podgrupie jest zbyt mała, aby można było wyciągnąć jakiekolwiek rozstrzygające l wnioski dotyczące wpływu wieku na zdarzenia związane z bezpieczeństwem leczenia, w młodszej t grupie wiekowej odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane i którzy uᵏ z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, był większy niż w starszej zᵍrʳeᵘzᵖyⁱᵉgnwoiwekaoliwej. Choć odsetek pacjentów z zakażeniami był również wysoki w młodszej grupie woiᵈekowej, jeśli chodzi o ciężkie zakażenia, wskaźnik zachorowań był podobny w obu wyodrębnionych grupach wiekowych. Ogółem odsetek przypadków wystąpienia zdarzeń

Pʳ

niepożądanych i reakcji na wlew był zbliżony w grupie dzieci w wieku od 6 do 11 lat i w wieku od 12 do 17 lat.

Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

Po wprowadzeniu do obrotu w grupie ciężkich działań niepożądanych związanych z infliksymabem w populacji dziecięcej zgłaszano spontanicznie między innymi: chłoniaki T-komórkowe wątroby i śledziony, przejściowe zaburzenia enzymów wątrobowych, zespoły toczniopodobne i obecność u autoprzeciwciał (patrz punkty 4.4 i 4.8). oᵗ r Inne populacje szczególne

oᵇ

Pacjenci w podeszłym wieku

dᵒ W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość wysteępowania i ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem (11,3%), niż u pacjentów w wieku poniżej 65 z laatk (a4ż,ee6ń%ⁿ). W przypadku pacjentów leczonych samym metotreksatem częstość występowania ciężkich z wynosiła 5,2% u c pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zaś 2,7% wśród pacjentów w wieku ponizżej 65 lat (patrz 4.4).

s Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

pᵘ

koorzyści

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań d niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku do ryzyka stosowania a produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać n wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania a wymienionego w załączniku V.

nⁱ

Nie stwierdzono przypadków przedawkowania prodwuktu leczniczego. Podanie pojedynczych dawek do 20 mg/kg mc. nie powodowało objawów toksycznych.

ᶻ pᵒ

5.1 Farmakodynamika

gᵒ

nᵉⁿᵉ

Grupa farmakoterapeutyczna: lekia imżmunosupresyjne, inhibitory czynnika martwicy nowotworu alfa (TNFα), kod ATC: L04AB02 w z Inflectra jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiejb Aᵉgencji Leków https://www.ema.europa.eu.

y Mechanizm działaniaz

c i Infliksymab jestn chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym się z dużym alfza (TNF

powinowactwem zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową formą ludzkiego czynnika martwicy c nowotworue α - tumour necrosis factor) ale nie wiążącym się z limfotoksyną α (TNFß).

l t farmakodynamiczne

Dziaułaᵏnie

Infliksymab hamuje funkcjonalną aktywność TNFα w różnorodnych testach biologicznych in vitro. Ionfᵈliksymab zapobiega chorobie u transgenicznych myszy, u których rozwija się zapalenie wielostawowe jako wynik konstytucyjnej ekspresji ludzkiego TNFα. Kiedy podano go po wystąpieniu Pʳ

objawów choroby, umożliwiał gojenie uszkodzonych stawów. In vivo, infliksymab szybko tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNFα, co jest równoznaczne z utratą aktywności biologicznej przez

TNFα.

Zwiększone stężenie TNFα oznaczane w stawach pacjentów chorych na RZS korelowało z większą aktywnością choroby. W RZS leczenie infliksymabem zmniejszało naciek komórek zapalnych do objętych stanem zapalnym stawów, jak również ekspresję cząsteczek odpowiedzialnych za adhezję komórkową, chemotaktyczność i degradację tkanek. Po leczeniu infliksymabem występowało u pacjentów zmniejszenie stężenia interleukiny 6 (IL-6) i białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive u protein) w surowicy, oraz zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjentów z reumatoidalnym oᵗ zapaleniem stawów z wyjściowo obniżonym stężeniem hemoglobiny, w porównaniu do wyników

ʳ wyjściowych. Ponadto po stymulacji mitogennej in vitro nie wykazywano znacznego spadku oᵇ ilościowego limfocytów krwi obwodowej ani reakcji rozrostowej w porównaniu z komórkami nieleczonych pacjentów. U pacjentów z łuszczycą leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie dᵒ

zapalenia naskórka i normalizację różnicowania keratynocytów w blaszkach łuszczycowych.

W łuszczycowym zapaleniu stawów krótkotrwałe leczenie infliksymabem zmniejsza liczebę komórek T i naczyń krwionośnych w błonie maziowej i skórnych zmianach łuszczycowych. nⁱ e Histologiczna ocena wycinków okrężnicy, pobieranych przed i 4 tygodnie po podzaniu infliksymabu, c wykazała znaczne zmniejszenie oznaczalnego TNFα. Leczenie infliksymabem z pacjentów z chorobą Crohna związane było także ze znacznym zmniejszeniem zwykle podwyższosnego stężenia wskaźnika stanu zapalnego - białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy. Całkowita liczba białych krwinek, we pᵘ

krwi obwodowej pacjentów leczonych infliksymabem, ulegała tylko nieznacznym zmianom, chociaż zmiany w liczbie limfocytów, monocytów i krwinek białych obojętnochłonnych odzwierciedlały dᵒ

przesunięcia w kierunku normy. Jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC- peripheral blood a mononuclear cells) pacjentów leczonych infliksymabem wykazywały niezmniejszoną odpowiedź n proliferacyjną na bodźce, w porównaniu z komórkami pacjentów nieleczonych. W wyniku leczenia właściwej,aotrzymanych infliksymabem nie obserwowano żadnych istotnych zmian w produkcji cytokin przez stymulowane i PBMC. Analiza komórek jednojądrzastych blaszki n w wyniku biopsji błony śluzowej jelita wykazała, że leczenie infliksymabem spoweodowało zmniejszenie liczby komórek zdolnych do wydzielania TNF i interferonu γ. Dodatkoowˡe badania histologiczne udowodniły, że leczenie infliksymabem zmniejsza napływ komórekw zapalnych do obszarów jelit dotkniętych chorobą oraz obecność wskaźników stanu zapalnego w tyczh miejscach. Ocena endoskopowa błony śluzowej jelita wykazała cechy gojenia śluzówki u pacjentów leczonych infliksymabem.

pᵒ

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

gᵒ

Reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych

nᵉ

ż Skuteczność infliksymabu ocenianaoawch dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych podstawowych bawdani klinicznych: ATTRACT i ASPIRE. W obu badaniach zezwolono na jednoczesne stosowanie stałych dawek kwasu foliowego, doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (lub) nieseterᶻoidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

b Głównym punktem ocyeny było zmniejszenie objawów choroby według kryteriów American College of Rheumatology (AzCR) (ACR20 dla badania ATTRACT, punkt ACR-N dla badania ASPIRE), c zapobieganie zniszczeniu stawów i poprawa sprawności fizycznej. Zmniejszenie objawów choroby i określano jako z cno najmniej 20% poprawę (ACR20), biorąc pod uwagę liczbę tkliwych i obrzękniętych z,

stawów oraz 3 5 następujących kryteriów: (1) ogólna ocena według lekarza, (2) ogólna ocena c według pacejenta (3) ocena sprawności fizycznej, (4) wizualna analogowa skala bólu i (5) szybkość l opadania krwinek czerwonych lub stężenie białka C-reaktywnego. ACR-N stosuje te same kryteria co t Obliczany jest przez określenie najmniejszego procentu poprawy w liczbie obrzękniętych i ACRu2ᵏ0. stawów oraz mediany pozostałych 5 kryteriów ocenianych w ACR. Zniszczenie stawów t(knlaidwżyecrkhi i zwężenie szpar stawowych) rąk i stóp oceniano w odniesieniu do stanu wyjściowego w/g sokaᵈli Sharpa w modyfikacji van der Hejde (0-440). Kwestionariusz Oceny Zdrowia (The Health Assessment Questionnaire-HAQ; skala 0-3) był zastosowany do oceny zmian sprawności fizycznej

Pʳ

pacjenta w odniesieniu do stanu wyjściowego.

Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne ATTRACT oceniało odpowiedź w 30, 54 i 102 tygodniu u 428 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czynnym mimo leczenia metotreksatem. Około 50% pacjentów zaliczono do III stopnia w klasyfikacji wydolności czynnościowej. Pacjenci otrzymywali placebo lub infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub

10 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 4 lub 8 tygodni. Przez 6 miesięcy przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci przyjmowali stałe dawki metotreksatu (mediana 15 mg/tydzień) i dawki te pozostały niezmienione w czasie badania.

u Wynik po 54 tygodniach leczenia (ACR20, ocena wg skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde oᵗ i HAQ) przedstawiono w Tabeli 3. Większy stopień poprawy klinicznej (ACR50 i ACR70) r obserwowano we wszystkich grupach leczonych infliksymabem, w porównaniu do grupy leczonej oᵇ tylko metotreksatem.

dᵒ

Po 54 tygodniach leczenia we wszystkich grupach pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano zmniejszenie stopnia zniszczenia stawów (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) (Tabelea 3).

i

Wynik obserwowany po 54 tygodniach leczenia utrzymywał się do 102 tygodni. Z peonmwioędduzyliczby pacjentów wyłączonych z obserwacji nie można określić wielkości różnicy działanzia grupą c leczoną infliksymabem lub tylko metotreksatem. z s uygodniach

Tabela 3

Wpływ na ACR20, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 t leczenia, oᵖ

ATTRACT

d Infliksymabb

a Kontrolaᵃ 3 mg/kg mc. 3 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. Wszyscy n co 8 tyg. co 4 tyg. co 8 tyg. co 4 tyg. leczeniᵇ

Liczba pacjentów z 15/88 36/86 41/86a 51/87 i odpowiedzią ACR20/ n	48/81	176/340
Pacjenci oceniani (%) (17%) (42%) (e48%) (59%)	(59%)	(52%)
Całkowity wskaźnikᵈ (skala Sharp zmodyfikowana przez vanl der Heijde) o
Zmiana w stosunku do stanu 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 w przed leczeniem (średnia z	-0,7 ± 3,8	0,6 ± 5,9
± SDᶜ) o
Mediana 4,0 0,1 0,5 p (zakres) (0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0)	-0,5 (-3,0;1,5)	0,0 (-1,8;2,0)
Pacjenci bez objawów 13/64 o 34⁰/,⁵71 35/71 37/77 g pogorszenia/ e pacjenci oceniani (%)ᶜ (20%) (48%) (49%) (48%) n	44/66 (67%)	150/285 (53%)
Zmiana w HAQ w stosunku ż do stanu przed leczeniem w a
czasieᵉ (oceniani pacjenci) 87 86 85 87 w	81	339
Średnia ± SDᶜ 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5	0,4 ± 0,4	0,4 ± 0,4

a grupa kontrolna = wszyscy pzacjenci mieli aktywne RZS mimo leczenia stałymi dawkami metotreksatu przez dozwoloneeyło okres 6 miesięcy przed włączeniem. Dawki metotreksatu pozostały niezmienione przez całe badanie. W bPZ.

czasie badania b jednoczesne stosowanie stałych dawek doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (luby) NL Podawano również uzupełniająco kwas foliowy.

b dawki infliksymabuz podawano w skojarzeniu z metotreksatem i kwasem foliowym, z kortykosteroidami i c (lub) NLPZ.

i

c p< 0,001, dla knażdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej.

d większe warztości wskazują większe zniszczenie stawów.

e HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa.

eᶜ

l badantiu klinicznym ASPIRE oceniono odpowiedź w 54. tygodniu u 1 004 pacjentów nieleczonych k metotreksatem we wczesnej fazie (≤ 3 lata trwania choroby, mediana 0,6 roku) aktywnego ᵂwczeuśniej

(mediana liczby obrzękniętych i tkliwych stawów wynosiła odpowiednio 19 i 31). Wszyscy

RZS

pacjenci otrzymywali metotreksat (do 8 tygodnia osiągnięto dawkę 20 mg/tydzień) i placebo lub oᵈ

infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni.

Pʳ

Wyniki uzyskane w 54. tygodniu przedstawiono w Tabeli 4.

Obliczając ilość pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20, 50 i 70 po 54 tygodniach leczenia obu dawkami infliksymabu + metotreksat, stwierdzono statystycznie istotną, większą poprawę, określaną na podstawie objawów choroby, w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat.

W badaniu ASPIRE ponad 90% pacjentów miało wykonane dwa badania rentgenowskie. W grupie otrzymującej infliksymab + metotreksat w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat obserwowano zmniejszenie wskaźnika progresji zmian strukturalnych w 30. i 54. tygodniu.

u t Tabela 4 o Wpływ na ACRn, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 tygodniach leczenia, ASPIRrE

Infliksymab + Metotreksat oᵇ

	Placebo + MTX	3 mg/kg mc.	6 mg/kg mc. Obie grupy dᵒ
Liczba pacjentów	282	359	363 722 e
Procent polepszenia ACR			i
Średnia ± SDᵃ	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 eⁿ
Zmiana w stosunku do stanu der Heijdeᵇ	przed leczeniem w całkowitym	wskaźniku	Sharp zmodyfikowanym przez van 5,55z c z
Średnia ± SDᵃ	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 0,46 ± 5,68 s
Mediana	0,43	0,00	0,00 0,00 pᵘ
Zmiana w HAQ w stosunku do	stanu przed leczeniem	uśredniona w czasie	pomiędzy 30 i 54 tygodniemᶜ o
Średnia ± SDᵈ	0,68 ± 0,63	0,80 ± 0,65	d0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65

a p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej.

b większe wartości wskazują większe zniszczenie stawów. nᵃ

c HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa.

a

d p = 0,030 i < 0,001 odpowiednio dla grup leczonych 3 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. wobec grupy placebo i + metotreksat.

eⁿ

Dane potwierdzające dostosowywanie dawki w reumaotoˡidalnym zapaleniu stawów pochodzą z badań: ATTRACT, ASPIRE i START. START było to ranwdomizowane, wieloośrodkowe badanie bezpieczeństwa grup równoległych w trzech ramioznᵢₑach z podwójnie ślepą próbą. W jednym z ramion badania (grupa 2., n=329) u pacjentów, u których n występowała właściwa odpowiedź, zezwalano pᵒ

na zwiększanie dawki o 1,5 mg/kg mc. z 3 do 9 mg/kg mc. Większość (67%) tych pacjentów nie wymagała zwiększania dawki. Odpowiedź o kliniczną osiągnięto u 80% pacjentów, którzy wymagali g zwiększenia dawki, i większość z nich (64%) wymagała tylko jednego zwiększenia dawki o

1,5 mg/kg mc.

nᵉ

Choroba Crohna u dorosłych aż

w Leczenie indukujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna

Skuteczność jednorazowegeo ᶻpodania oceniano u 108 pacjentów z czynną postacią choroby Crohna (indeks aktywności chorobby Crohna (CDAI) ≥ 220 ≤ 400), w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu zależności efektu od dawki. 27 spośród ww.

y 108 pacjentów otrzymzₙyᵢwₑało zalecaną dawkę 5 mg/kg mc. U wszystkich pacjentów wcześniejsze, c konwencjonalne lecze nie przyniosło odpowiedniego efektu. Dozwolone było równoczesne i stosowanie ustalnonych dawek środków konwencjonalnych. 92% pacjentów nadal otrzymywało takie z leczenie.

eᶜ

Głównym lpunktem końcowym badania był współczynnik pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź t kliniczna, określona jako zmniejszenie CDAI po 4 tygodniach o ≥ 70 punktów w stosunku do wartości których nie zwiększono dawkowania środków leczniczych lub liczby zabiegów wyjśuciᵘᵏowej,

chdirurgicznych spowodowanych chorobą Crohna. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna poo 4 tygodniach, byli obserwowani do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały współczynnik pacjentów z kliniczną remisją w 4. tygodniu (CDAI< 150) oraz odpowiedzią kliniczną

Pʳ

w pozostałym czasie.

W czwartym tygodniu od podania pojedynczej dawki, odpowiedź kliniczną osiągnięto u 22/27 (81%) pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w której odpowiedź uzyskano u 4/25 (16%) pacjentów (p< 0,001). Podobnie w 4. tygodniu, kliniczną remisję uzyskano u 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem (CDAI< 150), podczas gdy w grupie placebo współczynnik ten wyniósł 1/25 (4%). Odpowiedź obserwowano po

2 tygodniach, z maksymalnym nasileniem po 4 tygodniach. W czasie ostatniej oceny, w 12. tygodniu, 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem nadal odpowiadało na leczenie.

u t Leczenie podtrzymujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna u dorosłych o Skuteczność wielokrotnych infuzji infliksymabu badano w rocznym badaniu (ACCENT I). r Całkowita liczba 573 pacjentów z umiarkowanie do ciężko nasiloną aktywną chorobą Crohna (CDAI oᵇ ≥ 220 ≤ 400) otrzymała pojedynczą infuzję 5 mg/kg mc. w 0. tygodniu badania. Grupa 178 z 580 włączonych pacjentów (30,7%) była zdefiniowana jako grupa pacjentów z ciężką postacią choroby dᵒ

(CDA I> 300 z współistniejącym leczeniem kortykosteroidami i (lub) lekami immunosupresyjnymi), co odpowiadało populacji zdefiniowanej zgodnie ze wskazaniem (patrz punkt 4.1). W 2e tygodniu, i u wszystkich pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie pancjentów zrandomizowano do jednej z 3 grup: grupy placebo, grupy otrzymującej 5 mg/kg mec. i grupy otrzymującej 10 mg/kg mc. Pacjenci z wszystkich 3 grup otrzymywali kolejne infzuzje w 2. i c 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. zdpowiedź uzyskanso ₒ

pacjenciu dpowiadający

Z grupy 573 zrandomizowanych pacjentów, u 335 (58%) pacjentów kliniczną przed końcem 2. tygodnia. Ci pacjenci zostali sklasyfikowani jako o na leczenie oᵖ

w 2. tygodniu oraz zostali objęci wstępną analizą (patrz Tabela 5). Spośród pacjentów d sklasyfikowanych jako nieodpowiadający na leczenie w 2. tygodniu, u 32% (26/81) pacjentów z grupy a placebo oraz 42% (68/163) z grupy otrzymującej infliksymab uzyskano odpowiedź kliniczną przed n końcem 6. tygodnia. Po tym okresie pomiędzy poszczególnymi grupami nie wykazano żadnych różnic a w liczbie pacjentów, u których uzyskano późną odpowiedź.

nⁱ

Dwoma głównymi punktami końcowymi badania były: wespółczynnik pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną (CDAI < 150) w 30. tygodniu, oraz cozˡas mierzony do chwili utraty odpowiedzi u pacjentów obserwowanych przez 54 tygodni. Zmnwiejszanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia.

oᶻ

p Tabela 5

Wpływ na współczynnik odpowiedzi i remisji, dane z badania klinicznego ACCENT I (pacjenci gᵒ

odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu) e ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu) n

aż	% pacjentów
Grupa placebo w z (n=110) bᵉ	Grupa otrzymująca infliksymab 5 mg/kg mc. (n=113) (wartość p)	Grupa otrzymująca infliksymab 10 mg/kg mc. (n=112) (wartość p)

Mediana czasu do utratyy odpowiedzi na 19 tygodni 38 tygodni > 54 tygodni z leczenie przez 54 tygodni (0,002) (< 0,001) c Tydzień 30

nⁱ

Odpowiedź kliznicznaa 27,3 51,3 59,1

c (< 0,001) (< 0,001) e Remisja klliniczna 20,9 38,9 45,5 twolna (0,003) (< 0,001)

k od steroidów 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57) Remisja

ᵘ (0,008) (0,001) oᵈ

Pʳ

ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu) % pacjentów

Grupa placebo Grupa otrzymująca Grupa otrzymująca infliksymab infliksymab u

	(n=110)	5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. (n=113) (n=112) oᵗ (wartość p) (wartość p) bʳ
Tydzień 54		47,7o
Odpowiedź klinicznaᵃ	15,5	38,1 o (< 0,001) (<d 0,001)
Remisja kliniczna	13,6	28,3 38,4 e (0,007) i (< 0,001)
Remisja wolna od steroidów w dawce podtrzymującejᵇ	5,7 (3/53)	17,9 (10/56) eⁿ 28,6 (16/56) (0,075) z (0,002) kortykosteroidamic

a Redukcja wskaźnika CDAI ≥ 25% i ≥ 70 punktów.

z

b Wskaźnik CDAI < 150 w tygodniu 30. i 54. oraz brak leczenia s w ciągu 3 miesięcy poprzedzających tydzień 54 w przypadku pacjentów, którzy wyjściowo przyjmowali kortykosteroidy.

pᵘ

o Począwszy od 14 tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowieddź na leczenie, ale u których następnie nie obserwowano dalszej korzyści klinicznej, zezwolono na zmianę dawki infliksymabu na dawkę o 5 mg/kg mc. wyższą od dawki stosowanej w grupie, don ktᵃórej zostali wyjściowo randomizowani. U osiemdziesięciu dziewięciu procent (50/56) pacjentów, u których odpowiedź na a leczenie zaniknęła w czasie stosowania dawki 5 mg/kg mc., pionowną odpowiedź uzyskano po 14 tygodniach leczenia infliksymabem w dawce 10 mg/kg mc.

eⁿ

oˡ

Poprawę wskaźników jakości życia, redukcję liczby hospitalizacji związanych z chorobą oraz dawki w stosowanych kortykosteroidów obserwowano w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab z w porównaniu z grupą placebo w tygodniu 30. i 54.

pᵒ

Infliksymab podawany z AZA lub bez niego oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym aktywnym lekiem (SONIC) z udziałem 508 dorosłych pacjentów gᵒ

z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Crohna (CDAI ≥ 220 ≤ 450), którzy nie przyjmowali wcześniej leków biologicznych ani immunosuprnesᵉyjnych i u których mediana czasu trwania choroby wynosiła 2,3 roku. Początkowo 27,4% pacjentów przyjmowało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, aż

14,2% pacjentów przyjmowało budesonid, a 54,3% pacjentów przyjmowało 5-ASA. Pacjentów w zrandomizowano do grup przyjmujących AZA w monoterapii, infliksymab w monoterapii lub kombinację infliksymab + A AZZzAA. Infliksymab podawano w dawce 5 mg/kg mc. w tygodniu 0., 2. i 6., a następnie co 8 tygodni. podawano w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę.

bᵉ

Pierwszorzędowym puynktem końcowym badania była remisja kliniczna bez kortykosteroidów z w 26. tygodniu, definiowana jako pacjenci w remisji klinicznej (CDAI < 150), którzy przez c przynajmniej 3 tygioródwnineonwieaż pnryz)yjmowali doustnych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym grupien

(prednizon lub lek lub budesonidu w dawce > 6 mg/dobę. Wyniki przedstawiono z w Tabeli 6. Ocdsetek pacjentów, u których w 26. tygodniu wystąpiło gojenie śluzówkowe, był znacznie wyższy w e przyjmującej terapię skojarzoną infliksymab + AZA (43,9%, p< 0,001) oraz w l grupach przyjmujących infliksymab w monoterapii (30,1%, p=0,023) w porównaniu do grupy t przyjmujących AZA w monoterapii (16,5%).

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 6

Odsetek pacjentów osiągających remisję kliniczną bez kortykosteroidów w 26. tygodniu, SONIC

AZA Infliksymab Infliksymab + AZA Monoterapia Monoterapia Terapia skojarzona 26 tydzień u t Wszyscy zrandomizowani pacjenci 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) 56,8% (96/169) o (p=0,006)* (p< 0,001)* r * wartości p reprezentują każdą grupę przyjmującą infliksymab względem AZA w monoterapii.

oᵇ Podobne tendencje w osiąganiu remisji klinicznej bez kortykosteroidów obserwowano w 50. tygodniu. Ponadto u pacjentów przyjmujących infliksymab zaobserwowano poprawę jakości życia mdieᵒrzonej za pomocą kwestionariusza IBDQ.

e i n Leczenie indukujące w czynnej postaci choroby Crohna z przetokami eⱼ

Skuteczność oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, konztrolowanym placebo badaniu, u 94 pacjentów z chorobą Crohna z przetokami, obecnymi przez co m nacj.cmnie 3 miesiące.

z W grupie tej 31 pacjentów było leczonych infliksymabem w dawce 5 mg/kg Około 93% tych pacjentów otrzymywało uprzednio antybiotyki lub środki immunosupresyjnues.

Dozwolone było równoczesne podawanie ustalonych dawek leków konowᵖencjonalnych i 83% d pacjentów kontynuowało leczenie stosując co najmniej jeden z tych schematów leczenia. Pacjenci otrzymywali 3 dawki infliksymabu, albo placebo, w 0., 2. i 6. tygodniu. Pacjentów obserwowano przez 26 tygodni. Głównym punktem końcowym badania była linczᵃba pacjentów, u których odnotowano odpowiedź kliniczną, określoną jako zmniejszenaie liczby przetok sączących pod i łagodnym uciskiem, w czasie dwóch kolejnych wizyt (w odstępie 4 tygodni), o nie mniej niż 50% w zabiegu stosunku do wartości wyjściowych, bez zwiększania dawekoⁿwania innych środków leczniczych stosowanych w chorobie Crohna lub konieczności chirurgicznego spowodowanego tą oˡ

chorobą.

wśmiu

z Odpowiedź kliniczną odnotowano u sześćdziesięciu o procent (21/31) pacjentów leczonych infliksymabem otrzymujących dawkę 5 mg/kgp mᵒc., w porównaniu z 26% (8/31) pacjentów, którym podawano placebo (p=0,002). Media pnraze ctzoaksu pojawienia się odpowiedzi na leczenie w grupie leczonej infliksymabem wynosiła 2 tygodnie. Medgiaᵒna czasu utrzymywania się poprawy wynosiła 12 tygodni. Dodatkowo, zamknięcie wszystkich nastąpiło u 55% pacjentów leczonych infliksymabem nᵉ

w porównaniu z 13% pacjentów, którym podawano placebo (p=0,001).

ż a Leczenie podtrzymujące w czynnej postaci choroby Crohna z przetokami w Skuteczność powtarzanych infuzji infliksymabu u pacjentów z chorobą Crohna z przetokami badano z w rocznym badaniu (ACCENT II). Każdy z 306 pacjentów otrzymał 3 dawki infliksymabu w ilości 5 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu. Na początku 87% pacjentów miało przetoki okołoodbytnicze, 14% bᵉ

brzuszne i 9% odbytniczo-pochwowe. Mediana CDAI wynosiła 180. W 14. tygodniu, w grupie y 282 pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie wszyscy pacjenci zostali z zrandomizowani doc grupy placebo albo grupy otrzymującej infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni przez n 46ⁱ tygodni.

z c U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w 14. tygodniu (195/282), przeprowadzono ocenę e punktu końlcowego, który stanowił czas mierzony od randomizacji do utraty odpowiedzi (Tabela 7). Zmniejstzanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia.

k

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 7

Wpływ na współczynnik odpowiedzi, dane z badania klinicznego ACCENT II (pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu)

ACCENT II

(pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu) u t Grupa Grupa Wartość p o

	placebo (n=99)	otrzymująca infliksymab (5 mg/kg mc.) (n=96)	r oᵇ
Mediana czasu do utraty odpowiedzi na leczenie przez 54 tygodni	14 tygodni	> 40 tygodni	< 0d,00ᵒ1 e ,₀₀₁
Tydzień 54			i
23,5	46,2	eⁿ z	0
19,4	36,3		0,009

Odpowiedź – wpływ na przetoki (%)ᵃ

Całkowita odpowiedź – wpływ na przetoki (%)ᵇ

a ≥ 50% redukcja liczby drożnych przetok od dnia rozpoczęcia badania klinicznego w czasie ≥ 4 tygodni.

c

b Brak drożnych przetok. z s Począwszy od 22. tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowi leedcźze nnaiau leczenie, ale następnie dawkiposowanej odpowiedź zanikła, umożliwiono ponowne rozpoczęcie aktywnego infliksymabem pacjentówotrzymującej podawanym raz na 8 tygodni w dawce o 5 mg/kg mc. większej od st w grupie, do d której pacjenci zostali wyjściowo randomizowani. W grupie o infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., u których po 22. tygodniu z powodu utraty odpowiedzi na leczenie przetok nᵃ

zwiększono dawkę, u 57% (12/21) uzyskano odpowiedź na leczenie infliksymabem w dawce

10 mg/kg mc. co 8 tygodni. a prnzeⁱz

Nie było istotnej różnicy pomiędzy grupą placebo i grupąe otrzymującą infliksymab w liczbie l pacjentów z trwale zamkniętymi wszystkimi przetokamoi 54 tygodnie, obecności objawów takich jak ból odbytu, ropień i zakażenie dróg moczowychw lub w liczbie nowo utworzonych przetok w czasie leczenia. z

ₑ

pᵒ

Leczenie infliksymabem stosowanym w schemaci podtrzymującym raz na 8 tygodni znacząco obniżyło liczbę hospitalizacji związanych zo chorobą oraz liczbę zabiegów chirurgicznych gw w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowo obserwowano redukcję ilości stosowanych kortykosteroidów oraz poprawę wskaźnikó jakości życia.

nᵉ

Wrzodziejące zapalenie jelita grubaeżᵍᵒ u dorosłych

w Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność infliksymabu oceniono w dwóch (ACT 1 i ACT 2) z randomizowanych, podwójenie zaślepionych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z umiarkowaną lub ciężkąb aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (wskaźnik Mayo od 6 do 12; ocena endoskopowa ≥ 2), którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe [doustne y kortykosteroidy, amiznosalicylany i (lub) immunomodulatory (6-MP lub AZA)]. Zezwolono na jednoczesne stosowcanie stałej dawki podawanych doustnie aminosalicylanów, kortykosteroidów i i (lub) immunomnodulatorów (6-MP lub AZA). W obu badaniach pacjentów randomizowano do grup z otrzymujących placebo, 5 mg/kg mc. infliksymabu lub 10 mg/kg mc. infliksymabu w 0, 2., 6. i c 14. tygodnieu, a w badaniu ACT 1 dodatkowo w 30., 38. i 46. tygodniu. Na zmniejszenie dawki kortykostelroidów zezwolono po 8. tygodniu.

t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 8

Wpływ na odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną i wyleczenie błony śluzowej po 8 i 30 tygodniach leczenia. Zebrane dane z ACT 1 i 2.

Infliksymab

u Placebo 5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. Obie grupy t Liczba pacjentów 244 242 242 484 o r Procent pacjentów z odpowiedzią kliniczną i utrzymującą się odpowiedzią kliniczną b

Odpowiedź kliniczna w	8. tygodniuᵃ 30. tygodniuᵃ	33,2%	66,9%	65,3%	o
Odpowiedź kliniczna w		27,9%	49,6%	55,4%	66,1%

Utrzymująca się odpowiedź

5d2,5ᵒ%

19,3%	45,0%	49,6%	47,3%

(odpowiedź kliniczna w 8. i 30. tygodniu)ᵃ

Procent pacjentów z remisją kliniczną i utrzymującą się remisją kliniczną e

Remisja kliniczna w	8. tygodniuᵃ 30. tygodniuᵃ	10,2%	36,4%	29,8%	i eⁿ c	33,1%
Remisja kliniczna w		13,1%	29,8%	36,4%		33,1%
Utrzymująca się remisja z
			19,0%	z		21,7%

(remisja kliniczna w 8. i 30. tygodniu)ᵃ 5,3%

Procent pacjentów z wyleczoną błoną śluzową

24,4%

8. tygodniuᵃ 30. tygodniuᵃ	32,4%	61,2%	60uˢ,3%	60,7%
	27,5%	48,3%	52,9%	50,6%

Wyleczenie błony śluzowej w

Wyleczenie błony śluzowej w

a p< 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolneoj.ᵖ d Skuteczność infliksymabu do 54 tygodnia oceniono w badaniu klinicznym ACT 1.

W 54. tygodniu 44,9% pacjentów leczonych infliksymabem byłon wᵃ stanie odpowiedzi klinicznej w porównaniu do 19,8% pacjentów z grupy otrzymującej placebo (p< 0,001). W 54. tygodniu remisja a kliniczna i wyleczenie błony śluzowej występowało u p wlaicęekbszoiej ilości pacjentów leczonych n infliksymabem w porównaniu do grupy otrzymującej (odpowiednio 34,6% vs. 16,5%;

e p< 0,001 i 46,1% vs. 18,2%; p< 0,001). Liczba pacjentólw z utrzymującą się odpowiedzią i utrzymującą się remisją w 54. tygodniu była większa wog<rupie leczonej infliksymabem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 37,9% vs. 14,0%w; p 0,001 i 20,2% vs. 6,6%; p< 0,001).

z Większa liczba pacjentów leczonych infliksymabem mogła nie stosować kortykosteroidów w czasie pᵒ

remisji klinicznej w porównaniu do grupy otrzymującej placebo zarówno w 30. tygodniu (22,3% vs.

o 7,2%, p < 0,001, dane zbiorcze z badań ACT 1 i ACT 2) jak i w 54. tygodniu (21,0% vs. 8,9%;

p=0,022, dane z badania ACT 1).

eᵍ

n Zbiorcza analiza danych uzyskanych z badań ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń, prowadzona od aż chwili rozpoczęcia badania przez kolejne 54 tygodnie, wykazała zmniejszenie liczby hospitalizacji w z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz zmniejszenie liczby procedur chirurgicznych u pacjentów leczonych inflikzsymabem. Liczba hospitalizacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego była znacząco m ronkiuejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 i bᵉ

10 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba hospitalizacji na 100 pacjentów w ciąguy wynosiła: 21 oraz 19 w porównaniu z liczbą 40 w grupie placebo, dla p=0,019 i p=0,007, ozdpowiednio). Liczba procedur chirurgicznych związanych z wrzodziejącym c zapaleniem jelita grubego była także mniejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce pacjentównⁱʷ

5 i 10 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba procedur chirurgicznych z na 100 c ciągu roku wynosiła: 22 oraz 19 w porównaniu z liczbą 34 w grupie placebo, dla p=0,145 i pe=0,022, odpowiednio).

l t Z badakń ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń uzyskano zbiorcze dane dotyczące odsetka pacjentów u kolektomii przeprowadzonej w czasie 54-tygodniowego okresu trwania badania po ppoiedrdwasnzyycmh dożylnym podaniu badanego leku, niezależnie od dnia zabiegu. W porównaniu z grupą oᵈ

pacjentów otrzymującą placebo (36/244 lub 14,8%) zabieg kolektomii przeprowadzono u mniejszej Pʳliczby pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (28/242 lub 11,6% [N.S.]) oraz w dawce 10 mg/kg mc. (18/242 lub 7,4% [p=0,011]).

Zmniejszenie liczby przypadków kolektomii było także ocenione w innym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym (C0168Y06) u pacjentów hospitalizowanych (n=45) z umiarkowaną lub ciężką czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, którzy nie odpowiedzieli na dożylnie podane kortykosteroidy, przez co znaleźli się w grupie zwiększonego ryzyka kolektomii. Wykazano, że liczba kolektomii znacząco zmniejszyła się w ciągu 3 miesięcy badania u pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą w dawkę 5 mg/kg mc. infliksymabu w porównaniu z grupą, która otrzymała placebo (odpowiednio 29,2% w porównaniu z 66,7%, p=0,017).

u t W badaniach ACT 1 i ACT 2 wykazano, że infliksymab poprawiał jakość życia, co znalazło o r potwierdzenie w postaci statystycznie istotnego polepszenia obu specyficznych wskaźników choroby, IBDQ i w ogólnym krótkim formularzu oceniającym 36 kryteriów – SF-36. oᵇ

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa u dorosłych

dᵒ

e Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, i podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych u pacjeₐntów eⁿ

z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (wskaźnik aktywności choroby BASDAI z [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASDAI] ≥ 4 oraz ból kręgosłup ≥ 4 w skali c 1-10). z sgo

W pierwszym badaniu (P01522), w czasie trwającej 3 miesiące fazy podwójne zaślepienia, pᵘ

70 pacjentów otrzymało 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo w 0., 2., 6. tygodniu (obie grupy liczyły po 35 pacjentów). W 12. tygodniu pacjenci, którzy wcześniej d prᵒzyjmowali placebo, zaczęli otrzymywać infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. podawanej co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 54. tygodnia. Po pierwszym roku badania, 53 pacjentów kontynunoᵃwało udział w badaniu otwartym trwającym do 102. tygodnia.

a i a.

W drugim badaniu klinicznym (ASSERT), 279 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej eⁿ

placebo (Grupa 1, n=78) lub infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. (Grupa 2, n=201), podawane w 0., 2. i 6. tygodniu leczenia, a następnie co 6 tygodni do 24. tyogˡodni Po tym okresie wszyscy pacjenci w otrzymywali infliksymab co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 96. tygodnia. Pacjenci Grupy 1 choroby otrzymywali infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. W Grupie 2 począwszy od 36 tygodnia podawania oᶻ

leku, pacjenci ze wskaźnikiem aktywności BASDAI ≥ 3 w czasie dwóch kolejnych wizyt, p otrzymywali 7,5 mg/kg mc. infliksymabu co 6 tygodni aż do 96 tygodnia.

gᵒ

W badaniu ASSERT poprawę kliniczną obserwowano już w 2. tygodniu leczenia. Przeprowadzona placebo w 24. tygodniu ocena skuteczności lecnzᵉenia ASAS 20 wykazała odpowiedź kliniczną u 15/78 (19%) pacjentów z grupy przyjmującej ż oraz u 123/201 (61%) z grupy leczonej infliksymabem a w dawce 5 mg/kg mc. (p< 0,001). U 95 pacjentów Grupy 2 kontynuowano podawanie infliksymabu którychw w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 80 pacjentów, spośród z 71 (89%) chorych odpowiedziało na leczenie już w czasie wstępnej oceny skuteczności leczenia (ASAS 20).

bᵉ

W badaniu P01522 poyprawę kliniczną obserwowano również już w 2. tygodniu leczenia. W z 12. tygodniu zmniejszenie aktywności choroby ocenianej wskaźnikiem BASDAI 50 obserwowano u c 3/35 (9%) pacjentów z grupy przyjmującej placebo oraz u 20/35 (57%) z grupy leczonej nⁱ

infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (p< 0,01). U 53 pacjentów kontynuowano podawanie z infliksymabuc w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 49 peacjentów, spośród których 30 (61%) odpowiedziało na leczenie wg kryterium l BASDAI 50.

t

ᵂ duwóᵏch powyższych badaniach, sprawność fizyczna i jakość życia oceniana wg współczynnika sprawności funkcjonalnej BASFI oraz skali oceniającej składową fizyczną, wchodzącej w skład skali oᵈ

oceny jakości życia SF-36 (SF 36), uległy również znaczącej poprawie.

Pʳ

Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów oceniono w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach.

W pierwszym badaniu klinicznym (IMPACT), skuteczność i bezpieczeństwo badano u 104 pacjentów z aktywną postacią wielostawowego, łuszczycowego zapalenia stawów. W czasie trwającej 16 tygodni fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6. i 14. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (obie grupy liczyły po 52 pacjentów). Od 16. tygodnia pacjenci, którzy otrzymywali placebo, u zaczęli otrzymywać infliksymab. W efekcie wszyscy pacjenci otrzymywali 5 mg/kg mc. infliksymabou ᵗ co 8 tygodni do 46. tygodnia. Po pierwszym roku badania, 78 pacjentów wzięło udział w trwającym

ʳ do 98. tygodnia badaniu otwartym.

oᵇ

W drugim badaniu klinicznym (IMPACT 2), skuteczność i bezpieczeństwo infliksymabu badano dᵒ

u 200 pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów (≥ 5 obrzękniętych stawów i ≥ 5 tkliwych stawów). Czterdzieści sześć procent pacjentów przyjmowało ustaloną dawekę i metotreksatu (≤ 25 mg/tydzień). W czasie trwającej 24 tygodnie fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6., 14. i 22. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (eobⁿie grupy liczyły po 100 pacjentów). W 16. tygodniu 47 pacjentów otrzymujących plac oetbrzoy zm <uj 1ą0c%ezj zmniejszeniem c obrzmienia stawów i tkliwości stawów zostało włączonych do grupy z infliksymab (wczesne zaprzestanie). W 24. tygodniu wszyscy pacjenci otrzymujący placesbo rozpoczęli leczenie infliksymabem. U wszystkich pacjentów leczenie kontynuowano do 46. tygodnia.

pᵘₒ

Podstawowe wyniki skuteczności w badaniu IMPACT i IMPACT 2 zebran poniżej w tabeli 9:

dᵒ

Tabela 9

nᵃ

Wpływ na ACR i PASI w badaniu IMPACT i IMPACT 2 a IMPACT IMPACT 2* i Placebo Infliksymab Infliksymab Placebo Infliksymab Infliksymab (tydzień 16) (tydzień 16) (tydzieńe 98ⁿ) (tydzień 24) (tydzień 24) (tydzień 54)

Pacjenci randomizowani	52	52	Nie dootyˡczya w	100	100	100
Odpowiedź ACR (% pacjentów)			z o
N	52	52	p 78	100	100	100

Odpowiedź ACR 20*	5 (10%) 0 0	(0%) (0%)	34 (65%)	48 (62%)	16 (16%) 54 (54%)		41(41%) 27 (27%)	53 (53%)
Odpowiedź ACR 50*			24 (46%) gᵒ	35 (45%)		4 (4%)		33 (33%)
Odpowiedź ACR 70*			15 (29%)	27 (35%)		2 (2%)		20 (20%)

Odpowiedź PASI

nᵉ

(% pacjentów)ᵇ

N aż 87 83 82

1 (1%)

Odpowiedź PASI 75** w 50 (60%) 40 (48,8%)

• Analiza ITT, w której pacjentów z brakującymi wynikami kwalifikowano jako nie odpowiadających na z leczenie.

a Wyniki w 98. tygodniu badania IMPACT obejmują pacjentów otrzymujących od początku infliksymab i bᵉ

pacjentów otrzymujących początkowo placebo, a następnie infliksymab, którzy wzięli udział w badaniu otwartym. wynikóyw z b Na podstawie u pacjentów z PASI > 2,5 na początku badania IMPACT i pacjentów z zajęciem > 3% c powierzchni skóry przez zmiany łuszczycowe w badaniu IMPACT 2.

nⁱ

** Nie obejmuje odpowiedzi PASI 75 w badaniu IMPACT ze względu na małą liczbę N; p< 0,001 dla grupy z otrzymującej infliksymab vs. placebo w 24. tygodniu IMPACT 2.

c e l W badaniu IMPACT i IMPACT 2, odpowiedź kliniczna, obserwowana od 2. tygodnia, utrzymywała się odpowiednio do 98. i 54. tygodnia. Wykazano skuteczność działania stosując leczenie bez kᵗ

metoutreksatu i w skojarzeniu z metotreksatem. U pacjentów leczonych infliksymabem stwierdzono zmniejszenie wartości parametrów obwodowej aktywności charakterystycznej dla łuszczycowego zoapᵈalenia stawów (takich jak: liczba obrzękniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, zapalenie palców i obecność entezopatii).

Pʳ

Ocenę zmian radiologicznych przeprowadzono w badaniu klinicznym IMPACT 2. Zdjęcia radiologiczne rąk i stóp wykonano na początku badania, a następnie w 24. i 54. tygodniu. Leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie tempa postępu uszkodzenia stawów obwodowych w porównaniu z grupą placebo w punkcie końcowym badania ocenianym w 24. tygodniu, mierzonym jako zmiana wskaźnika w stosunku do stanu wyjściowego według całkowitego zmodyfikowanego wskaźnika vdH-S (średnio ± SD [wskaźnik odchylenia standardowego] wynosił 0,82 ± 2,62 w grupie placebo w porównaniu z -0,70 ± 2,53 w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab; p< 0,001).

W grupie pacjentów otrzymujących infliksymab, średnia zmiana w całkowitym zmodyfikowanym wskaźniku vdH-S pozostawała niższa od 0 w 54. tygodniu badania. u t o Pacjenci leczeni infliksymabem wykazywali istotne polepszenie sprawności fizycznej ocenianej wgr HAQ. W badaniu IMPACT 2 istotne polepszenie związanej ze zdrowiem jakości życia wykazano oᵇ także oceniając fizyczną i umysłową część skali oceny SF-36.

dᵒ Łuszczyca u dorosłych

e oibu

Skuteczność infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanychn badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą: SPIRIT i EXPRESS. Pacjenci biorący udział e w badaniach mieli łuszczycę plackowatą (Obszar Zajętej Powierzchnia Ciała [ang. Body Surfacze Area – BSA] c ≥ 10% i Wskaźnik Nasilenia Zmian Łuszczycowych [ang. Psoriasis Area and Szeverity Index - PASI] ≥ 12). Głównym punktem końcowym w obu badaniach był procent pacjentóws, u których w 10 tygodniu wystąpiła ≥ 75% poprawa wskaźnika PASI w stosunku do wartości wyjściowej.

pᵘ

Badanie SPIRIT oceniało skuteczność wprowadzającego leczenia infliksymabem u 249 pacjentów dᵒ

z łuszczycą plackowatą, u których zastosowano wcześniej leczenie PUVA lub inną terapię ogólną. Pacjenci otrzymywali infuzje infliksymabu (3 mg/kg mc. lub 5 mg/kg mc.) lub placebo w 0., nᵃ

2. i 6. tygodniu. Pacjenci z wynikiem ≥ 3 w skali PGA (ang. Patient Global Assessment) otrzymywali a dodatkową infuzję tego samego leczenia w 26. tygodniu.

i n W badaniu SPIRIT ilość pacjentów osiągających PASI 7e5 w 10. tygodniu leczenia wynosiła 71,7% (p<

w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. infliksymabu, 87,9o%ˡ w grupie otrzymującej 5 mg/kg mc. infliksymabu i 5,9% w grupie otrzymującej placebow 0,001). W 26. tygodniu, 20 tygodni po podaniu ostatniej dawki pierwszego kursu, 30% pazcjentów otrzymujących infliksymab w dawce łuszczycy

5 mg/kg mc. i 13,8% pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. miało PASI 75.

pᵒ

Pomiędzy 6. a 26. tygodniem objawy stopniowo nawracały z medianą czasu do nawrotu choroby > 20 tygodni. Nie stwierdzono wystąpienia nasilonego nawrotu.

gᵒ

W badaniu EXPRESS oceniano skuteczność wprowadzającego i podtrzymującego leczenia nᵉ

infliksymabem u 378 pacjentów z łuższczycą plackowatą. Pacjenci otrzymywali infuzję infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc.- lub pl garcuepbioae -plwac 0e.b, o 2. i 6. tygodniu a następnie leczenie podtrzymujące co 8 tygodni do 22. tygodnia w w i do 46. tygodnia w grupie otrzymującej infliksymab.

W 24. tygodniu badania, u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo, rozpoczęto podawanie z infliksymabu (5 mg/kg mc.). Do oceny łuszczycy paznokci zastosowano Wskaźnik Ciężkości

Przebiegu Łuszczycy Pazbnoᵉkci (NAPSI – ang. Nail Psoriasis Severity Index). Następnie stosowano leczenie podtrzymującye infliksymabem (5 mg/kg mc.). 71,4% pacjentów leczono wcześniej PUVA, metotreksatem w,y cnyikkilozsepborraynnoą lub acytretyną, chociaż nie byli oni koniecznie oporni na leczenie.

c Podstawowe z w Tabeli 10. U pacjentów otrzymujących infliksymab istotne odpowiedzi i PASI 50 stwierdnzo)n. o w czasie pierwszej wizyty (2. tydzień) a odpowiedzi PASI 75 w czasie drugiej z wizyty (6. tydzień Skuteczność w podgrupie pacjentów leczonych wcześniej terapiami ogólnymi c była podobena do skuteczności w całej badanej populacji.

l t Tabela 10

k Podsumowanie odpowiedzi PASI i PGA oraz odsetek pacjentów z brakiem zmian na dᵘ paznokciach w 10., 24. i 50. tygodniu. Badanie EXPRESS

• Placebo → Infliksymab Infliksymab 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc.

Pʳ

(w 24. tygodniu)

Tydzień 10

N 77 301

≥ 90% polepszenie ≥ 75% polepszenie ≥ 50% polepszenie	1 (1,3%)	172 (57,1%)ᵃ
	2 (2,6%)	242 (80,4%)ᵃ
	6 (7,8%)

274 (91,0%)

Placebo → Infliksymab	Infliksymab
5 mg/kg mc. (w 24. tygodniu)	5 mg/kg mc.

PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) ab u PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub słabo nasilone (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%) ab oᵗ Tydzień 24

ʳ N 77 276 oᵇ ≥ 90% polepszenie 1 (1,3%) 161 (58,3%)ᵃ ≥ 75% polepszenie 3 (3,9%) 227 (82,2%)ᵃ dᵒ

≥ 50% polepszenie	5 (6,5%)	248 (89,9%) e

PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%)ᵃ

ⁱ

PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub słabo

eⁿ

nasilone (2) 15 (19,5%) z 246 (89,1%)ᵃ Tydzień 50 c z N 68 281

≥ 90% polepszenie ≥ 75% polepszenie ≥ 50% polepszenie PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub słabo		34 (50,0%)	uˢ	127 (45,2%)
		52 (76,5%)		170 (60,5%)
		61 (89,7%)ᵖ		193 (68,7%)
		46 (67,d%)6 ᵒ		149 (53,0%)
nasilone (2)		59nᵃ6,8%) (8		189 (67,3%)
Brak Tydzień Tydzień Tydzień	zmian 10 24 50

PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1)

na wszystkich paznokciachᶜ

a

	1/65 (1,5%)	16/235 (6,8%)
	ⁱ 3/65 (4,6%) eⁿ 27/64 (42,2%)	58/223 (26,0%)ᵃ 92/226 (40,7%)

l

a p< 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec kontroli.

b n=292. wᵒ

c Analiza była oparta na chorych z wyjściowymi zmizanami łuszczycowi paznokci (81,8% chorych). Średni wskaźnik wyjściowy NAPSI wynosił 4,6 i 4,3 w grupie infliksymabu i grupie placebo.

pᵒ

Znacząca poprawa w stosunku do danych wyjściowych była obserwowana w DLQI (p< 0,001) oraz w składowych fizycznych i psychicznychg skᵒali SF-36 (p< 0,001 dla każdej porównywanej składowej).

Dzieci i młodzież nᵉ

aż

Choroba Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat)

w z W badaniu klinicznym REACH 112 pacjentów (w wieku od 6 do 17 lat, mediana wieku 13,0 lat) e z umiarkowaną do ciężkiej, czynną postacią choroby Crohna (mediana pediatryczna CDAI 40) b i z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe metody leczenia otrzymywało infliksymab y 5 mg/kg mc. w tygodniach 0., 2. i 6. Wszyscy pacjenci przyjmowali stałe dawki 6-MP, AZA lub MTX z (35% otrzymywałoc również kortykosteroidy przed rozpoczęciem badania). Pacjenci, którzy zgodnie z poszczególnychi oceną prowadzącego badanie wykazali odpowiedź kliniczną w 10. tygodniu, zostali zrandomizowani n do z grup otrzymujących 5 mg/kg mc. infliksymabu co 8 tygodni lub co 12 tygodni jako leczenie podtcrzymujące. Jeżeli podczas leczenia podtrzymującego pacjent utracił odpowiedź, mógł e mieć zastolsowaną większą dawkę 10 mg/kg mc.) i (lub) krótszy przedział dawkowania (co 8 tygodni). trzydztiestu dwóch (32) podlegających ocenie pacjentów dziecięcych zmieniono schemat grupy (9 uczestników w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące co 8 tygodni i ᵁ ukpacjentów uczestników co 12 tygodni). Po zmianie schematu dawkowania u dwudziestu czterech (75,0%) z tej d²a³wkowania zaobserwowano ponowne zwiększenie odpowiedzi klinicznej.

oᵈ

Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w tygodniu 10. wyniósł 88,4% (99/112). Odsetek Pʳpacjentów uzyskujących remisję kliniczną w tygodniu 10. wyniósł 58,9% (66/112).

W 30. tygodniu odsetek pacjentów z remisją kliniczną był wyższy w grupie stosującej schemat leczenia podtrzymującego 8-tygodniowy (59,6%, 31/52) w porównaniu do 12-tygodniowego (35,3%, 18/51; p=0,013). W tygodniu 54. wyniki wynosiły odpowiednio 55,8% (29/52) i 23,5% (12/51) w grupie leczonej w schemacie podtrzymującym co 8 tygodni i co 12 tygodni (p< 0,001).

Dane na temat przetok określono na podstawie pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Crohna (Pediatric Crohn's Disease Activity Index - PCDAI). Spośród 22 uczestników mających przetoki przed rozpoczęciem badania 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) i 68,2% (15/22) rozwinęło pełną odpowiedź w odniesieniu do przetok odpowiednio w 10., 30. i 54. tygodniu w połączonych grupach leczenia podtrzymującego co 8 tygodni i co 12 tygodni. u t o Ponadto odnotowano statystycznie i klinicznie istotną poprawę jakości życia i wzrostu, jak równieżr istotne ograniczenie stosowania kortykosteroidów w stosunku do wartości początkowych.

oᵇ

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży (6 do 17 lat)

dᵒ Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność infliksymabu oceniano w wieloośrodkowym oetwartym i badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym w grupach równoległych (C0168Tn72) u 60 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (mediana wieku 14,5 roku) z umiarkowaną do cięeżnkdieojs, k cozpyonwneaj postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (wskaźnik Mayo od 6 do 12; ocenza e c ≥ 2), którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe. W punkcie wyjśczia 53% pacjentów przyjmowało lek immunomodulujący (6-MP, AZA i/lub MTX), a 62% pacjenstów przyjmowało kortykosteroidy. Po tygodniu 0. możliwe było odstawienie leków immunomodulujących i stopniowe pᵘ

zmniejszenie dawki kortykosteroidów.

dᵒ

U wszystkich pacjentów zastosowano leczenie indukujące remisję infliksymabem w dawce a wynoszącej 5 mg/kg mc. podanym w tygodniu 0., 2. i 6. Pacjentom, którzy nie odpowiedzieli na n leczenie infliksymabem w tygodniu 8. (n=15), nie podano więcej produktu leczniczego i poddano ich a obserwacji pod kątem bezpieczeństwa leczenia. W 8. tygodniu 45 pacjentów randomizowano do grup i leczenia podtrzymującego infliksymabem w dawce wynosznącej 5 mg/kg mc. podawanym raz na 8 lub raz na 12 tygodni. e oˡ

Odsetek pacjentów, u których po 8 tygodniach uzyswkano odpowiedź kliniczną, wyniósł 73,3% (44/60). Odpowiedź kliniczna po 8 tygodniach była podobnzaᵘ osób przyjmujących jednocześnie w punkcie wyjścia lek immunomodulujący i u osób nieprzyjmujących takiego leku. Po 8 tygodniach remisję pᵒ

kliniczną stwierdzono na podstawie wyniku uzyskanego w pediatrycznej skali aktywności choroby PUCAI (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index) u 33,3% (17/51) pacjentów.

gᵒ

e W 54. tygodniu odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję kliniczną na podstawie wyniku n w skali PUCAI, wyniósł 38% (8/21) w grupie, w której leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni i 18% (4/22) w grupie oatrzżymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni. W przypadku pacjentów leczonych w punkciew wyjścia kortykosteroidami, odsetek pacjentów w stanie remisji, którzy nie stosowali kortykosteroidów w 54. tygodniu, wyniósł 38,5% (5/13) w grupie, w której z leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni i 0% (0/13) w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 b tyᵉgodni.

y W tym badaniu grupza pacjentów w wieku od 12 do 17 lat była bardziej liczna niż grupa dzieci c w wieku od 6 do 11 lat (45/60 w porównaniu z 15/60). Chociaż liczba pacjentów w każdej podgrupie i jest za mała, abyn mⱼ ożna było wyciągnąć jakiekolwiek rozstrzygające wnioski dotyczące wpływu z wieku, w młodsze grupie wiekowej odsetek pacjentów, u których zwiększono dawkę lub którzy c zrezygnowaeli z leczenia z powodu niewystarczającej skuteczności, był większy.

l t Inne wskazania u dzieci i młodzieży

uᵏ

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu loecᵈzniczego zawierającego infliksymab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w reumatoidalnym zapaleniu stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, łuszczycowym

Pʳ

zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycy i chorobie Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Jednorazowa infuzja dożylna w dawce 1, 5, 10 lub 20 mg/kg mc. infliksymabu powodowała proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ) w surowicy i pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). Objętość dystrybucji w stanie równowagi (mediana u Vd od 3,0 do 4,1 litra) nie zależała od podanej dawki i wskazywała, że infliksymab jest głównie oᵗ dystrybuowany w kompartmencie naczyniowym. Nie stwierdzono zależności farmakokinetyki od

ʳ czasu. Nie określono dróg eliminacji infliksymabu. Nie wykryto infliksymabu w postaci oᵇ niezmienionej w moczu. Nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objętości dystrybucji w zależności od wieku i masy ciała u pacjentów z RZS. Nie badano farmakokinetyki infliksymabu dᵒ u pacjentów w wieku podeszłym. Nie prowadzono badań u pacjentów z chorobami nerek lub wątroby.

e i Po pojedynczych dawkach 3, 5 lub 10 mg/kg mc. mediana wartości stężenia Cₘₐₓ wynnosiła odpowiednio 77, 118 i 277 mikrograma/ml. Mediana końcowego okresu półtrwaniae w zakresie tych dawek wynosiła od 8 do 9,5 dni. U większości pacjentów infliksymab był wykrywzalny w surowicy c krwi w ciągu 8 tygodni po podaniu dawki pojedynczej 5 mg/kg mc. w chorobiez Crohna oraz po podaniu dawki podtrzymującej 3 mg/kg mc. co 8 tygodni w RZS. s pᵘ

Ponowne podanie infliksymabu (5 mg/kg mc. w 0, 2 i 6 tygodniu w chorobie Crohna z przetokami, o 3 lub 10 mg/kg mc. co 4 lub 8 tygodni w RZS) nieznacznie wpłynęło na kumulację infliksymabu d w surowicy po podaniu drugiej dawki. Nie obserwowano kumulacji leku w surowicy, która miałaby tygodni)

znaczenie kliniczne. U większości pacjentów z chorobą Crohna z przetokami można było wykryć nᵃ

infliksymab w surowicy w ciągu 12 tygodni (zakres 4-28 od podania.

a i Dzieci i młodzież n przeprowadzonaeₐ

l Populacyjna analiza farmakokinetyczna o n podstawie danych uzyskanych od pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubewgo (N=60), chorobą Crohna (N=112), młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawózw (N=117) i chorobą Kawasaki (N=16) w ogólnym nieliniowy.

przedziale wiekowym od 2 miesięcy do 17 lat wykazała, że ekspozycja na infliksymab była pᵒ

uzależniona od masy ciała w sposób Przy podaniu 5 mg/kg mc. Infliksymabu co 8 tygodni przewidywana mediana ekspozycji na inflikosymab w stanie stacjonarnym (pole pod krzywą zmian gₙₐ

stężenia w czasie w stanie stacjonarnym, AUCₛₛ) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat była o około 20% niższa niż przewidywana media ekspozycji na produkt leczniczy w stanie stacjonarnym nᵉ

u osób dorosłych. Przewidywana mediana wartości AUCₛₛ u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat była o około 40% niższa niż u osób doraosżłych, choć liczba pacjentów, których dane posłużyły do oszacowania tej wielkości, jest owgraniczona.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

wchodzib

Infliksymab nie y w reakcje krzyżowe z TNFα innych gatunków niż człowiek i szympans. Dlatego też konwenczjonalne przedkliniczne dane o bezpieczeństwie infliksymabu są ograniczone.

c Badania wpływu na rozrodczość wykonane u myszy z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, i które selektywnine hamowało aktywność funkcjonalną mysiego TNFα, nie wykazały toksycznego z ych wpływu na samice, działania embriotoksycznego czy teratogennego. Badania płodności i ogólnych c funkcji rozreodcz wykazały, że w wyniku podawania tego samego analogicznego przeciwciała l zmniejszyła się liczba ciężarnych myszy. Nie wiadomo, czy to działanie było wynikiem wpływu na t samce i (lub) samice. W 6 miesięcznym badaniu u myszy, w którym zastosowano to samo analogiczne uᵏ przeciw mysiemu TNFα, u niektórych narażonych samców myszy obserwowano złogi na ptorrzeebcciwe csoiacłzoewki. Nie wykonano specjalnych badań okulistycznych u pacjentów w celu zbadania zonᵈaczenia tego efektu dla ludzi.

Pʳ

Nie przeprowadzano długoterminowych badań oceny karcynogenności infliksymabu. Badania na myszach z niedoborem TNFα nie wykazały wzrostu guzów po prowokacji znanymi czynnikami wywołującymi i (lub) nasilającymi ich wzrost.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza u t Polisorbat 80 (E433) o Sodu diwodorofosforan jednowodny r Disodu fosforan dwuwodny oᵇ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

dᵒ Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ niee wykonywano badań dotyczących zgodności. ⁱ eⁿ

6.3 Okres ważności

pᵘ

5 lat w temperaturze 2°C – 8°C.

dᵒ

Produkt leczniczy Inflectra można przechowywać w temperaturze poniżej 25°C jednorazowo przez a okres nie dłuższy niż 6 miesięcy, ale nieprzekraczający pierwotnego terminu ważności. Nowy termin n ważności należy zapisać na opakowaniu. Po wyjęciu z lodówki, produktu leczniczego Inflectra nie a wolno schładzać ponownie w celu dalszego przechowywania

.

nⁱ

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu e oˡ

Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu w piodz roeznciaie,wńroczztewnióur została wykazana w okresie do 60 dni w temperaturze 2°C do 8°C oraz przez dodatkowez24 godziny w temperaturze 25°C po wyjęciu przechowywania z lodówki. Z mikrobiologicznego punktu do infuzji powinien być zużyty pᵒ

natychmiast, za czas i warunki przed zastosowaniem leku odpowiada osoba podająca lek i normalnie powinien być przechowywaonyy nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do g 8°C, jeżeli rozpuszczenie/rozcieńczenie miał miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

nᵉ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

z

Warunki przechowywaniba pᵉroduktu leczniczego w temperaturze poniżej 25°C przed rekonstytucją, patrz punkt 6.3. y z c Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

nⁱ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

c e l Fiolka ze szkła typu I z gumowym (butylowym) korkiem i aluminiowym kapslem ze zdejmowaną nakładką.

kᵗ

u Opakowania z 1, 2, 3, 4, 5 fiolkami.

oᵈₑ

Ni wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Pʳ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

1. Należy obliczyć dawkę i konieczną liczbę fiolek produktu leczniczego Inflectra. Każda fiolka produktu leczniczego Inflectra zawiera 100 mg infliksymabu. Należy określić całkowitą u potrzebną objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Inflectra. oᵗ r ze

2. W warunkach aseptycznych należy rozpuścić zawartość każdej fiolki z produktem leczniczym oᵇ Inflectra w 10 ml wody do wstrzykiwań, używając strzykawki wyposażonej w igłę o rozmiar 21 (0,8 mm) lub mniejszym. Należy usunąć kapturek z fiolki i przetrzeć wierzch wacikieₒm dᵒ zwilżonym 70% alkoholem. Igłę strzykawki należy wprowadzić przez środek gumoweg korka do wnętrza fiolki i skierować strumień wody do wstrzykiwań na ściankę fiolki. Naeleży i delikatnie wzruszyć roztwór przez obracanie fiolką, aby rozpuścić liofilizowanny proszek.

Należy unikać długiego i energicznego poruszania fiolką. NIE WOLNO WSTeRZĄSAĆ

FIOLKI. W czasie rozpuszczania może wystąpić pienienie. Roztwór po rozzpuszczeniu należy c pozostawić na 5 minut. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko żółtzy i wykazywać opalizację. Infliksymab jest białkiem, dlatego w roztworze może pojawsić się kilka występowania przezroczystych cząstek. Nie wolno stosować roztworu w przypadku stwierdzenia obecności pᵘ

nieprzejrzystych cząstek, przebarwienia roztworu lub innych ciał obcych.

dᵒ

3. Całą objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Inflectra należy rozcieńczyć w 0,9% użyciu

(9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do infuzji do objętości 250 ml. Nie należy rozcieńczać nᵃ

rozpuszczonego produktu leczniczego Inflectra przy żadnego innego rozpuszczalnika.

a Rozcieńczenie można uzyskać przez pobranie z butelki lub worka zawierającego 250 ml 0,9% i (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do infuzji objętoścni równej objętości rozpuszczonego produktu leczniczego Inflectra. Całą objętość rozpeuszczonego produktu leczniczego Inflectra l należy powoli dodać do butelki lub worka do inofuzji o pojemności 250 ml i delikatnie wymieszać. W przypadku objętości większejw niż 250 ml należy użyć większego worka infuzyjnego (np. o pojemności 500 ml, 1000z ml) albo kilku worków infuzyjnych o pojemności o 250 ml, aby mieć pewność, że stężenie roztworu do infuzji nie przekroczy 4 mg/ml. Jeśli po p rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór do infuzji jest przechowywany w lodówce, przed przystąpieniem do punktu 4 (in dfoutzyjciz)y roztwór do infuzji musi być pozostawiony w temperaturze gᵒ

pokojowej do osiągnięcia temperatury 25°C przez 3 godziny. Przechowywanie w temperaturze 2°C - 8°C powyżej 24 godzin jedynie produktu leczniczego Inflectra przygotowanego nᵉ

w worku infuzyjnym.

aż

4. Roztwór do infuzji należyw podawać przez okres nie krótszy niż zalecany czas infuzji (patrz punkt 4.2). Zestaw do infuzji należy stosować wyłącznie z jałowym, apirogennym filtrem z wiążącym niskocząsteeczkowe białka (wielkość porów 1,2 mikrometra lub mniej). Produkt leczniczy nie in zfauwzijeibraₐₖśrodków konserwujących, a zatem zaleca się rozpoczęcie podawania roztworu do y j najszybciej, w ciągu 3 godzin po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu. Jeżeli nie zostanie zuzżyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem leku c odpowiada osoba podająca lek i normalnie powinien być przechowywany nie dłużej niż i n2i4ez guożdyztienjny w temperaturze od 2°C do 8°C, jeżeli rozpuszczenie/rozcieńczenie miały miejsce w z kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie należy przechowywać eᶜ porcji roztworu do ponownego zastosowania.

l t

5. Produkt leczniczy Inflectra powinien być przed podaniem skontrolowany wizualnie w celu k wykrycia obecności cząstek lub przebarwienia. Roztworu nie należy używać w przypadku ᵘ stwierdzenia widocznych, nieprzejrzystych cząstek, odbarwienia roztworu lub występowania oᵈ ciał obcych.

Pʳ

6. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 u t

1050 Bruxelles o

Belgia

ʳ oᵇ

8. Numer pozwolenia

EU/1/13/854/003 eⁿ EU/1/13/854/004 z c EU/1/13/854/005 z s

pᵘ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

10.d09ᵒ.2013

a Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

n Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.06.2018 a i n 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEeJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZoNˡICZEGO leczniczywm są z o Szczegółowe informacje o tym produkcie dostępne na stronie internetowej Europejskiej p Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS II

i

A. WYTWÓRCY BIOLOGICZNEJ SUeBⁿSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALoNˡY ZA ZWOLNIENIE SERII w B. WARUNKI LUB OGRANICZzENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

pᵒ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE gᵒ

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

nᵉ

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEGaOż I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTUw LECZNICZEGO

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCY BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórców biologicznej substancji czynnej

u CELLTRION Inc. oᵗ

23 Academy-ro,

ʳ Yeonsu-gu, Incheon, 22014

oᵇ Republika Korei

dᵒ CELLTRION Inc. (Plant II, CLT2)

20 Academy –ro 51 beon-gil, e

Yeonsu-gu, Incheon, 22014 ⁱ

Republika Korei eⁿ z c Lonza Biologics Tuas Pte Ltd z

35 Tuas South Avenue 6,

uˢ

Singapur 637377

Singapur

ᵖ dᵒ

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

nᵃ

Hospira Zagreb d.o.o.

a Prudnička cesta 60

i

10291 Prigorje Brdovečko

Chorwacja eⁿ l

wᵒ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTzYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

pᵒ

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

gᵒ

nᵉ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU aż

• Okresowe raporty o bezwpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports, PSURs) przedłożenia eᶻ

Wymagania do określoneb okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są y w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrekztywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej c stronie internetowieʲ dotyczącej leków.

n zKI

c D. WAReUN LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I l STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

S PKtlaUnTECZNEGO

k zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

• dᵘ

Poodmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad Pʳbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku u uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka. oᵗ r
• Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka oᵇ o Program edukacyjny obejmuje kartę przypominającą dla pacjenta, którą pacjent powinien zachować.

d Celem karty jest przypominać pacjentowi o zapisywaniu dat i wyników określonych badań oraz e ułatwiać mu przekazywanie szczególnych informacji o trwającym leczeniu przy użyciu produktu i leczniczego osobom należącym do fachowego personelu medycznego, które leczą pacnjenta.

e z Karta przypominająca dla pacjenta powinna zawierać następujące kluczowe elementy:

c

• Przypomnienie dla pacjentów, aby okazywali kartę przypominającą l delcaz pąza,wcjenta wszystkim tym osobom należącym do fachowego personelu medycznego, które ich tym w sytuacjach uˢ nagłych, oraz informację dla fachowego personelu medycznego, o że pacjent stosuje handlowej produkt leczniczy Inflectra oᵖ
• Zdanie informujące o konieczności zanotowania nazwy d i numeru serii
• Zdanie przypominające o konieczności zanotowania rodzaju, daty i wyniku badań przesiewowych w kierunku gruźlicy nᵃ
• Informację, że leczenie produktem leczniczym Inflectra może zwiększać ryzyko wystąpienia a ciężkich zakażeń/sepsy, zakażeń oportunistycznych, griuźlicy, reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zakażenia BCG z przełamania po zaszczepieniu niemowląt eⁿ narażonych w okresie życia płodowego lub podczas karmienia piersią na infliksymab oraz kiedy oˡ należy zwrócić się do lekarza w
• Dane kontaktowe lekarza przepisującego produkt leczniczy ᶻ pᵒ o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS III

ⁱ