Eptyfibatyd

Lek przeciwzakrzepowy hamujący agregację płytek krwi (z wyłączeniem heparyny); kod ATC B01AC16. Syntetyczny, cykliczny heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merkaptopropionylową (deamino-cysteinylową); inhibitor agregacji płytek z klasy RGD (arginina-glicyna-asparaginian)-mimetyków. Mechanizm: odwracalnie hamuje wiązanie fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych do płytkowego receptora glikoproteinowego (GP) IIb/IIIa. Efekt farmakodynamiczny: hamowanie agregacji płytek zależne od dawki i stężenia, wykazane ex vivo przy indukcji agregacji dwufosforanem adenozyny (ADP) oraz innymi agonistami. Działanie występuje natychmiast po dożylnym podaniu bolusa 180 mikrogramów/kg mc.; po następczej infuzji ciągłej 2,0 mikrogramy/kg mc./min, przy fizjologicznych stężeniach wapnia, u ponad 80% pacjentów uzyskuje się zahamowanie o ponad 80% agregacji płytek ex vivo indukowanej ADP. U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q zależne od stężenia zahamowanie agregacji charakteryzuje IC50 ok. 550 ng/ml oraz IC80 ok. 1100 ng/ml. Odwracalność: zahamowanie czynności płytek łatwo odwracalne – czynność powraca do wartości początkowych (>50% agregacji) w ciągu 4 godzin po przerwaniu infuzji ciągłej 2,0 mikrogramów/kg mc./min. Działanie przeciwpłytkowe utrzymuje się przez ok. 4 godziny po zakończeniu infuzji ciągłej. Wpływ na czas krwawienia i krzepnięcie: bolus dożylny z infuzją powoduje nawet 5-krotne wydłużenie czasu krwawienia; wydłużenie to jest łatwo odwracalne po zaprzestaniu infuzji, a czas krwawienia wraca do wartości początkowych po około 6 (2–8) godzinach. W monoterapii nie wywiera wymiernego wpływu na czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).

Zapobieganie wczesnemu zawałowi mięśnia sercowego u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w EKG i (lub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału. Stosowany łącznie z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną. Największa korzyść u pacjentów z dużym ryzykiem zawału w ciągu 3–4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy, w tym poddawanych wczesnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (PTCA).

Podanie dożylne, wyłącznie w warunkach szpitalnych, przez lekarzy specjalistów, posiadających doświadczenie w postępowaniu w ostrych stanach wieńcowych. Dorośli (≥18 lat) z niestabilną dławicą piersiową (UA) lub zawałem serca bez załamka Q (NQMI): dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., który należy podać jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania, a następnie ciągła infuzja 2 mikrogramów/kg mc./min trwająca do 72 godzin, do czasu rozpoczęcia zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do czasu wypisania ze szpitala (zależnie od tego co nastąpi pierwsze). Jeśli podczas podawania eptyfibatydu wykonywana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), infuzję należy kontynuować przez 20-24 godziny po zakończeniu PCI; całkowity czas leczenia wynosi wówczas maksymalnie 96 godzin. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 – <50 ml/min): dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., a następnie ciągłą infuzję w dawce 1,0 mikrogram/kg mc./min przez zalecany czas leczenia. Rekomendacja ta oparta jest na danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych; dostępne dane kliniczne nie potwierdzają jednak, że ta modyfikacja dawkowania skutkuje długotrwałymi korzyściami. Zaburzenia czynności wątroby: doświadczenie bardzo ograniczone; ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których mogą występować zaburzenia krzepnięcia. Zabieg chirurgiczny: przy konieczności natychmiastowego lub pilnego zabiegu kardiochirurgicznego infuzję należy natychmiast przerwać. Przed zabiegiem w trybie przyspieszonym infuzję przerywa się w czasie pozwalającym na powrót prawidłowej czynności płytek krwi. Leczenie skojarzone: zaleca się jednoczesne stosowanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane z przyczyn takich jak wystąpienie w przeszłości trombocytopenii związanej ze stosowaniem heparyny. Stosowany również jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, standardowym składnikiem leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, o ile stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest przeciwwskazane. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u osób w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone ze względu na brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne nieprawidłowe krwawienie, w tym z przewodu pokarmowego lub obfite z układu moczowo-płciowego, w ciągu 30 dni poprzedzających leczenie - udar przebyty w ciągu ostatnich 30 dni lub udar krwotoczny w wywiadzie - choroby wewnątrzczaszkowe w wywiadzie (nowotwory, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniak) - duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz w ciągu ostatnich 6 tygodni - skaza krwotoczna w wywiadzie - małopłytkowość - ciężkie nadciśnienie tętnicze niepoddające się leczeniu przeciwnadciśnieniowemu (ciśnienie skurczowe >200 mm Hg lub rozkurczowe >110 mm Hg) - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub uzależnienie od dializ nerkowych - klinicznie znaczące zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne lub planowane parenteralne podanie innego inhibitora receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa Ostrożnie: - konieczna uważna obserwacja pacjenta pod kątem oznak krwawienia w trakcie leczenia - kobiety, osoby w podeszłym wieku, pacjenci z małą masą ciała oraz z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min)

Leki trombolityczne: dane ograniczone; brak przekonujących dowodów, że eptyfibatyd zwiększa ryzyko dużych i małych krwawień związanych z tkankowym aktywatorem plazminogenu (zarówno w PCI, jak i w ostrym zawale mięśnia sercowego). Natomiast w badaniach dotyczących ostrego zawału mięśnia sercowego eptyfibatyd zwiększał ryzyko krwawienia przy jednoczesnym podaniu ze streptokinazą; przy równoczesnym stosowaniu ze streptokinazą największe badane szybkości infuzji (1,3 i 2,0 mikrograma/kg mc./min) wiązały się ze zwiększoną liczbą krwawień i przetoczeń w porównaniu z samą streptokinazą. W ostrym zawale z uniesieniem odcinka ST skojarzenie zmniejszonej dawki tenekteplazy z eptyfibatydem znamiennie zwiększało ryzyko dużych i małych krwawień w porównaniu z placebo z eptyfibatydem. Warfaryna i dypirydamol: eptyfibatyd nie zwiększał ryzyka dużych i małych krwawień podczas równoczesnego stosowania z warfaryną i dypirydamolem; u leczonych eptyfibatydem, u których czas protrombinowy (PT) > 14,5 sekund i którzy jednocześnie przyjmowali warfarynę, ryzyko krwawienia nie zwiększało się.

Najczęstszym powikłaniem jest krwawienie; w badaniu PURSUIT obejmującym blisko 11 000 pacjentów krwawienie było najczęstszym powikłaniem występującym w czasie leczenia eptyfibatydem. Najczęściej powikłania krwotoczne dotyczyły inwazyjnych procedur kardiologicznych – krwawienia związanego z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego lub krwawienia z dostępu do tętnicy udowej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Małe krwawienie definiowano jako samoistny makroskopowy krwiomocz, samoistne krwawe wymioty, stwierdzoną utratę krwi ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl lub ponad 4 g/dl w przypadku braku widocznych miejsc krwawienia. Małe krwawienie było bardzo częstym powikłaniem. Duże krwawienie, definiowane jako krwotok wewnątrzczaszkowy lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl, także występowało bardzo często. Do bardzo częstych krwawień zalicza się m.in. krwawienie z dostępu do tętnicy udowej, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo-płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawienie wewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny/wartości hematokrytu. Niezbyt często: małopłytkowość. Zaburzenia układu nerwowego. Niezbyt często: niedokrwienie mózgu. Zaburzenia serca. Często: zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyń. Często: wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył. Zmiany parametrów laboratoryjnych. Wynikają z farmakologicznego hamowania agregacji płytek krwi; zmiany parametrów związanych z krwawieniem, np. czasu krwawienia, były częste i spodziewane. Nie stwierdzono różnic w wartościach parametrów czynności wątroby (AspAT, AlAT, bilirubina, fosfataza zasadowa) ani czynności nerek (kreatynina w surowicy, azot pozabiałkowy) w porównaniu z placebo. Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego, bardzo rzadko: krwawienia prowadzące do zgonu (w większości krwotoki domózgowe i wewnątrzczaszkowe), krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak. Zaburzenia układu immunologicznego, bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, bardzo rzadko: wysypka oraz stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka.

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach oceniające wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie w ciąży tylko w razie bezwzględnej konieczności. Laktacja: brak danych dotyczących przenikania eptyfibatydu do mleka kobiecego. Zaleca się przerwanie karmienia piersią na czas stosowania. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Zagadnienie bez praktycznego znaczenia – substancja przeznaczona wyłącznie do stosowania u pacjentów hospitalizowanych.

Farmakokinetyka liniowa, zależna od dawki, po podaniu w postaci bolusa w zakresie 90–250 µg/kg mc. i przy prędkości infuzji 0,5–3,0 µg/kg mc./min. Dystrybucja: podczas infuzji z prędkością 2,0 µg/kg mc./min średnie stężenie w osoczu w stanie równowagi 1,5–2,2 µg/ml u pacjentów z chorobą wieńcową; stężenia te osiągane szybko, gdy infuzję poprzedza bolus 180 µg/kg mc. Objętość dystrybucji ok. 185–260 ml/kg mc. Wiązanie z białkami osocza: około 25%. Okres półtrwania w fazie eliminacji: około 2,5 godziny. Klirens osoczowy 55–80 ml/kg mc./h. Działanie przeciwpłytkowe utrzymuje się przez ok. 4 godziny po zakończeniu ciągłej infuzji. Eliminacja: klirens nerkowy (eptyfibatyd i metabolity wydalane z moczem) stanowi ok. 50% całkowitego klirensu ustrojowego; około 50% wydalane w postaci niezmienionej. Niewydolność nerek: u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) klirens zmniejszony o ok. 50%, a stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym w przybliżeniu podwojone. W umiarkowanej niewydolności (klirens kreatyniny <50 ml/min) dawki bolusów jak przy prawidłowej czynności nerek, natomiast dawkę infuzji należy zmniejszyć do 1 µg/kg mc./min. Nie stosować w ciężkiej niewydolności nerek; przeciwwskazany przy klirensie kreatyniny <30 ml/min oraz u pacjentów zależnych od dializy. Interakcje farmakokinetyczne: w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami: amlodypiną, atenololem, atropiną, kaptoprylem, cefazoliną, diazepamem, digoksyną, diltiazemem, difenhydraminą, enalaprylem, fentanylem, furosemidem, heparyną, lidokainą, lizynoprylem, metoprololem, midazolamem, morfiną, azotanami, nifedypiną i warfaryną.