Infliksymab

Lek immunosupresyjny, inhibitor czynnika martwicy nowotworu alfa (TNFα). Chimeryczne ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne, wiążące się z dużym powinowactwem zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową formą ludzkiego TNFα, ale niewiążące się z limfotoksyną α (TNFβ). Skierowane przeciw TNFα – mediatorowi prozapalnemu. In vivo szybko tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNFα, co prowadzi do utraty aktywności biologicznej TNFα. Hamuje funkcjonalną aktywność TNFα w licznych testach biologicznych in vitro. Zwiększone stężenie TNFα stwierdzano w zajętych tkankach i płynach w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniu stawów, chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego; podwyższone stężenie TNF występuje także w blaszkach łuszczycowych. Zwiększone stężenie TNFα w stawach chorych na reumatoidalne zapalenie stawów korelowało z większą aktywnością choroby. Skutki hamowania TNFα: w reumatoidalnym zapaleniu stawów zmniejszenie nacieku komórek zapalnych w objętych stanem zapalnym stawach oraz ekspresji cząsteczek odpowiedzialnych za adhezję komórkową, chemotaktyczność i degradację tkanek; zmniejszenie stężenia interleukiny 6 (IL-6) i białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy oraz zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjentów z wyjściowo obniżonym jej stężeniem. W łuszczycy zmniejszenie zapalenia naskórka i normalizacja różnicowania keratynocytów w blaszkach łuszczycowych; w łuszczycowym zapaleniu stawów zmniejszenie liczby komórek T i naczyń krwionośnych w błonie maziowej i skórnych zmianach łuszczycowych. W chorobie Leśniowskiego-Crohna znaczne zmniejszenie oznaczalnego TNFα w błonie śluzowej okrężnicy oraz zmniejszenie podwyższonego stężenia CRP w surowicy; zmniejszenie liczby komórek błony śluzowej jelita zdolnych do wydzielania TNFα i interferonu γ, redukcja napływu komórek zapalnych do zajętych obszarów jelit oraz cechy gojenia błony śluzowej w ocenie endoskopowej.

Reumatoidalne zapalenie stawów: w skojarzeniu z metotreksatem, w celu ograniczenia objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz poprawy sprawności fizycznej u dorosłych pacjentów z aktywną postacią choroby niedostatecznie reagujących na leczenie przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs), w tym metotreksatem; a także u dorosłych pacjentów z ciężką, czynną i postępującą postacią choroby, którzy wcześniej nie byli leczeni metotreksatem lub innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs). W tych grupach pacjentów badania radiologiczne wykazywały zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dorosłych: w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na pełny i właściwy schemat leczenia kortykosteroidami i (lub) środkami immunosupresyjnymi lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia; oraz w leczeniu czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami u dorosłych pacjentów, którzy nie reagowali na prawidłowo prowadzone standardowe leczenie (w tym antybiotyki, drenaż i leczenie immunosupresyjne). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży: w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci choroby u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, które nie zareagowały na konwencjonalne leczenie, w tym leczenie kortykosteroidami, leczenie immunomodulacyjne i podstawowe leczenie dietetyczne, lub u których występowała nietolerancja czy też przeciwwskazania do takich sposobów leczenia; badano wyłącznie w skojarzeniu ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dorosłych: w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej czynnej postaci u dorosłych pacjentów, którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-merkaptopuryną (6-MP) lub azatiopryną (AZA), lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży: w leczeniu ciężkiej czynnej postaci u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-MP lub AZA, lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci u dorosłych pacjentów, którzy niewystarczająco zareagowali na konwencjonalne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów: w leczeniu aktywnej i postępującej postaci u dorosłych, kiedy odpowiedź na poprzednie leczenie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) była niewystarczająca; podawany w skojarzeniu z metotreksatem lub sam u pacjentów, u których leczenie metotreksatem było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. W badaniach radiologicznych u pacjentów z wielostawową symetryczną postacią łuszczycowego zapalenia stawów wykazano, że leczenie infliksymabem poprawia aktywność fizyczną oraz zmniejsza szybkość postępu uszkodzeń stawów obwodowych. Łuszczyca: w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dorosłych pacjentów, którzy przestali reagować na leczenie, mają przeciwwskazania, lub nie tolerują innych schematów leczenia ogólnego, w tym leczenia cyklosporyną, metotreksatem lub psoralenami i naświetlaniami promieniami UVA (PUVA).

Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić wykwalifikowany lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu schorzeń, w których infliksymab jest wskazany. W trakcie leczenia dawki jednocześnie stosowanych leków, np. kortykosteroidów czy leków immunosupresyjnych, powinny być zoptymalizowane. Droga podania – dwie postacie o odrębnych schematach: dożylna (infuzja) i podskórna (wstrzyknięcie). Postać podskórna nie jest przeznaczona do podawania dożylnego i powinna być podawana wyłącznie drogą podskórnego wstrzyknięcia. DOROŚLI (≥18 lat) – POSTAĆ DOŻYLNA Reumatoidalne zapalenie stawów: 3 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, kolejne infuzje 3 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach od pierwszej, a następnie co 8 tygodni. Musi być podawany równocześnie z metotreksatem. Odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 12 tygodni; przy niewystarczającej lub zanikającej odpowiedzi można stopniowo zwiększać dawkę o ok. 1,5 mg/kg mc. do maksymalnie 7,5 mg/kg mc. co 8 tygodni, alternatywnie podawać 3 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Umiarkowana do ciężkiej, czynna postać choroby Leśniowskiego-Crohna: 5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, a następnie dodatkowo 5 mg/kg mc. po 2 tygodniach od pierwszego podania. Przy braku odpowiedzi po 2 dawkach nie stosować dalszego leczenia; dane nie uzasadniają kontynuacji u pacjentów bez odpowiedzi w ciągu 6 tygodni. U odpowiadających – podtrzymanie: kolejne infuzje 5 mg/kg mc. po 6 tygodniach od pierwszej dawki, a następnie co 8 tygodni; alternatywnie ponowne podanie 5 mg/kg mc. przy ponownym wystąpieniu objawów. Czynna postać choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami: 5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, a następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania dodatkowe infuzje 5 mg/kg mc. Przy braku odpowiedzi po 3 dawkach nie kontynuować leczenia. U odpowiadających – podtrzymanie: 5 mg/kg mc. co 8 tygodni; alternatywnie ponowne podanie 5 mg/kg mc. przy nawrocie objawów, a następnie 5 mg/kg mc. co 8 tygodni. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: 5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, a następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania dodatkowe infuzje 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni. Odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 14 tygodni, tj. po podaniu trzech dawek. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: 5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, a następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania dodatkowe infuzje 5 mg/kg mc., a potem co 6 do 8 tygodni. Brak reakcji do 6. tygodnia (po 2 dawkach) – nie podawać kolejnych dawek. Łuszczycowe zapalenie stawów: 5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, a następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania dodatkowe infuzje 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni. Łuszczyca: 5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, a następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania dodatkowe infuzje 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni. Brak reakcji po 14 tygodniach (po 4 dawkach) – nie podawać kolejnych dawek. DOROŚLI (≥18 lat) – POSTAĆ PODSKÓRNA Reumatoidalne zapalenie stawów: Leczenie należy rozpocząć od dawek nasycających, które mogą być podawane dożylnie lub podskórnie. Przy dawkach podskórnych: 120 mg podskórnie, następnie dodatkowe wstrzyknięcia 1, 2, 3 i 4 tygodnie po pierwszym, a następnie co 2 tygodnie. Przy dożylnych dawkach nasycających: dwie infuzje 3 mg/kg w odstępie 2 tygodni, a leczenie podtrzymujące postacią podskórną rozpoczyna się 4 tygodnie po drugim podaniu dożylnym w dawce 120 mg co 2 tygodnie. Wymaga jednoczesnego stosowania metotreksatu. Choroba Leśniowskiego-Crohna (postać umiarkowana do ciężkiej oraz z przetokami): Pierwszy cykl podskórny rozpoczyna się jako terapię podtrzymującą 4 tygodnie po ostatniej infuzji dożylnej; wcześniej należy podać 2 infuzje dożylne 5 mg/kg mc. w odstępie 2 tygodni, a dodatkową infuzję 5 mg/kg mc. można podać 4 tygodnie po drugiej. Zalecana dawka podtrzymująca postaci podskórnej wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: Postać podskórną rozpoczyna się 4 tygodnie po ostatniej infuzji dożylnej; wcześniej należy podać 2 infuzje dożylne 5 mg/kg mc. w odstępie 2 tygodni, a dodatkową infuzję 5 mg/kg mc. można podać 4 tygodnie po drugiej. Dawka podtrzymująca 120 mg co 2 tygodnie. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, łuszczycowe zapalenie stawów, łuszczyca: Postać podskórną rozpoczyna się jako terapię podtrzymującą 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni; zalecana dawka 120 mg co 2 tygodnie. Pominięcie dawki (postać podskórna): jeśli od planowego terminu nie upłynęło więcej niż 7 dni – przyjąć pominiętą dawkę natychmiast i kontynuować pierwotny harmonogram. Jeśli upłynęło 8 lub więcej dni – pominąć dawkę, poczekać do następnej planowej i kontynuować pierwotny harmonogram. DZIECI I MŁODZIEŻ (postać dożylna) Choroba Leśniowskiego-Crohna (6–17 lat): 5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, następnie infuzje 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach od pierwszej, a potem co 8 tygodni. Dane nie uzasadniają dalszego leczenia u dzieci i młodzieży bez reakcji w ciągu pierwszych 10 tygodni. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (6–17 lat): 5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, następnie infuzje 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach od pierwszej, a potem co 8 tygodni. Dane nie uzasadniają dalszego leczenia u dzieci i młodzieży bez reakcji w ciągu pierwszych 8 tygodni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać krótszych przerw między dawkami, inni dłuższych; przy skróceniu odstępu poniżej 8 tygodni ryzyko działań niepożądanych może być większe. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności terapii podskórnej u dzieci poniżej 18 lat, dlatego postać podskórną zaleca się stosować wyłącznie u dorosłych. PONOWNE PODANIE Choroba Leśniowskiego-Crohna i RZS: przy nawrocie objawów można podać ponownie w ciągu 16 tygodni od ostatniej infuzji. Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa ponownego stosowania po przerwie dłuższej niż 16 tygodni; dotyczy to zarówno choroby Leśniowskiego-Crohna, jak i reumatoidalnego zapalenia stawów. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co 8 tygodni, w łuszczycowym zapaleniu stawów – inaczej niż co 8 tygodni, a w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa – inaczej niż co 6 do 8 tygodni. W razie przerwania leczenia podtrzymującego i potrzeby wznowienia nie zaleca się schematu reindukcyjnego – należy podać jedną dawkę, a następnie dawkę podtrzymującą. Przy przejściu z dożylnej terapii podtrzymującej na postać podskórną – postać podskórną można podać w terminie kolejnego planowanego podania dożylnego. Po przerwaniu leczenia podtrzymującego przy postaci podskórnej – nie zaleca się schematu reindukcyjnego; leczenie należy wznowić jedną dawką dożylną, a następnie dawkami podtrzymującymi podskórnymi cztery tygodnie po podaniu ostatniej dawki dożylnej. SZCZEGÓLNE GRUPY Podeszły wiek: nie obserwowano istotnej różnicy w klirensie ani objętości dystrybucji zależnej od wieku; nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: nie badano w tej grupie; nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawki. SPOSÓB PODANIA (postać dożylna) Infuzja dożylna powinna trwać 2 godziny. Pacjentów należy obserwować co najmniej 1–2 godziny po infuzji pod kątem ostrych reakcji związanych z infuzją; musi być dostępny zestaw reanimacyjny, taki jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do sztucznego oddychania. Można zastosować premedykację, np. lek przeciwhistaminowy, hydrokortyzon i (lub) paracetamol, oraz zmniejszyć szybkość infuzji, zwłaszcza gdy reakcje związane z infuzją występowały w przeszłości. U starannie wybranych dorosłych, którzy tolerowali co najmniej trzy początkowe 2-godzinne wlewy (faza indukcji) i otrzymują leczenie podtrzymujące, kolejne wlewy można podać w czasie nie krótszym niż 1 godzina; przy wystąpieniu reakcji poinfuzyjnej można rozważyć wolniejsze tempo. Nie przeprowadzono badań krótszego czasu wlewu przy dawkach ≥ 6 mg/kg mc. SPOSÓB PODANIA (postać podskórna) 120 mg w ampułko-strzykawce lub wstrzykiwaczu półautomatycznym podaje się wyłącznie drogą podskórnego wstrzyknięcia. Kolejne wstrzyknięcia pacjenci mogą wykonywać samodzielnie po przeszkoleniu w technice wstrzyknięć podskórnych, jeśli lekarz uzna to za stosowne, w razie potrzeby pod dalszą obserwacją medyczną. Po pierwszym wstrzyknięciu podskórnym należy zapewnić odpowiednią obserwację pod kątem reakcji układowych oraz miejscowych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na białka mysie - czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia, w tym posocznica, ropnie i zakażenia oportunistyczne - umiarkowana lub ciężka niewydolność serca (NYHA klasa III/IV) - wrodzona nietolerancja fruktozy (dotyczy postaci zawierającej sorbitol) Ostrożnie: - łagodna niewydolność serca (NYHA klasa I/II) - przewlekłe lub nawracające zakażenia w wywiadzie - nosicielstwo wirusa zapalenia wątroby typu B - objawy dysfunkcji wątroby, żółtaczka lub wzrost aktywności AlAT ≥5-krotnie powyżej górnej granicy normy - istniejące lub przebyte choroby demielinizacyjne ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, w tym stwardnienie rozsiane i zespół Guillaina-Barrégo - nowotwór złośliwy w wywiadzie - łuszczyca leczona intensywną immunosupresją lub długotrwałą fototerapią PUVA - zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych z powodu nałogowego palenia tytoniu - leczenie skojarzone z azatiopryną lub 6-merkaptopuryną - istotne zaburzenia hematologiczne (pancytopenia, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia) - choroba Leśniowskiego-Crohna z ostrymi, ropnymi przetokami przed wykluczeniem ropnia - podeszły wiek (65 lat i starsi) ze względu na ryzyko zakażeń - planowany zabieg chirurgiczny (długi okres półtrwania, ryzyko powikłań infekcyjnych i nieinfekcyjnych) - pobyt lub podróże na terenach endemicznego występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. Jednoczesne podawanie metotreksatu lub innych immunomodulatorów ogranicza tworzenie przeciwciał przeciwko infliksymabowi i zwiększa jego stężenie w surowicy; wyniki te nie są jednak pewne ze względu na ograniczenia metody oznaczania infliksymabu i przeciwciał przeciwko niemu w surowicy. Kortykosteroidy nie wpływają w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę infliksymabu. Nie zaleca się skojarzeń z innymi lekami biologicznymi stosowanymi w tych samych wskazaniach; dotyczy to m.in. anakinry i abataceptu. Skojarzenie inhibitorów TNF z anakinrą lub abataceptem może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń i neutropenii, bez dodatkowej korzyści klinicznej. Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z infliksymabem lub innymi lekami hamującymi TNF, ponieważ ich wpływ na skuteczność szczepienia lub ryzyko przeniesienia zakażenia jest nieznany. Żywych szczepionek nie zaleca się także podawać niemowlętom narażonym w okresie płodowym na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy niemowlęcia są niewykrywalne lub podawano go wyłącznie w I trymestrze ciąży, można rozważyć wcześniejsze szczepienie żywą szczepionką, gdy wiąże się to z wyraźną korzyścią kliniczną. Nie zaleca się także żywej szczepionki u niemowlęcia karmionego piersią, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia leku w surowicy niemowlęcia są niewykrywalne. Nie zaleca się również równoczesnego podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym.

Najczęstszym działaniem niepożądanym są zakażenia górnych dróg oddechowych, które występowały u 25,3% pacjentów przyjmujących infliksymab, w porównaniu do 16,5% w grupie kontrolnej. Do najcięższych zdarzeń klasy inhibitorów TNF należą reaktywacja HBV, zastoinowa niewydolność serca, ciężkie zakażenia (w tym posocznica, zakażenia oportunistyczne oraz gruźlica), choroba posurowicza (opóźnione reakcje nadwrażliwości), reakcje hematologiczne, toczeń rumieniowaty układowy/zespół toczniopodobny, zaburzenia demielinizacyjne, zdarzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych, chłoniak, HSTCL, białaczka, rak z komórek Merkla, czerniak, sarkoidoza/reakcja sarkoidopodobna, ropień jelita lub ropień okołoodbytniczy oraz ciężkie reakcje związane z infuzją. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia wirusowe (np. grypa, zakażenia wirusem herpes, COVID-19). Często: zakażenia bakteryjne (np. posocznica, zapalenie tkanki łącznej, ropień). Niezbyt często: gruźlica, zakażenia grzybicze (np. kandydoza, grzybica paznokci). Rzadko: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia oportunistyczne (inwazyjne grzybice – pneumocystoza, histoplazmoza, aspergiloza, kokcydioidomykoza, kryptokokoza, blastomykoza; zakażenia bakteryjne – atypowymi mykobakteriami, listerioza, salmonelloza; zakażenia wirusowe – wirus cytomegalii), zakażenia pasożytnicze, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Częstość nieznana: zakażenie z przełamania po zaszczepieniu po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab, w tym gruźlica bydlęca (rozsiane zakażenie BCG). Nowotwory. Rzadko: chłoniak, chłoniak nieziarniczy, choroba Hodgkina, białaczka, czerniak, rak szyjki macicy. Częstość nieznana: chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy (szczególnie u młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), rak z komórek Merkla, mięsak Kaposiego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Często: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Niezbyt często: małopłytkowość, limfopenia, limfocytoza. Rzadko: agranulocytoza (w tym u niemowląt po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab), zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, samoistna plamica małopłytkowa. Zaburzenia układu immunologicznego. Często: reakcje alergiczne ze strony układu oddechowego. Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne, zespół toczniopodobny, choroba posurowicza, objawy przypominające chorobę posurowiczą. Rzadko: wstrząs anafilaktyczny, zapalenie naczyń, reakcja sarkoidopodobna. Zaburzenia metabolizmu. Niezbyt często: dyslipidemia. Zaburzenia psychiczne. Często: depresja, bezsenność. Niezbyt często: amnezja, pobudzenie, splątanie, senność, nerwowość. Rzadko: apatia. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy. Często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i pozabłędnikowego, niedoczulica, parestezja. Niezbyt często: napad padaczkowy, neuropatia. Rzadko: poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, choroby demielinizacyjne OUN (choroba podobna do stwardnienia rozsianego i zapalenie nerwu wzrokowego), choroby demielinizacyjne obwodowego układu nerwowego (zespół Guillain-Barré, przewlekła demielinizacyjna polineuropatia zapalna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Częstość nieznana: incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłym związku czasowym z infuzją. Zaburzenia oka. Często: zapalenie spojówek. Niezbyt często: zapalenie rogówki, obrzęk okołooczodołowy, jęczmień. Rzadko: wewnętrzne zapalenie oka. Częstość nieznana: przemijająca utrata wzroku występująca w czasie infuzji lub w ciągu 2 godzin po infuzji. Zaburzenia serca. Często: tachykardia, kołatania serca. Niezbyt często: niewydolność serca (nowe zachorowania lub nasilenie), arytmia, omdlenia, bradykardia. Rzadko: sinica, wysięk osierdziowy. Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe. Często: niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze, siniaki, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy. Niezbyt często: niedokrwienie obwodowe, zakrzepowe zapalenie żył, krwiaki. Rzadko: niewydolność krążenia, wybroczyny, skurcz naczyń. Zaburzenia układu oddechowego. Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok. Często: zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc), duszność, krwawienie z nosa. Niezbyt często: obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, zapalenie opłucnej, wysięk opłucnowy. Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym choroba gwałtownie postępująca, zwłóknienie płuc oraz zapalenie płuc). Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: bóle brzucha, nudności. Często: krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka, dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie. Niezbyt często: perforacja jelit, zwężenie jelit, zapalenie uchyłka, zapalenie trzustki, zapalenie warg. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego. Rzadko: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, żółtaczka. Częstość nieznana: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry. Często: nowe zachorowania lub zaostrzenie łuszczycy, w tym łuszczyca krostkowa (pierwotnie dłoni i stóp), pokrzywka, wysypka, świąd, nadmierne pocenie, sucha skóra, grzybica skóry, wyprysk, łysienie. Niezbyt często: wysypka pęcherzowa, łojotok, trądzik różowaty, brodawka skórna, hiperkeratoza, nieprawidłowa pigmentacja skóry. Rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, czyraczność, linijna IgA dermatoza pęcherzowa, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), reakcje liszajowate. Częstość nieznana: nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Często: bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: zakażenie układu moczowego. Niezbyt często: odmiedniczkowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego. Niezbyt często: zapalenie pochwy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: reakcje związane z infuzją, ból. Często: ból w klatce piersiowej, zmęczenie, gorączka, reakcje w miejscu podania, dreszcze, obrzęk. Niezbyt często: zaburzenia procesów gojenia. Rzadko: zmiany ziarniniakowe. Badania diagnostyczne. Niezbyt często: dodatnie autoprzeciwciała, przyrost masy ciała. Rzadko: nieprawidłowy układ dopełniacza. Częstość nieznana: powikłania po zabiegach (w tym infekcyjne i nieinfekcyjne). Reakcje związane z infuzją. Zdefiniowano je jako każde zdarzenie niepożądane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 1 godziny po infuzji. W badaniach III fazy wystąpiły u ok. 18% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 5% otrzymujących placebo. Reakcja poinfuzyjna wystąpiła u większej liczby pacjentów w monoterapii niż u przyjmujących infliksymab jednocześnie z lekami immunomodulującymi. Z powodu reakcji związanych z infuzją leczenie przerwano u ok. 3% pacjentów. Z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu przy podawaniu dożylnym opisano reakcje rzekomoanafilaktyczne, w tym obrzęk krtani/gardła i ciężki skurcz oskrzeli oraz drgawki. Obserwowano również przypadki (niektóre ze skutkiem śmiertelnym) niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału mięśnia sercowego oraz zaburzeń rytmu serca, niektóre w ścisłym związku czasowym z infuzją. Nadwrażliwość typu późnego. W badaniach klinicznych obserwowano ją niezbyt często; występowała, gdy przerwa w stosowaniu była krótsza niż 1 rok. Objawy obejmowały bóle mięśni i (lub) stawów z gorączką i (lub) wysypką; u niektórych pacjentów świąd, obrzęk twarzy, dłoni lub warg, utrudnione połykanie, pokrzywkę, bóle gardła i bóle głowy. Ryzyko reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami. Zakażenia. Obserwowano gruźlicę, zakażenia bakteryjne (w tym posocznicę i zapalenie płuc), inwazyjne zakażenia grzybicze, wirusowe i inne oportunistyczne; niektóre prowadziły do zgonu – najczęściej zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystoza, kandydoza, listerioza i aspergiloza. W RZS częstość ciężkich zakażeń (w tym zapalenia płuc) była większa przy skojarzeniu z metotreksatem niż przy samym metotreksacie, szczególnie po dawkach 6 mg/kg mc. lub większych. Prawie 50% opisanych zgonów związanych było z zakażeniem; opisano śmiertelne przypadki gruźlicy, w tym prosówkowej i pozapłucnej. Nowotwory. Populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe wykazało zwiększoną częstość raka szyjki macicy u kobiet z RZS leczonych infliksymabem, w tym powyżej 60 lat. Po dopuszczeniu do obrotu stwierdzono przypadki chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego, głównie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, przeważnie u młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn. Niewydolność serca. W badaniach oceniających wpływ na CHF stwierdzono większą śmiertelność z powodu nasilającej się niewydolności serca, szczególnie przy dawkach większych niż 10 mg/kg mc. (podwójna maksymalna zatwierdzona dawka). Po wprowadzeniu do obrotu opisano nasilenie niewydolności serca oraz nowe jej przypadki, w tym u pacjentów bez choroby serca w wywiadzie; niektórzy mieli mniej niż 50 lat. Zaburzenia wątroby. W badaniach klinicznych obserwowano łagodne lub średnio nasilone zwiększenie aktywności AlAT i AspAT bez rozwoju w kierunku ciężkiego uszkodzenia wątroby, a także zwiększenie AlAT ≥ 5-krotnie powyżej górnej granicy normy. W większości przypadków zaburzenia były przemijające; przebiegały zwykle bezobjawowo i ustępowały w czasie dalszego podawania, po jego zaprzestaniu lub po modyfikacji leczenia skojarzonego. Autoprzeciwciała. U około połowy pacjentów leczonych infliksymabem, u których wyjściowo nie wykryto ANA, przeciwciała te pojawiały się w trakcie leczenia (wobec ok. jednej piątej w grupie placebo); przeciwciała przeciw dsDNA stwierdzono u ok. 17% leczonych infliksymabem wobec 0% w grupie placebo. Doniesienia o toczniu i zespole toczniopodobnym nie zdarzają się często. Populacja pediatryczna. U dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna częściej niż u dorosłych występowały: niedokrwistość, krew w stolcu, leukopenia, zaczerwienienie twarzy, zakażenie wirusowe, neutropenia, zakażenie bakteryjne i reakcja alergiczna dróg oddechowych, a także złamania kości (bez ustalonego związku przyczynowego). Po wprowadzeniu do obrotu w populacji dziecięcej zgłaszano m.in. chłoniaki T-komórkowe wątroby i śledziony, przejściowe zaburzenia enzymów wątrobowych, zespoły toczniopodobne i obecność autoprzeciwciał. Pacjenci w podeszłym wieku. Częstość ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem (11,3%) niż u pacjentów poniżej 65 lat (4,6%).

Kobiety w wieku rozrodczym: zaleca się rozważenie skutecznej antykoncepcji w celu zapobieżenia ciąży, utrzymywanej przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia infliksymabem. Ciąża: umiarkowana liczba prospektywnie rejestrowanych ciąż zakończonych żywym urodzeniem, w tym ok. 1100 ciąż z ekspozycją w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. W badaniu obserwacyjnym w północnej Europie (270 ciąż z ekspozycją, ze współstosowaniem lub bez leków immunomodulacyjnych/kortykosteroidów) stwierdzono zwiększone ryzyko cięcia cesarskiego, porodu przedwczesnego, noworodków zbyt małych w stosunku do wieku ciążowego oraz noworodków z niską masą urodzeniową, w porównaniu z kobietami stosującymi wyłącznie leki immunomodulacyjne/kortykosteroidy; znaczenie samego narażenia na infliksymab i (lub) nasilenia choroby podstawowej pozostaje niejasne. Ze względu na hamowanie TNFα podanie w ciąży może zaburzać prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u myszy, z analogicznym przeciwciałem wybiórczo hamującym mysi TNFα, nie stwierdzono działania toksycznego na organizm matki ani działania embriotoksycznego i teratogennego. Doświadczenie kliniczne jest ograniczone; stosowanie w ciąży wyłącznie, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Ekspozycja płodu/niemowlęcia: infliksymab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt do 12 miesięcy po porodzie. Niemowlęta narażone w okresie życia płodowego mogą być w grupie zwiększonego ryzyka zakażenia, w tym ciężkiego rozsianego zakażenia, które może zagrażać życiu. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (np. BCG) niemowlętom narażonym w okresie płodowym przez 12 miesięcy po porodzie; gdy stężenia w surowicy niemowlęcia są niewykrywalne lub ekspozycja ograniczała się wyłącznie do pierwszego trymestru, można rozważyć wcześniejsze podanie żywej szczepionki, jeśli wiąże się to z wyraźną korzyścią kliniczną. Zgłaszano również przypadki agranulocytozy. Karmienie piersią: infliksymab wykrywano w niewielkich ilościach w mleku ludzkim, w stężeniach do 5% stężenia w surowicy matki; był także wykrywany w surowicy niemowlęcia po ekspozycji podczas karmienia piersią. Przewidywana ekspozycja ogólnoustrojowa niemowlęcia karmionego piersią jest niska, ponieważ infliksymab jest w znacznym stopniu rozkładany w przewodzie pokarmowym; nie zaleca się jednak podawania żywych szczepionek niemowlęciu karmionemu piersią w okresie przyjmowania infliksymabu przez matkę, chyba że stężenia w surowicy niemowlęcia są niewykrywalne. Stosowanie podczas karmienia piersią można rozważyć. Płodność: niepełne wyniki badań przedklinicznych nie pozwalają określić wpływu na płodność i funkcje rozrodcze.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu mogą wystąpić zawroty głowy.

Farmakokinetyka liniowa. Po podaniu dożylnym infliksymab jest głównie dystrybuowany w kompartmencie naczyniowym, a po dawkach jednorazowych końcowy okres półtrwania wynosi 8 do 9,5 dnia. Po dawkach wielokrotnych wykrywalny w surowicy przez co najmniej 8 tygodni. Objętość dystrybucji po podaniu dożylnym: mediana Vd od 3,0 do 4,1 litra, niezależna od podanej dawki. Jednorazowa infuzja dożylna w dawce 1, 3, 5, 10 lub 20 mg/kg mc. powodowała proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax w surowicy i AUC. Po pojedynczych dawkach 3, 5 lub 10 mg/kg mc. mediana Cmax wynosiła odpowiednio 77, 118 i 277 µg/ml. Podanie podskórne: jednorazowe podskórne wstrzyknięcie w dawce 120, 180 i 240 mg powoduje mniej więcej proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax w surowicy i AUC. Średnie wartości Cmax dla tych dawek u zdrowych uczestników wynosiły odpowiednio 10,0, 15,1 i 23,1 µg/ml, a infliksymab można było wykryć w surowicy przez przynajmniej 12 następnych tygodni. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (średnia od 7,3 do 8,8 litra) nie zależała od podanej dawki. Biodostępność podskórna wynosiła 62% (95% PU: 60–64%). Średni końcowy okres półtrwania po podaniu podskórnym wynosił od 11,3 do 13,7 dnia dla dawek 120, 180 i 240 mg u zdrowych uczestników. Stężenia minimalne (Ctrough) w stanie stacjonarnym są wyższe po podaniu podskórnym infliksymabu w dawce 120 mg co dwa tygodnie niż po podaniu dożylnym w dawce 5 mg/kg co osiem tygodni. Eliminacja: dróg eliminacji infliksymabu nie określono; nie wykryto go w postaci niezmienionej w moczu. Klirens: u zdrowych osób średni pozorny klirens podawanej podskórnie dawki 120 mg wynosił 19,3 ± 6,9 ml/godz. U pacjentów z RZS średni klirens podskórnej dawki 120 mg wynosił 18,8 ± 8,3 ml/godz. w stanie stacjonarnym. W chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy średni pozorny klirens podskórnej dawki 120 mg wynosił 16,1 ± 6,9 ml/godz. w stanie stacjonarnym. Populacje szczególne: brak istotnej różnicy w klirensie i objętości dystrybucji zależnie od wieku i masy ciała u pacjentów z RZS. Nie badano farmakokinetyki po podaniu podskórnym u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: nie przeprowadzono badań u pacjentów z chorobą wątroby lub nerek. Dzieci i młodzież: populacyjna analiza farmakokinetyczna (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Kawasaki; wiek od 2 miesięcy do 17 lat) wykazała, że ekspozycja na infliksymab była uzależniona od masy ciała w sposób nieliniowy. Przy podaniu 5 mg/kg mc. co 8 tygodni przewidywana mediana AUCss u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat była o około 20% niższa niż u osób dorosłych. Przewidywana mediana AUCss u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat była o około 40% niższa niż u dorosłych, choć liczba pacjentów jest ograniczona. Nie zaleca się podawania podskórnego dzieciom i młodzieży, brak danych w tej populacji.