Podmiot odpowiedzialny: Glaxosmithkline (ireland) limited

Integrilin

Roztwór do infuzji

Eptyfibatyd

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Dawka 0,75 mg/ml

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 0,75 mg/ml
Opakowanie
1 fiol. 100 ml	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

pᵒ

INTEGRILIN wskazany jest w zapobieganoiuu wbystąpienia wczesnego zawału mięśnia sercowego g u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową l zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej, występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w obrazie nᵉ

elektrokardiograficznym (EKG) i (lżub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego.

wᵃ

Leczenie produktem INTEGzRILIN jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów, z dużym ryzykiem wystąpienia zawaełu mięśnia sercowego w ciągu 3-4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy piersiowej, w tymb np. u pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną poddani wczesnej przezskórnej angioplaystyce wieńcowej (ang. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty -

PTCA) (patrz punkt z 5. s1p)o.sób

Dawkowanice

i 4.2 n i podawania

z Produkt przeeᶜznaczony jest wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Produkt powinien być l podawany przez lekarzy specjalistów, posiadających doświadczenie w postępowaniu w ostrych t stanach wieńcowych.

k ór

INdTᵘEGRILIN roztwór do infuzji musi być stosowany w skojarzeniu z produktem INTEGRILIN rooztw do wstrzykiwań.

Pʳ

Zaleca się jednoczesne stosowanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane z przyczyn takich jak wystąpienie w przeszłości trombocytopenii związanej ze stosowaniem heparyny (patrz „Podawanie heparyny”, punkt 4.4). INTEGRILIN przeznaczony jest również do stosowania jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, który jest standardowym składnikiem leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, o ile stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest przeciwwskazane.

Dawkowanie

Dorośli (≥ 18 lat) z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina - UA) u t lub zawałem serca bez załamka Q (ang. non-Q-wave myocardial infarction - NQMI) o Zalecaną dawką jest dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., który należy podać jak najszybciej r po ustaleniu rozpoznania, a następnie ciągła infuzja 2 mikrogramów/kg mc./min trwająca oᵇ do 72 godzin, do czasu rozpoczęcia zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do czasu wypisania ze szpitala (zależnie od tego co nastąpi pierwsze). Jeśli podczas podawania dᵒ eptyfibatydu wykonywana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), infuzję należy kontynuować przez 20-24 godziny po zakończeniu PCI; całkowity czas leczenia wynosi wówczas makesymalnie 96 godzin. nⁱ eₒ

z Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym lub przyspieszonym c Jeśli podczas leczenia eptyfibatydem, pacjent wymaga natychmiastowego lubz pilneg wykonania zabiegu kardiochirurgicznego, należy natychmiast przerwać infuzję. Jeśli pacjᵤent wymaga zabiegu uˢ

chirurgicznego w trybie przyspieszonym, należy przerwać infuzję eptyfibatyd w odpowiednim czasie, pozwalającym na powrót prawidłowej czynności płytek krwi.

oᵖ

d Zaburzenia czynności wątroby

waątroby, u

Doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest bardzo ograniczone.

n Należy ostrożnie podawać pacjentom z zaburzeniami czynności których mogą występować a zaburzenia krzepnięcia (patrz punkt 4.3, czas protrombinowy). Produkt jest przeciwwskazany i u pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.

eⁿ

czynności

Zaburzenia czynności nerek oˡ

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami w nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 - < 50 ml/min) należy podać dożylny bolus 180 mikrogramów/kgz mc., a następnie ciągłą infuzję w dawce farmakodynamicznych.

1,0 mikrogram/kg mc./min przez zalecany czas leczenia. Rekomendacja ta oparta jest na danych pᵒ

farmakokinetycznych i Dostępne dane kliniczne nie potwierdzają jednak, że ta modyfikacja dawkowania skutkuje długotrwałymi korzyściami (patrz punkt 5.1). Stosowanie gᵒ

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

nᵉ

Stosowanie u dzieci i młodzieży ż

Produkt nie jest zalecany do stosowaania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bewzpieczeństwa stosowania i skuteczności.

z 4.3 Przeciwwskazani naie

bᵉ

Produktu INTEGRILIyN wolno stosować w następujących przypadkach:

nadwrażliwośćzⁿᵃ substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną c w punkcie 6i.1 nub
objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, obfite krwawienie z układu moczowo-z płciowcego l występowanie innych, czynnych nieprawidłowych krwawień w ciągu 30 dni e leczenie l
przebyty w ciągu ostatnich 30 dni lub udar krwotoczny w wywiadzie pᵘoᵈtpᵃʳrzedzających

kchoroby wewnątrzczaszkowe w wywiadzie (nowotwory, wady rozwojowe tętniczo-żylne, u t pęrtzneibaky)ty

d
w ciągu ostatnich 6 tygodni duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz o
skaza krwotoczna w wywiadzie

Pʳ− trombocytopenia (< 100 000 komórek/mm3)

czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od wartości prawidłowych lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio – INR) ≥ 2,0
ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego)
ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub uzależnienie od dializy nerkowej
zaburzenia czynności wątroby znaczące klinicznie
jednoczesne stosowanie lub planowane podanie parenteralne innego inhibitora receptorów u glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa.

t o r 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oᵇ Krwawienie

INTEGRILIN jest lekiem przeciwzakrzepowym działającym przez hamowanie agregacji płytek krwi. dᵒ

Z tego powodu podczas leczenia pacjenta należy uważnie obserwować, czy nie występują oznaki e krwawienia (patrz punkt 4.8). U kobiet, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z małą masą ciała i oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 - < 50 eⁿ

ml/min) może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Należy ściśle kontrolować tych pacjentów z czy nie występuje u nich krwawienie. c zᵢₐ

s W badaniu Early ACS wykazano, że zwiększone ryzyko wystąpienia krwawien można również u stwierdzić u pacjentów, u których zastosowano wczesne podanie preparatu INTEGRILIN pᵤ

(np. po postawieniu rozpoznania) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali lek bezpośrednio przed zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W odró tżydnmᵒieni do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, wszyscy pacjenci w badaniu otrzymywali a podwójny bolus leku przed rozpoczęciem wlewu dożylnego (patnrz punkt 5.1).

a Krwawienie występuje najczęściej w miejscu dostępu do tętniicy u pacjentów poddawanych

ᵢₐ

przezskórnej plastyce tętnic. Trzeba uważnie kontrolować wszystkie potencjalne miejsca wystąpienia eⁿ

krwawienia (miejsca wprowadzenia cewnika, miejsca wkłuc do żyły lub tętnicy, nacięcia oraz oˡ

przewód pokarmowy i układ moczowo-płciowy). Trzeba także uważnie kontrolować inne potencjalne w miejsca krwawienia, takie jak ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz przestrzeń z pozaotrzewnowa.

pᵒ

Ze względu na hamowanie przez produkt INTEGRILIN agregacji płytek krwi, należy zachować o ostrożność, stosując jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, w tym tyklopidynę, g klopidogrel, leki trombolityczne, doustne leki przeciwzakrzepowe, roztwory dekstranu, adenozynę, sulfinpirazon, prostacyklinę, niesteronidᵉowe leki przeciwzapalne lub dypirydamol (patrz punkt 4.5). żproduktu a Brak doświadczenia ze stosowaniem INTEGRILIN i drobnocząsteczkowych heparyn.

w Doświadczenia dotyczące (n spt.ozsowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wskazane jest

ₑₘ

leczenie trombolityczne pełnościenny zawał mięśnia sercowego z nowym patologicznym bᵉ

załamkiem Q lub z uniesieni odcinka ST, bądź blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG) są ograniczone. Z tegoy względu nie zaleca się stosowania produktu INTEGRILIN w tych przypadkach z (patrz punkt 4.5).

c i n Infuzję produktu INTEGRILIN należy natychmiast przerwać, jeśli zaistnieją okoliczności wymagające z ortalno-wieńcowego zastosowaniac leczenia trombolitycznego lub, gdy pacjenta należy poddać pilnemu zabiegowi pomostowaenia a (CABG) bądź kontrapulsacji wewnątrzaortalnej.

l t przkypadku wystąpienia intensywnego krwawienia, którego nie można opanować za pomocą ucisku, ᵂ u natychmiast przerwać infuzję produktu INTEGRILIN oraz podawanej równocześnie nnaielefrżaykcjonowanej heparyny.

oᵈ

PʳZabiegi dotyczące tętnic

Podczas leczenia eptyfibatydem występuje istotne zwiększenie częstości krwawień, szczególnie w miejscu wprowadzenia koszulki cewnika do tętnicy udowej. Należy zachować ostrożność, aby nakłuć jedynie przednią ścianę tętnicy udowej. Koszulki można usunąć, gdy wskaźniki krzepnięcia krwi wrócą do wartości prawidłowych (np. aktywowany czas krzepnięcia (ACT) wynosi mniej niż 180 sekund, zwykle 2-6 godzin po przerwaniu podawania heparyny). Po usunięciu koszulki należy ściśle kontrolować hemostazę.

Trombocytopenia i immunogenność związana z inhibitorami GP IIb/IIIa

INTEGRILIN hamuje agregację płytek krwi, nie mając prawdopodobnie wpływu na żywotność płytek u t krwi. W badaniach klinicznych trombocytopenia występowała rzadko z podobną częstością o u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd lub placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu, po podaniur eptyfibatydu obserwowano trombocytopenię w tym ostrą, głęboką trombocytopenię (patrz punkt 4.8). oᵇ

Mechanizm, w jakim immunologicznie i (lub) nieimmunologicznie, eptyfibatyd może wywołać dᵒ trombocytopenię nie jest w pełni poznany. Leczenie eptyfibatydem, wiązało się jednak z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom GP IIb/IIIa związanym z eptyfibatydem, co może suegerować i mechanizm immunologiczny. Małopłytkowość występującą po pierwszym podaniu inhibitora GP IIb / IIIa, można wytłumaczyć naturalnym występowaniem przeciwciał u niektórych zdreoⁿwych osób.

zₘ

c Ponieważ zarówno kolejne ekspozycje połączonego ligandu GP IIb/IIIa z dowzolny czynnikiem mimetycznym (jak abcyksymab lub eptyfibatyd) jak i pierwsza ekspozycja na inhibitor GP IIb/IIIa uˢ

może być związana z immunologicznie indukowaną małopłytkowością, konieczny jest monitoring, p tj. liczba płytek krwi powinna być oznaczona przed leczeniem, w ciągu 6 godzin po podaniu, o i co najmniej raz na dobę podczas leczenia oraz natychmiast w przypdadku objawów klinicznych wskazujących na tendencję do niespodziewanych krwawień.

a n W przypadku potwierdzenia zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości < 100 000/mm³ lub a wystąpienia ostrej, głębokiej trombocytopenii należy rozważyć przerwanie podawania wszystkich i leków mających znany lub podejrzewany efekt trombocytopeniczny, włączając w to eptyfibatyd, heparynę i klopidogrel. Decyzję o podaniu koncentratu pełyⁿtek krwi należy podjąć, biorąc pod uwagę stan kliniczny danego pacjenta. Brak danych dotyczącoycˡh stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wystąpiła immunologiczniew indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem innych podawanych parenteralniez inhibitorów GP IIb/IIIa. Z tego względu nie zaleca się podawania eptyfibatydu u pacjentów u których wcześniej wystąpiła immunologicznie indukowana pᵒ

trombocytopenia związana ze stosowaniem inhibitorów GP IIb/IIIa, włączając w to eptyfibatyd.

o niegₛₜ

Podawanie heparyny

Zaleca się podawanie heparyny, o ile je to przeciwwskazane (np. związana ze stosowaniem nᵉ

heparyny trombocytopenia w wywiadzie

aż

Niestabilna dławica piersiowa (wUA) / Zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (NQMI): U pacjentów z masą ciała ≥ 70 kg zalecanez jest podanie w bolusie 5000 jednostek, a następnie stosowanie infuzji dożylnej 1000 jednostek/h.e W przypadku pacjentów z masą ciała < 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 60 jednostek/kbg mc., a następnie stosowanie infuzji 12 jednostek/kg mc./h. Należy monitorować aktywowyany czas tromboplastyny częściowej (APTT), w celu utrzymania jego wartości w granicach 50-70 sezkund. Wartości powyżej 70 sekund mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem c wystąpienia krwawi ienia.

n z icą

Jeśli ma być wykonana przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u pacjentów z rozpoznaną

c niestabilnąe dław piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q (UA/NQMI): należy l monitorować aktywowany czas krzepnięcia (ACT), którego wartości należy utrzymywać w granicach t 300-350 sekund. Należy przerwać podawanie heparyny, jeśli wartość ACT jest większa niż k u sekund. Nie wolno podawać heparyny do czasu zmniejszenia wartości ACT poniżej 300 sekund. ³⁰⁰

Moᵈozenditorowanie wyników badań laboratoryjnych

Pr wykonaniem infuzji produktu INTEGRILIN zaleca się wykonanie następujących badań

Pʳ

laboratoryjnych w celu wykrycia zaburzeń krzepnięcia: oznaczenie czasu protrombinowego (PT), aktywowanego czasu tromboplastyny częściowej (APTT), stężenia kreatyniny w surowicy, liczby płytek krwi, wartości hematokrytu oraz stężenia hemoglobiny. Stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi należy także kontrolować w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej jeden raz w ciągu doby w czasie dalszego leczenia (lub częściej, jeśli wystąpi zmniejszenie tych wartości). Jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 100 000/mm³, konieczne jest dalsze oznaczanie liczby płytek krwi w celu wykluczenia rzekomej trombocytopenii. Należy zaprzestać podawania niefrakcjonowanej heparyny. U pacjentów poddawanych PCI należy oznaczyć także ACT.

u t Sód o Ten produkt leczniczy zawiera 161 mg sodu w 100 ml fiolce, równoważnik 8,1% zalecanego przezr WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu dla dorosłego człowieka.

oᵇ

Większość niepożądanych reakcji, obserwowanych u pacjentów leczonych eptyfibatydem, związana była z krwawieniem lub incydentami sercowo-naczyniowymi, które są częstsze w tej populacji pacjentów. u t o Badania kliniczne r Dane wykorzystane do określenia częstości działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań oᵇ klinicznych III fazy (PURSUIT i ESPRIT). Poniżej przedstawiono krótki opis tych badań.

dᵒ

Badanie PURSUIT było randomizowanym badaniem, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Inteegrilin i z placebo w zakresie zmniejszenia śmiertelności i częstości zawałów (lub ponownychn zawałów) mięśnia sercowego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśneia sercowego z bez załamka Q.

c z Badanie ESPRIT było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanymswplacebo badaniem charakterze z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, którym oceniano pᵘ

skuteczność i bezpieczeństwo leczenia eptyfibatydem pacjentów poddawanych zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych, bez wskazań o dᵒ naglącym.

W badaniu PURSUIT incydenty krwawienia i zdarzenia nie związane z krwawieniem oceniano nᵃ

w czasie 30 dni od chwili wypisania pacjenta ze szpitala. W badaniu ESPRIT incydenty krwawienia a oceniano w pierwszych 48 godzinach, zaś incydenty nie związane z krwawieniem w czasie 30 dni. Jakkolwiek w obu badaniach częstość dużych i mniejszychn kⁱrwawień oceniano na podstawie klasyfikacji krwawienia według skali TIMI (ang. o Tcehnroiamneobowlysis In Myocardial Infarction), l to w badaniu PURSUIT powikłania krwotoczne o czasie 30 dni, zaś w badaniu ESPRIT ocena powikłań krwotocznych była ograniczona dow 48 godzin lub do chwili wypisania pacjenta ze szpitala (jeśli nastąpiło wcześniej). z pᵒ

Działania niepożądane przedstawiono z podziałem na układy narządów i częstość występowania. Częstość występowania określono w następoujący sposób: bardzo często (≥ 1/10);

często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); dleaᵍ

bardzo rzadko (< 1/10 000). Podano bezwzględną częstość zgłaszania, bez uwzględnienia częstości n w grupie placebo. W przypadku, gdży poszczególnych działań niepożądanych dostępne były dane z obydwu badań PURSUIT cz ię EstSoPśćaRIT, to podczas klasyfikacji do kategorii częstości występowania brano pod uwagę większą w zgłaszania.

z Należy pamiętać, że dla wszystkich zdarzeń niepożądanych związek przyczynowy nie został ustalony. bᵉ

Zaburzenia krwi i uyładu chłonnegok
Bardzo często n z eᶜ l	krz awienie (duże lub małe krwawienie, w tym: krwawienie z dostępu do tętnicy krwawieniew c iᵘᵈᵒʷᵉʲ, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo-płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawienie wewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła, zmniejszenie stężenia hemoglobiny/ wartości hematokrytu i inne)
kᵗ często	małopłytkowość
Naezurzenia układu nerwowegoZi b byt
Ndeᵘbyt częstoi z o	niedokrwienie mózgu
Zaburzenia serca
Często	zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyń
Często	Wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył

Pʳ

W badaniu PURSUIT, często obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były następujące zdarzenia związane z chorobą zasadniczą: zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze i wstrząs.

Podawanie eptyfibatydu związane jest ze zwiększeniem częstości małych i dużych krwawień, zgodnie u z klasyfikacją przyjętą w badaniu TIMI. W badaniu PURSUIT, obejmującym blisko oᵗ 11 000 pacjentów, po podaniu zalecanej dawki, krwawienie było najczęstszym powikłaniem, r występującym w czasie leczenia eptyfibatydem. Najczęściej powikłania związane z krwawieniem oᵇ dotyczyły inwazyjnych procedur kardiologicznych (krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego lub krwawienie z dostępu do tętnicy udowej).

dᵒ

Małe krwawienie zostało zdefiniowane w badaniu PURSUIT jako samoistny makroskopeowy i krwiomocz, samoistne krwawe wymioty, stwierdzona utrata krwi ze zmniejszeniem sntężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl lub ponad 4 g/dl w przypadku braku widocznych miejsec krwawienia.

z Małe krwawienie było bardzo częstym (> 1/10) powikłaniem podczas stosowania produktu Integrilin c w tym badaniu (13,1 % w grupie otrzymującej Integrilin w stosunku do 7,6 %z w grupie placebo). Epizody krwawienia były częstsze u pacjentów otrzymujących równocześnies heparynę, podczas u wykonywania PCI, gdy wartość ACT była większa niż 350 sekund (patrz punkt 4.4, stosowanie heparyny).

oᵖ

d Duże krwawienie definiowane było w badaniu PURSUIT jako krwotok wewnątrzczaszkowy a lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl. Duże krwawienie występowało także n bardzo często (> 1/10) i było obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących Integrilin niż placebo, a tj. odpowiednio 10,8 % w stosunku do 9,3 %, jednakże u przeważającej większości pacjentów, którzy w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie byli poddnanⁱi zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego krwawienie występowało niezbyt e często. U pacjentów poddanych zabiegowi l pomostowania aortalno-wieńcowego częstość krwawioenWia nie była zwiększona w grupie leczonej produktem Integrilin w porównaniu do grupy placewbo. podgrupie pacjentów poddawanych PCI, duże krwawienie obserwowano często, u 9,7 % pazcjentów otrzymujących Integrilin w stosunku do 4,6 % otrzymujących placebo.

pᵒ

Częstość ciężkich lub zagrażających życiu epizodów krwawienia wyniosła 1,9 %w grupie zwiększeniemgᵒ

otrzymującej Integrilin w porównaniu do 1,1 % w grupie placebo. Leczenie produktem Integrilin związane było z niewielkim częstości przetoczeń krwi (11,8 % w porównaniu do 9,3 % nᵉ

w grupie placebo). ż

aₕ, podczas

Zmiany parametrów laboratorywjnyc leczenia eptyfibatydem wynikały z jego działania farmakologicznego tj. hamowzania agregacji płytek krwi. W związku z tym, zmiany parametrów laboratoryjnych p,ar zawmiąeztraónwych z krwawieniem (np. czas krwawienia) były częste i spodziewane. Między pacjentami leczonymi epbtyᵉfibatydem i otrzymującymi placebo nie stwierdzono widocznych różnic w wartościach y charakteryzujących czynność wątroby (aktywność AspAT, aktywność AlAT, stężenie bilipruozbzainbyia,ł akkotwywegnoość fosfatazy zasadowej) lub czynność nerek (stężenie kreatyniny c w surowicy, azotu we krwi).

nⁱ

z Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu

eᶜ

l Zaburzenia krwi i układu chłonnego t
k rzadko ᴮᵃʳᵈᶻᵒ dᵘ	krwawienia prowadzące do zgonu (w większości dotyczące zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: krwotoki domózgowe i wewnątrzczaszkowe); krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak
o aburzenia układu immunologicznegoZ
Bardzo rzadko	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	wysypka, stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka

Pʳ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania u wymienionego w załączniku V. oᵗ r oᵇ 4.9 Przedawkowanie

dᵒ Dane dotyczące przedawkowania eptyfibatydu u ludzi są bardzo ograniczone. Nie stwierdzono objawów ciężkich reakcji niepożądanych, związanych z przypadkowym podaniem dużyech dawek i w postaci bolusa, szybkiej infuzji określonej jako przedawkowanie, bądź podaniem znbyt dużej dawki całkowitej. W badaniu PURSUIT uczestniczyło 9 pacjentów, którzy otrzymali bolues i(lub) infuzję zₒ

w dawkach ponad dwa razy większych od zalecanej dawki lub zostali zakwalifikowani przez c prowadzącego badanie jako osoby, u których nastąpiło przedawkowanie. U żazdneg z tych pacjentów nie wystąpiło masywne krwawienie, jednakże u jednego pacjenta, który zos utasłapdondegdoany zabiegowi u CABG, stwierdzono umiarkowane krwawienie. Charakterystyczne jest, że ż pacjenta nie wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe.

oᵖ

d Potencjalnie, przedawkowanie eptyfibatydu może wywoływać krwawienia. Ze względu na krótki a okres półtrwania i duży klirens, działanie eptyfibatydu może być przerwane przez nˢᶻʸᵇᵏᵒ

zaprzestanie infuzji. Zatem, chociaż eptyfibatyd można usunąć za pomocą hemodializy, konieczność a wykonania hemodializy jest mało prawdopodobna.

nⁱ

e 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE oˡ w 5.1 Właściwości farmakodynamiczne z pᵒ

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe (leki hamujące agregację płytek krwi z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC

g¹ᵒ⁶

Mechanizm działania

nᵉ

ż Eptyfibatyd, syntetyczny, cykliczany heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merk RapGtoDwpr(oaprgioinniynlao-wgląic (ydneaam-aisnpoar-caygsinteiainny)l-omwimą)e jteysktó iwnh.ibitorem agregacji płytek, należącym do klasy z

Willebranda

Eptyfibatyd odwracalnieb hᵉaⁱmuje agregację płytek krwi, zapobiegając łączeniu się fibrynogenu, czynnika von y innych cząsteczek adhezyjnych do receptorów glikoproteinowych (GP)IIb/IIIa. z c działaniai

Rezultat n farmakodynamicznego

z Eptyfibatyde hᶜamuje agregację płytek krwi w sposób zależny od dawki i stężenia, co wykazano l w badaniu ex vivo, w którym do indukowania agregacji płytek krwi zastosowano dwufosforan adenozyny (ADP) oraz innych agonistów indukujących agregację płytek krwi. Działania eptyfibatydu kᵗ

u się natychmiast po dożylnym podaniu dawki 180 mikrogramów/kg mc. w postaci bolusa. oJebdśsleirnwaustjęepnie poda się dawkę 2,0 mikrogramy/kg mc./min w infuzji ciągłej to, przy fizjologicznych sotęwżeiniach wapnia, u ponad 80 % pacjentów uzyska się zahamowanie o ponad 80% agregacji płytek kr ex vivo, indukowanej ADP.

Pʳ

Zahamowanie czynności płytek krwi było łatwo odwracalne. Czynność płytek krwi powraca do wartości początkowych (> 50 % agregacji płytek) w ciągu 4 godzin po przerwaniu ciągłej infuzji 2,0 mikrogramów/kg mc./min. Pomiary agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP, przy fizjologicznych stężeniach wapnia (lek przeciwzakrzepowy - chlorometyloketon D-fenyloalanylo-L- prolilo-L-argininy) u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q, wykazały zależne od stężenia zahamowanie agregacji o wartości IC₅₀ (stężenie powodujące 50 % zahamowanie) wynoszącej około 550 ng/ml i wartości IC₈₀ (stężenie powodujące 80 % zahamowanie) wynoszącej około 1100 ng/ml.

u Dane dotyczące zahamowania czynności płytek krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek sąoᵗ ograniczone. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek r (klirens kreatyniny = 30 - 50 ml/min) 100% zahamowanie występowało 24 godziny po podaniu oᵇ 2 mikrogramów/kg/min.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu dᵒ 1 mikrograma/kg/minutę 80% zahamowanie występowało po 24 godzinach u ponad 80% pacjentów.

e Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ⁱ eⁿ

piersiowezj (UA)/zawale Badanie PURSUIT

c Badanie PURSUIT było badaniem zasadniczym w niestabilnej dławicy z serca bez załamka Q (NQMI). Było to badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowówane, kontrolowane uˢ

placebo, wykonane w 726 ośrodkach w 27 krajach, z udziałem 10 948 pacjent z UA lub NQMI.

p Pacjenci byli włączani do badania tylko wtedy, jeśli w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiło u nich o niedokrwienie mięśnia sercowego w spoczynku (≥ 10 minut) oraz wydstąpiły:

albo zmiany odcinka ST: obniżenie odcinka ST > 0,5 mm przez mniej niż 30 minut lub a utrwalone uniesienie odcinka ST > 0,5 mm, nie wymagające leczenia reperfuzyjnego lub leków n trombolitycznych, odwrócenie załamka T (> 1 mm), a
albo zwiększenie aktywności CK-MB. i

eⁿ

Pacjentów wybrano losowo do grupy placebo, bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 2,0 mikrogramów/kg mc./min (180o/2ˡ ,0) lub bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 1,3 mwik, r doograma/kg mc./min (180/1,3).

z Infuzję kontynuowano do czasu wypisania ze szpitala czasu wykonania zabiegu pomostowania o aortalno-wieńcowego (CABG) lub do 72 godzin, zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze. Jeśli p wykonano PCI, infuzję eptyfibatydu kontynuowano przez 24 godziny po zakończeniu zabiegu, o dopuszczalny czas trwania infuzji wynosił wówczas 96 godzin.

g badania

Badanie w grupie 180/1,3 zostało zaknońᵉczone, po wykonanej zgodnie z protokołem okresowej analizie, gdy w obu ramionach otrzymujących produkt stwierdzono podobną częstość aż występowania krwawień.

byłowależne

Postępowanie z pacjentami z od przyjętych standardów w ośrodku badawczym: częstość wykonywania angiografii,e PCᶻódI i CABG różniła się w związku z tym znacznie, w zależności b od ośrodka oraz kraju. Spośr pacjentów biorących udział w badaniu PURSUIT, u 13 % podczas infuzji eptyfibatydu, pyrzeprowadzono PCI, z których, u 50 % wszczepiono stenty do naczyń wieńcowych; 87 % lzeczono farmakologicznie (bez PCI podczas infuzji eptyfibatydu).

c i n Zdecydowana większość pacjentów otrzymywała kwas acetylosalicylowy (75-325 mg raz na dobę).

z Niefrakcjonocwaną heparynę podawano w zależności od decyzji lekarza dożylnie lub podskórnie. Najczęścieje stosowano dożylny bolus w dawce 5000 jednostek, a następnie ciągłą infuzję godzinl

1000 jednostek/h. Zalecano osiągnięcie docelowych wartości APTT 50-70 sekund. Ogółem, w ciągu 72 kᵗ po randomizacji, u 1250 pacjentów wykonano PCI, podając również niefrakcjonowaną dożylnie, w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) w granicach h3e0dp0a-ᵘr3y5n0ę sekund.

oerwszorzędowym

PʳPi punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub nowego zawału mięśnia sercowego (MI) (ocenionego po „zaślepieniu” przez Komitet Zdarzeń Klinicznych – Clinical Events Committee, CEC) w ciągu 30 dni od randomizacji. Zawał serca (MI) mógł być określony jako bezobjawowy, ze zwiększeniem aktywności enzymów CK-MB lub nowym załamkiem Q.

W porównaniu z placebo, eptyfibatyd podawany w schemacie 180/2,0 istotnie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych (tabela 1); stwierdzono uniknięcie około 15 epizodów na 1000 leczonych pacjentów.

Tabela 1. oᵗ Częstość zgonów/MI oceniona przez CEC (zgodnie z randomizowaną populacją) bʳ o
Czas	Placebo	Eptyfibatyd	Wartość p ᵃo
30 dni	743/4697 (15,8 %)	667/4680 (14,3 %)	d
a: Test chi² Pearsona dla różnicy między placebo a eptyfibatydem. ⁰ i e³⁴,⁰

eⁿ

Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były głównie związane z występowaniem z zawału mięśnia sercowego. Zmniejszenie częstości zdarzeń związanych z punktcem końcowym u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd, pojawiało się we wczesnym okresie lezczenia (w ciągu s pierwszych 72-96 godzin) i utrzymywało się przez 6 miesięcy, bez istotnego wpływu na śmiertelność. pᵘ

Stosowanie eptyfibatydu jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u o pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszych 3-4 dni odd wystąpienia objawów niestabilnej dławicy piersiowej. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi większa częstość występowania zdarzeń sercowych była związana z pewnymi wsknaᵃźnikami jak np.:

wiek a
przyspieszona akcja serca lub podwyższone ciśnienie tiętnicze
utrzymujący się lub nawracający ból związany z niedokrwieniem serca eⁿ
znaczne zmiany w zapisie EKG (w szczególności nieprawidłowości dotyczące odcinka ST) oˡ
zwiększona aktywność enzymów i wskaźników zawału mięśnia sercowego (np. CK-MB, w troponiny) z
niewydolność krążenia pᵒ

Badanie PURSUIT było przeprowadzane w czasie, kiedy standardy postępowania w przypadku otów ostrych zespołów wieńcowych, w zakresie stosowania antagonistow receptorów płytkowych dla ADP (P2Y12) oraz rutynowego wszczepianiae sᵍten do naczyń wieńcowych, były inne niż obecnie.

n ż Badanie ESPRIT

a ESPRIT (zwiększone blokowanie receptora płytki krwi IIb/IIIa po zastosowaniu eptyfibatydu) było w badaniem z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo (n= 2064) z udziałem pacjentów poddawanych planzowym zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych.

bᵉ

Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie i byli wybierani losowo albo do grupy placebo albo do grupy otrzymuyjącej eptyfibatyd (2 bolusy o dawce 180 mikrogramów/kg mc. z ciągłą infuzją z aż do wypisania ze szpitala lub maksymalnie przez 18-24 godziny).

c i n₁₀

Pierwszy bolus i infuzję rozpoczynano jednocześnie, tuż przed zabiegiem PCI, a drugi bolus z podawany bycł zpeo minutach od pierwszego. Prędkość infuzji wynosiła 2,0 mikrogramy/kg mc./min ekreatyniny dla pacjentów stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 175 mikromoli/l lub 1,0 mikrogram/kg mc./min, l gdy stężenie było > 175 do 350 mikromoli/l.

kᵗ

ᵂ raumieniu badania z zastosowaniem eptyfibatydu, prawie wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę w (99,7 %) a 98,1 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę, (klopidogrel w 95,4 % i tyklopidynę oᵈ

2,7 %). W dniu wykonania zabiegu PCI, przed cewnikowaniem, 53,2 % pacjentów otrzymywało Pʳtienopirydynę (klopidogrel 52,7 %, tyklopidynę 0,5 %) - w większości jako dawki nasycające (300 mg lub więcej). W ramieniu badania z zastosowaniem placebo było podobnie (aspirina 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tyklopidyna 2,6 %).

W badaniu ESPRIT, podczas zabiegu PCI stosowano uproszczone dawkowanie heparyny, które ustalono jako początkowy bolus w dawce 60 jednostek/kg mc., z docelowym osiągnięciem aktywowanego czasu krzepnięcia (ATC) w granicach 200-300 sekund. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu (D), zawału mięśnia sercowego (MI), potrzeba wykonania pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność pilnego leczenia trombolitycznego w połączeniu z leczeniem inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa, w ciągu 48 godzin od randomizacji.

u Zawał serca określono na podstawie oznaczenia aktywności enzymów CK-MB, według przyjętych oᵗ kryteriów laboratoryjnych. Dla potwierdzenia rozpoznania, w ciągu 24 godzin po zabiegu PCI,

ʳ co najmniej dwie wartości CK-MB musiały być trzykrotnie powyżej górnej granicy normy; tak, więc oᵇ zatwierdzenie przez Komitet Zdarzeń Klinicznych (CEC) nie było wymagane. Zawał serca można było zgłosić także po zaakceptowaniu raportu badacza przez CEC.

dᵒ

Analiza pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, [ocena czterech czynników: zgon,e zawał mięśnia sercowego, potrzeba wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i koniecznośⁱć ratunkowego zastosowania leczenia trombolitycznego (TBO) w ciągu 48 godzin] wykazała zmnieejⁿszenie z ww. parametrów o 37 % wartości względnych i o 3,9 % wartości całkowitych w grupie eptyfibatydu c (6,6 % zdarzeń w stosunku do 10,5 %, p = 0,0015). Uzyskane wyniki pierwszozrzędowego punktu końcowego, po zabiegu PCI, przypisywane były głównie wczesnej redukcji zwiększonej aktywności uˢ

enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego (80 pacjentów z 92, u których wystąpił zawał serca w grupie placebo w stosunku do 47 pacjentów z 56, u których wystąpił zawał serca w grupie

ᵖ eptyfibatydu). Kliniczny związek z oceną aktywności enzymów wskadźnᵒikowych zawału serca jest nadal kontrowersyjny.

nᵃ

Podobne wyniki otrzymywano również dla dwóch drugorzędowych końcowych punktów, ocenianych a po 30 dniach: połączenia trzech czynników - zgonu, zawału mięśnia sercowego i potrzeby wykonania i pilnej kolejnej rewaskularyzacji oraz najbardziej k doońc poowłąycczhenia zgonu i zawału serca.

eⁿ

jednak

Zmniejszenie częstości występowania punktów oˡ u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd nastąpiło we wczesnej fazie leczenia. Nie doszło w do zwiększenia korzyści po roku obserwacji.

z Wydłużenie czasu krwawienia

pᵒ

Stosowanie eptyfibatydu w postaci bolusa dożylnego i infuzji powoduje nawet 5-krotne wydłużenie czasu krwawienia. Wydłużenie to jest łatwoo odwracalne po zaprzestaniu infuzji i czas krwawienia czas wraca do wartości początkowych po około 6 (2-8) godzinach. Eptyfibatyd podawany w monoterapii eᵍ

nie wywiera wymiernego wpływu na protrombinowy (PT) i aktywowany czas tromboplastyny n częściowej (APTT).

aż

Badanie EARLY-ACS w

Badanie EARLY-ACS (Earlzy Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome) dotyczyło porównania wczesnego podania eptifibatydu vs placebo (z odroczonym, warunkobwᵉgyom (ang. delayed provisional) podaniem eptifibatydu w pracowni hderombondoycnzaąmsteikczi)k sotwosao)wyapnaecjenwtóswkojarzeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym (kwas acetylosalicylozwy, heparyna niefrakcjonowana, biwalirudyna, fondaparynuks lub heparyna c i u wysokiego ryzyka z rozpoznaniem OZW bez uniesienia odcinka ST. Badanie dotnyczyło pacjentów kwalifikowanych do inwazyjnej strategii dalszego leczenia w czasie zₑ, pomostowanie od 12 do 96 godzin po podaniu leku badanego. Możliwe metody postępowania obejmowały leczenie farmakologeicᶜzn aortalno-wieńcowe (CABG) lub przezskórną interwencję wieńcową badaniulstosowano

(PCI). W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej,

t podwójny bolus leku (w odstępie 10 minut) przed rozpoczęciem wlewu

ʷ uᵏ

dożylnego.

Zoaᵈstosowane rutynowo, wczesne podanie eptifibatydu w grupie optymalnie leczonych pacjentów wysokiego ryzyka z OZW bez uniesienia odcinka ST, kwalifikowanych do strategii inwazyjnej,

Pʳ

nie przyniosło statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego badania (zgon, zawał serca, nawrót niedokrwienia z koniecznością pilnej interwencji, wystąpienie powikłań zakrzepowych podczas PCI – ang. thrombotic bailout) w czasie 96 godzin w porównaniu z postępowaniem, polegającym na odroczonym, warunkowym podaniu eptifibatydu (odpowiednio 9,3% vs 10% w obu grupach; iloraz szans OR = 0,92; 95% CI=0,802-1,055; p=0,234).

Ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały niezbyt często i z porównywalną częstością w obu grupach (0,8%). Umiarkowanie nasilone lub ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały znamiennie częściej w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu (7,4% vs 5,0% w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p <0,001). Podobne różnice stwierdzono w odniesieniu u do dużych krwawień definiowanych wg TIMI (118 [2,5%] w grupie, w której stosowano rutynowe, oᵗ wczesne podanie eptifibatydu vs 83 [1,8%] w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe

ʳ podanie leku; p=0,016).

oᵇ

Nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści z rutynowego, wczesnego stosowania eptifibatydu dᵒ w podgrupach pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów leczonych zachowawczo w okresie poprzedzającym leczenie zabiegowe (PCI lub CABG). e

ₖₐ

nⁱ W przeprowadzonej post hoc analizie badania EARLY ACS, stosunek korzyści do e ryzy stosowania z zmniejszonej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest vsc1,2% nierozstrzygnięty. Częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcozwych wynosiła 11,9% u pacjentów, którzy otrzymywali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min)s 1 u pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, pᵤᵤ

stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,81). W przypadku odroczonego, warunkowego o podawania eptifibatydu, częstości występowania wynosiły 10% vs 11d,5% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,61). Duże krwawienia definiowane wg TIMI występowały u 2,7% pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę nᵃ

(1 mikrogram/kg/min) vs 4,2% pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę aₐ

(2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu i (p=0,36). W przypadku odroczonego, warunkowego podawani eptifibatydu, częstości występowania dużych krwawień wg TIMI wynosiły 1,4 % vs 2% u pacjeenⁿtów, którzy otrzymywali odpowiednio ciężkich zredukowaną i standardową dawkę (p=0,54). oˡ

Nie odnotowano istotnych różnic występowania w krwawień wg GUSTO.

5.2 Farmakokinetyka

pᵒ

Farmakokinetyka eptyfibatydu jest linio mwcao. i zależna od dawki, po podaniu w postaci bolusa, dawek w zakresie 90 do 250 mikrogramów/kg i przy prędkości infuzji 0,5 do 3,0 mikrogramów/kg eᵍ

mc./min. Podczas infuzji z prędkością 2,0 mikrogramów/kg mc./min średnie stężenie eptyfibatydu n w osoczu w stanie równowagi wahażło się od 1,5 do 2,2 mikrograma/ml u pacjentów z chorobą wieńcową. Stężenia te są os Sitąogpaineeńa szybko, jeśli infuzja jest poprzedzona przez bolus 180 mikrogramów/kg mc. w wiązania eptyfibatydu z białkami osocza u ludzi wynosi około

25 %. W tej samej populacjiz okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny, klirens osoczowy 55 do 80 ml/kg mec./h, a objętość dystrybucji około 185 do 260 ml/kg mc. U osób zdrowych wydalanie nerkowe stanobwi w przybliżeniu 50 % całkowitego klirensu ustrojowego. Około 50 % wydalane jest w postacyi nie zmienionej. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyznₑiny < 50 ml/min), klirens eptyfibatydu jest zmniejszony o około 50% i stężenie c leku w osoczu w stani stacjonarnym jest w przybliżeniu podwojone.

nⁱ

z Nie wykonano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych. Jednakże, w populacyjnych c badaniach fearmakokinetycznych, nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych l między eptyfibatydem a następującymi, stosowanymi jednocześnie lekami: amlodypiną, atenololem, t atropiną, kaptoprylem, cefazoliną, diazepamem, digoksyną, diltiazemem, difenhydraminą, k u em5n.3iadlaazporylalmemem, f,e mntoanrfyinleąm, a,z foutraonseammiid, nemife,d hyeppianrąyn i wą,a lridfaorkyaniąn.ą, lizynoprylem, metoprololem, oᵈ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pʳ

Badania toksyczności eptyfibatydu objęły podanie jednorazowe i wielokrotne u szczurów, królików i małp, badania wpływu na reprodukcję u szczurów i królików, oraz badania genotoksyczności in vitro i in vivo, działania drażniącego, nadwrażliwości i immunogenności. Nie odnotowano, nieoczekiwanego działania toksycznego dla środka z tym profilem farmakologicznym, a stwierdzone zmiany były przewidywalne na podstawie doświadczenia klinicznego, z krwawieniami jako głównym działaniem niepożądanym. Nie stwierdzono działania genotoksycznego eptyfibatydu.

Badania teratogenności wykonano podając ciągłą dożylną infuzję eptyfibatydu ciężarnym samicom szczura w całkowitych dawkach dobowych nie przekraczających 72 mg/kg mc./dobę u (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka, w przeliczenoiuᵗ na powierzchnię ciała) i ciężarnym samicom królika w całkowitych dawkach dobowych r stwierdzono nieprzekraczających 36 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną oᵇ dawkę dobową u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała). W badaniach nie o dowodów zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód spowodowanego przez eptyfibatyd.

d Brak jest badań wpływu eptyfibatydu na reprodukcję u gatunków zwierząt, u których profil działania farmakologicznego jest podobny do występującego u człowieka. Z tego względu badaniea4 te.6 n)i.e są i właściwe do oceny toksycznego wpływu eptyfibatydu na funkcje rozrodcze (patrz punkt eⁿ

z Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego eptyfibatydu w badaniach długoterminowych.

c z s 6. DANE FARMACEUTYCZNE

pᵘ

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 0,75 mg/ml

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty