Integrilin

ʳ Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mg eptyfibatydu.

oᵇ

Jedna fiolka zawierająca 10 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg eptyfibatydu.

dᵒ Substancje pomocnicze o znanym działaniu e

Zawiera 13,8 mg sodu w 10 ml fiolce ⁱ eⁿ

z Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

c z

uˢ

ᵖ Roztwór do wstrzykiwań dᵒ

Przezroczysty, bezbarwny roztwór

nᵃ

a i 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

eⁿ

pᵒ

INTEGRILIN wskazany jest w zapobieganoiuu wbystąpienia wczesnego zawału mięśnia sercowego g u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową l zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej, występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w obrazie nᵉ

elektrokardiograficznym (EKG) i (lżub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego.

wᵃ

Leczenie produktem INTEGzRILIN jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów, z dużym ryzykiem wystąpienia zawaełu mięśnia sercowego w ciągu 3-4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy piersiowej, w tymb np. u pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną poddani wczesnej przezskórnej angioplaystyce wieńcowej (ang. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty -

PTCA) (patrz punktz 5. s1p)o.sób

Dawkowanice

i 4.2 n i podawania

z Produkt przeeᶜznaczony jest wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Produkt powinien być l podawany przez lekarzy specjalistów, posiadających doświadczenie w postępowaniu w ostrych t stanach wieńcowych.

k ór

INdTᵘEGRILIN roztwór do wstrzykiwań musi być stosowany w skojarzeniu z produktem INTEGRILIN rooztw do infuzji.

Pʳ

Zaleca się jednoczesne stosowanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane z przyczyn takich jak wystąpienie w przeszłości trombocytopenii związanej ze stosowaniem heparyny (patrz „Podawanie heparyny”, punkt 4.4). INTEGRILIN przeznaczony jest również do stosowania jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, który jest standardowym składnikiem leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, o ile stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest przeciwwskazane.

Dawkowanie

Dorośli (≥ 18 lat) z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina - UA) u t lub zawałem serca bez załamka Q (ang. non-Q-wave myocardial infarction - NQMI) o Zalecaną dawką jest dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., który należy podać jak najszybciej r po ustaleniu rozpoznania, a następnie ciągła infuzja 2 mikrogramów/kg mc./min trwająca oᵇ do 72 godzin, do czasu rozpoczęcia zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do czasu wypisania ze szpitala (zależnie od tego co nastąpi pierwsze). Jeśli podczas podawania dᵒ eptyfibatydu wykonywana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), infuzję należy kontynuować przez 20-24 godziny po zakończeniu PCI; całkowity czas leczenia wynosi wówczas makesymalnie 96 godzin. ⁱ eⁿ

z Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym lub przyspieszonym c Jeśli podczas leczenia eptyfibatydem, pacjent wymaga natychmiast eopwtyefgiboa ltuybdzu piwlnego wykonania zabiegu kardiochirurgicznego, należy natychmiast przerwać infuzję. Jeśli pascjent wymaga zabiegu u chirurgicznego w trybie przyspieszonym, należy przerwać infuzję odpowiednim czasie, pozwalającym na powrót prawidłowej czynności płytek krwi.

oᵖ

d Zaburzenia czynności wątroby

waątroby, u

Doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest bardzo ograniczone.

n Należy ostrożnie podawać pacjentom z zaburzeniami czynności których mogą występować a zaburzenia krzepnięcia (patrz punkt 4.3, czas protrombinowy). Produkt jest przeciwwskazany i u pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.

eⁿ

czynności

Zaburzenia czynności nerek oˡ

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami w nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 - < 50 ml/min) należy podać dożylny bolus 180 mikrogramów/kgz mc., a następnie ciągłą infuzję w dawce farmakodynamicznych.

1,0 mikrogram/kg mc./min przez zalecany czas leczenia. Rekomendacja ta oparta jest na danych pᵒ

farmakokinetycznych i Dostępne dane kliniczne nie potwierdzają jednak, że ta modyfikacja dawkowania skutkuje długotrwałymi korzyściami (patrz punkt 5.1). Stosowanie gᵒ

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

nᵉ

Stosowanie u dzieci i młodzieży ż

Produkt nie jest zalecany do stosowaania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bewzpieczeństwa stosowania i skuteczności.

z 4.3 Przeciwwskazani naie

bᵉ

Produktu INTEGRILIyN wolno stosować w następujących przypadkach:

• nadwrażliwośćzⁿᵃ substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną c w punkcie 6i.1 nub
• objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, obfite krwawienie z układu moczowo-z płciowcego l występowanie innych, czynnych nieprawidłowych krwawień w ciągu 30 dni e leczenie l
• przebyty w ciągu ostatnich 30 dni lub udar krwotoczny w wywiadzie pᵘoᵈtpᵃʳrzedzających

kchoroby wewnątrzczaszkowe w wywiadzie (nowotwory, wady rozwojowe tętniczo-żylne, u t pęrtzneibaky)ty

• d
• w ciągu ostatnich 6 tygodni duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz o
• skaza krwotoczna w wywiadzie

Pʳ− trombocytopenia (< 100 000 komórek/mm3)

• czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od wartości prawidłowych lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio – INR) ≥ 2,0

• ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego)

• ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub uzależnienie od dializy nerkowej

• zaburzenia czynności wątroby znaczące klinicznie

• jednoczesne stosowanie lub planowane podanie parenteralne innego inhibitora receptorów u glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa.

t o r 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oᵇ Krwawienie

INTEGRILIN jest lekiem przeciwzakrzepowym działającym przez hamowanie agregacji płytek krwi. dᵒ

Z tego powodu podczas leczenia pacjenta należy uważnie obserwować, czy nie występują oznaki e krwawienia (patrz punkt 4.8). U kobiet, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z małą masą ciała i oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 - < 50 eⁿ

ml/min) może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Należy ściśle kontrolować tych pacjentów z czy nie występuje u nich krwawienie. c zᵢₐ

s W badaniu Early ACS wykazano, że zwiększone ryzyko wystąpienia krwawien można również u stwierdzić u pacjentów, u których zastosowano wczesne podanie preparatu INTEGRILIN pᵤ

(np. po postawieniu rozpoznania) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali lek bezpośrednio przed zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W odró tżydnmᵒieni do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, wszyscy pacjenci w badaniu otrzymywali a podwójny bolus leku przed rozpoczęciem wlewu dożylnego (patnrz punkt 5.1).

a Krwawienie występuje najczęściej w miejscu dostępu do tętniicy u pacjentów poddawanych

ᵢₐ

przezskórnej plastyce tętnic. Trzeba uważnie kontrolować wszystkie potencjalne miejsca wystąpienia eⁿ

krwawienia (miejsca wprowadzenia cewnika, miejsca wkłuc do żyły lub tętnicy, nacięcia oraz oˡ

przewód pokarmowy i układ moczowo-płciowy). Trzeba także uważnie kontrolować inne potencjalne w miejsca krwawienia, takie jak ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz przestrzeń z pozaotrzewnowa.

pᵒ

Ze względu na hamowanie przez produkt INTEGRILIN agregacji płytek krwi, należy zachować o ostrożność, stosując jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, w tym tyklopidynę, g klopidogrel, leki trombolityczne, doustne leki przeciwzakrzepowe, roztwory dekstranu, adenozynę, sulfinpirazon, prostacyklinę, niesteronidᵉowe leki przeciwzapalne lub dypirydamol (patrz punkt 4.5). żproduktu a Brak doświadczenia ze stosowaniem INTEGRILIN i drobnocząsteczkowych heparyn.

w Doświadczenia dotycząc (en spt.ozsowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wskazane jest

ₑₘ

leczenie trombolityczne pełnościenny zawał mięśnia sercowego z nowym patologicznym bᵉ

załamkiem Q lub z uniesieni odcinka ST, bądź blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG) są ograniczone. Z tegoy względu nie zaleca się stosowania produktu INTEGRILIN w tych przypadkach z (patrz punkt 4.5).

c i n Infuzję produktu INTEGRILIN należy natychmiast przerwać, jeśli zaistnieją okoliczności wymagające z ortalno-wieńcowego zastosowaniac leczenia trombolitycznego lub, gdy pacjenta należy poddać pilnemu zabiegowi pomostowaenia a (CABG) bądź kontrapulsacji wewnątrzaortalnej.

l t przkypadku wystąpienia intensywnego krwawienia, którego nie można opanować za pomocą ucisku, ᵂ u natychmiast przerwać infuzję produktu INTEGRILIN oraz podawanej równocześnie nnaielefrżaykcjonowanej heparyny.

oᵈ

PʳZabiegi dotyczące tętnic

Podczas leczenia eptyfibatydem występuje istotne zwiększenie częstości krwawień, szczególnie w miejscu wprowadzenia koszulki cewnika do tętnicy udowej. Należy zachować ostrożność, aby nakłuć jedynie przednią ścianę tętnicy udowej. Koszulki można usunąć, gdy wskaźniki krzepnięcia krwi wrócą do wartości prawidłowych (np. aktywowany czas krzepnięcia (ACT) wynosi mniej niż 180 sekund, zwykle 2-6 godzin po przerwaniu podawania heparyny). Po usunięciu koszulki należy ściśle kontrolować hemostazę.

Trombocytopenia i immunogenność związana z inhibitorami GP IIb/IIIa

INTEGRILIN hamuje agregację płytek krwi, nie mając prawdopodobnie wpływu na żywotność płytek u t krwi. W badaniach klinicznych trombocytopenia występowała rzadko z podobną częstością o u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd lub placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu, po podaniu bʳ eptyfibatydu obserwowano trombocytopenię w tym ostrą, głęboką trombocytopenię (patrz punkt 4.8).. o Mechanizm, w jakim immunologicznie i (lub) nieimmunologicznie, eptyfibatyd może wywołać trombocytopenię nie jest w pełni poznany. Leczenie eptyfibatydem, wiązało się jednak z obecnością dᵒ przeciwciał przeciwko receptorom GP IIb/IIIa związanym z eptyfibatydem, co może sugerować mechanizm immunologiczny. Małopłytkowość występującą po pierwszym podaniu inheibitora GP IIb / IIIa, można wytłumaczyć naturalnym występowaniem przeciwciał u niektórych zdronwⁱych osób. dowolnyem z Ponieważ zarówno kolejne ekspozycje połączonego ligandu GP IIb/IIIa z czynnikiem c mimetycznym (jak abciksymab lub eptyfibatyd) jak i pierwsza ekspozycja na iznhibitor GP IIb/IIIa może być związana z immunologicznie indukowaną małopłytkowością, konieczny jest monitoring, uˢ

tj. liczba płytek krwi powinna być oznaczona przed leczeniem, w ciągu 6 godzin po podaniu, p i co najmniej raz na dobę podczas leczenia oraz natychmiast w przypadku objawów klinicznych wskazujących na tendencję do niespodziewanych krwawień. dᵒ

W przypadku potwierdzenia zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości < 100 000/mm³ lub nᵃ

wystąpienia ostrej, głębokiej trombocytopenii należy rozważyć przerwanie podawania wszystkich płytekakrwi leków mających znany lub podejrzewany efekt trombocytopeniczny, włączając w to eptyfibatyd, i heparynę i klopidogrel. Decyzję o podaniu koncentratu należy podjąć, biorąc pod uwagę stan kliniczny danego pacjenta. Brak danych dotyczącyceh ⁿstosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wystąpiła immunologicznie inoduˡkowana trombocytopenia związana ze stosowaniem innych podawanych parenteralnie iwnhwibitorów GP IIb/IIIa. Z tego względu nie zaleca się podawania eptyfibatydu u pacjentów u którychz wcześniej wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem inhibitoró GP IIb/IIIa, włączając w to eptyfibatyd.

pᵒ

Podawanie heparyny

gᵒ

Zaleca się podawanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane (np. związana ze stosowaniem heparyny trombocytopenia w wywiadzie).

nᵉ

ż Niestabilna dławica piersiowa j (eUstAa) / Zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (NQMI): U pacjentów z masą ciała ≥ 70 kg zalecane w podanie w bolusie 5000 jednostek, a następnie stosowanie infuzji dożylnej 1000 jednostek/h. Wz przypadku pacjentów z masą ciała < 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 60 jednostek/kg e mc., a następnie stosowanie infuzji 12 jednostek/kg mc./h. Należy monitorować aktywowanby czas tromboplastyny częściowej (APTT), w celu utrzymania jego wartości w granicach 50-70 sekyund. Wartości powyżej 70 sekund mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawieznia.

c i Jeśli ma być wyknoąnana przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u pacjentów z rozpoznaną

z niestabilną dławic piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q (UA/NQMI): należy c monitoroweaćNaiketywowany czas krzepnięcia (ACT), którego wartości należy utrzymywać w granicach sekunld.

300-350 sekund. Należy przerwać podawanie heparyny, jeśli wartość ACT jest większa niż 300 wolno podawać heparyny do czasu zmniejszenia wartości ACT poniżej 300 sekund.

kᵗ

u Mdonitorowanie wyników badań laboratoryjnych

Porzed wykonaniem infuzji produktu INTEGRILIN zaleca się wykonanie następujących badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaburzeń krzepnięcia: oznaczenie czasu protrombinowego (PT),

Pʳ

aktywowanego czasu tromboplastyny częściowej (APTT), stężenia kreatyniny w surowicy, liczby płytek krwi, wartości hematokrytu oraz stężenia hemoglobiny. Stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi należy także kontrolować w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej jeden raz w ciągu doby w czasie dalszego leczenia (lub częściej, jeśli wystąpi zmniejszenie tych wartości). Jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 100 000/mm³, konieczne jest dalsze oznaczanie liczby płytek krwi w celu wykluczenia rzekomej trombocytopenii. Należy zaprzestać podawania niefrakcjonowanej heparyny. U pacjentów poddawanych PCI należy oznaczyć także ACT.

Sód u t Ten produkt leczniczy zawiera 13,8 mg sodu w 10 ml fiolce, równoważnik 0,69% zalecanego przez o WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu dla dorosłego człowieka. r oᵇ 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

dᵒ Warfaryna i dypirydamol

Produkt INTEGRILIN nie zwiększał ryzyka wystąpienia dużych i małych krwawień podeczas równoczesnego stosowania z warfaryną i dypirydamolem. U pacjentów leczonych prnodⁱuktem INTEGRILIN, u których czas protrombinowy (PT) > 14,5 sekund i przyjmującyche jednocześnie z warfarynę, nie zwiększało się ryzyko krwawienia.

c z INTEGRILIN i leki trombolityczne s

Dane dotyczące stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów leczonych lekami trombolitycznymi pᵘ

są ograniczone. Brak jest przekonywujących dowodów, że eptyfibatyd zwiększa ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień związanych ze stosowaniem tkankowegod akᵒtywatora plazminogenu, zarówno w badaniach dotyczących PCI jak i ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniach a dotyczących ostrego zawału mięśnia sercowego, eptyfibatyd zwiększał ryzyko krwawienia, gdy był n podawany jednocześnie ze streptokinazą. W badaniu dotyczącym ostrego zawału mięśnia sercowego a z uniesieniem odcinka ST skojarzone stosowanie zmniejszonej dawki tenekteplazy z eptyfibatydem i w porównaniu do stosowania placebo z eptyfibatydem znanmiennie zwiększało ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień. e oˡgo

W badaniu ostrego zawału mięśnia sercowego, do kwtóryeł włączono 181 pacjentów, eptyfibatyd (bolus w dawce do 180 mikrogramów/kg p mocd.a,w aa nnzaystępnie infuzja w dawce do 2 mikrogramów/kg mc./min maksymalnie przez 72 godziny) b równocześnie ze streptokinazą (1,5 miliona pᵒ

jednostek w ciągu ponad 60 minut). Największe badane szybkości infuzji (1,3 mikrograma/kg mc./min i 2,0 mikrogramy/kg mc./min) eptyfibatyduo związane były ze zwiększeniem ilości przypadków g krwawień i przetoczeń, w porównaniu do częstości obserwowanej po zastosowaniu samej streptokinazy.

nᵉ

w Ciąża z

Brak jest wystarczającychb dᵉanych dotyczących stosowania eptyfibatydu u kobiet w ciąży.

y Badania na zwierzętazch dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu c lub rozwój pou jerostdizeniowy (patrz punkt 5.3) są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie n znane. Produktu INTEGRILIN nie należy stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to z bezwzględnie konieczne.

c e l Laktacja

t k ᴮʳᵃᵏu jest danych dotyczących przenikania eptyfibatydu do mleka kobiecego. Zaleca się przerwanie k4a.7rmienia piersią w okresie stosowania produktu.

oᵈ

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

Pʳ

mechanicznych w ruchu

Nie ma związku, ponieważ INTEGRILIN przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u pacjentów hospitalizowanych.

Większość niepożądanych reakcji, obserwowanych u pacjentów leczonych eptyfibatydem, związana była z krwawieniem lub incydentami sercowo-naczyniowymi, które są częstsze w tej populacji pacjentów. u t o Badania kliniczne r Dane wykorzystane do określenia częstości działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań oᵇ klinicznych III fazy (PURSUIT i ESPRIT). Poniżej przedstawiono krótki opis tych badań.

dᵒ

Badanie PURSUIT było randomizowanym badaniem, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Inteegrilin i z placebo w zakresie zmniejszenia śmiertelności i częstości zawałów (lub ponownychn zawałów) mięśnia sercowego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśneia sercowego z bez załamka Q.

c z Badanie ESPRIT było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanymswplacebo badaniem charakterze z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, którym oceniano pᵘ

skuteczność i bezpieczeństwo leczenia eptyfibatydem pacjentów poddawanych zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych, bez wskazań o dᵒ naglącym.

W badaniu PURSUIT incydenty krwawienia i zdarzenia nie związane z krwawieniem oceniano nᵃ

w czasie 30 dni od chwili wypisania pacjenta ze szpitala. W badaniu ESPRIT incydenty krwawienia a oceniano w pierwszych 48 godzinach, zaś incydenty nie związane z krwawieniem w czasie 30 dni. Jakkolwiek w obu badaniach częstość dużych i mniejszychn kⁱrwawień oceniano na podstawie klasyfikacji krwawienia według skali TIMI (ang. o Tchenroiamneboowlysis In Myocardial Infarction), l to w badaniu PURSUIT powikłania krwotoczne o czasie 30 dni, zaś w badaniu ESPRIT ocena powikłań krwotocznych była ograniczona dow 48 godzin lub do chwili wypisania pacjenta ze szpitala (jeśli nastąpiło wcześniej). z pᵒ

Działania niepożądane przedstawiono z podziałem na układy narządów i częstość występowania. Częstość występowania określono w następoujący sposób: bardzo często (≥ 1/10);

często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); dleaᵍ

bardzo rzadko (< 1/10 000). Podano bezwzględną częstość zgłaszania, bez uwzględnienia częstości n w grupie placebo. W przypadku, gdży poszczególnych działań niepożądanych dostępne były dane z obydwu badań PURSUIT cz ię EstSoPśćaRIT, to podczas klasyfikacji do kategorii częstości występowania brano pod uwagę większą w zgłaszania.

z Należy pamiętać, że dla wszystkich zdarzeń niepożądanych związek przyczynowy nie został ustalony. bᵉ

Zaburzenia krwi i uyładu chłonnegok
Bardzo często n z eᶜ l	krz awienie (duże lub małe krwawienie, w tym: krwawienie z dostępu do tętnicy krwawieniew c iᵘᵈᵒʷᵉʲ, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo-płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawienie wewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła, zmniejszenie stężenia hemoglobiny/ wartości hematokrytu i inne)
kᵗ często	małopłytkowość
Naezurzenia układu nerwowegoZi b byt
Ndeᵘbyt częstoi z o	niedokrwienie mózgu
Zaburzenia serca
Często	zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyń
Często	Wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył

Pʳ

W badaniu PURSUIT, często obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były następujące zdarzenia związane z chorobą zasadniczą: zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze i wstrząs.

Podawanie eptyfibatydu związane jest ze zwiększeniem częstości małych i dużych krwawień, zgodnie u z klasyfikacją przyjętą w badaniu TIMI. W badaniu PURSUIT, obejmującym blisko oᵗ 11 000 pacjentów, po podaniu zalecanej dawki, krwawienie było najczęstszym powikłaniem, r występującym w czasie leczenia eptyfibatydem. Najczęściej powikłania związane z krwawieniem oᵇ dotyczyły inwazyjnych procedur kardiologicznych (krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego lub krwawienie z dostępu do tętnicy udowej).

dᵒ

Małe krwawienie zostało zdefiniowane w badaniu PURSUIT jako samoistny makroskopeowy i krwiomocz, samoistne krwawe wymioty, stwierdzona utrata krwi ze zmniejszeniem sntężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl lub ponad 4 g/dl w przypadku braku widocznych miejsec krwawienia.

z Małe krwawienie było bardzo częstym (> 1/10) powikłaniem podczas stosowania produktu Integrilin c w tym badaniu (13,1 % w grupie otrzymującej Integrilin w stosunku do 7,6 %z w grupie placebo). Epizody krwawienia były częstsze u pacjentów otrzymujących równocześnies heparynę, podczas u wykonywania PCI, gdy wartość ACT była większa niż 350 sekund (patrz punkt 4.4, stosowanie heparyny).

oᵖ

d Duże krwawienie definiowane było w badaniu PURSUIT jako krwotok wewnątrzczaszkowy a lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl. Duże krwawienie występowało także n bardzo często (> 1/10) i było obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących Integrilin niż placebo, a tj. odpowiednio 10,8 % w stosunku do 9,3 %, jednakże u przeważającej większości pacjentów, którzy w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie byli poddnanⁱi zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego krwawienie występowało niezbyt e często. U pacjentów poddanych zabiegowi l pomostowania aortalno-wieńcowego częstość krwawioenWia nie była zwiększona w grupie leczonej produktem Integrilin w porównaniu do grupy placewbo. podgrupie pacjentów poddawanych PCI, duże krwawienie obserwowano często, u 9,7 % pazcjentów otrzymujących Integrilin w stosunku do 4,6 % otrzymujących placebo.

pᵒ

Częstość ciężkich lub zagrażających życiu epizodów krwawienia wyniosła 1,9 %w grupie zwiększeniemgᵒ

otrzymującej Integrilin w porównaniu do 1,1 % w grupie placebo. Leczenie produktem Integrilin związane było z niewielkim częstości przetoczeń krwi (11,8 % w porównaniu do 9,3 % nᵉ

w grupie placebo). ż

aₕ, podczas

Zmiany parametrów laboratorywjnyc leczenia eptyfibatydem wynikały z jego działania farmakologicznego tj. hamowzania agregacji płytek krwi. W związku z tym, zmiany parametrów laboratoryjnych p,ar zawmiąeztraónwych z krwawieniem (np. czas krwawienia) były częste i spodziewane. Między pacjentami leczonymi epbtyᵉfibatydem i otrzymującymi placebo nie stwierdzono widocznych różnic w wartościach y charakteryzujących czynność wątroby (aktywność AspAT, aktywność AlAT, stężenie bilipruozbzainbyia,ł akkotwywegnoość fosfatazy zasadowej) lub czynność nerek (stężenie kreatyniny c w surowicy, azotu we krwi).

nⁱ

z Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu

eᶜ

l Zaburzenia krwi i układu chłonnego t
k rzadko ᴮᵃʳᵈᶻᵒ dᵘ	krwawienia prowadzące do zgonu (w większości dotyczące zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: krwotoki domózgowe i wewnątrzczaszkowe); krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak
o aburzenia układu immunologicznegoZ
Bardzo rzadko	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	wysypka, stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka

Pʳ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania u wymienionego w załączniku V. oᵗ

ʳ oᵇ

e Dane dotyczące przedawkowania eptyfibatydu u ludzi są bardzo ograniczone. Nie stwniⁱerdzono objawów ciężkich reakcji niepożądanych, związanych z przypadkowym podanieme dużych dawek z w postaci bolusa, szybkiej infuzji określonej jako przedawkowanie, bądź podaniem zbyt dużej dawki c całkowitej. W badaniu PURSUIT uczestniczyło 9 pacjentów, którzy otrzymaliz bolus i(lub) infuzję w dawkach ponad dwa razy większych od zalecanej dawki lub zostali zakwaslifikowani przez ał prowadzącego badanie jako osoby, u których nastąpiło przedawkowanie. U żadnego z tych pacjentów pᵘ

nie wystąpiło masywne krwawienie, jednakże u jednego pacjenta, który zost poddany zabiegowi o CABG, stwierdzono umiarkowane krwawienie. Charakterystyczne jedst, że u żadnego pacjenta nie wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe.

nᵃ

Potencjalnie, przedawkowanie eptyfibatydu może wywoływać krwawienia. Ze względu na krótki a okres półtrwania i duży klirens, działanie eptyfibatydu może być szybko przerwane przez zaprzestanie i infuzji. Zatem, chociaż eptyfibatyd można usunąć za pomocą hemodializy, konieczność wykonania hemodializy jest mało prawdopodobna. eⁿ oˡ

5.1 Farmakodynamika

pᵒ

gᵒ

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe (leki hamujące agregację płytek krwi z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC16

nᵉ

ż Mechanizm działania a

wny

Eptyfibatyd, syntetyczny, cyzklicz heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merkeaptopropionylową (deamino-cysteinylową) jest inhibitorem agregacji płytek, należącym do klabsy RGD (arginina-glicyna-asparaginian)-mimetyków.

y Eptyfibatyd odwracazlⁿⁱᵉ hamuje agregację płytek krwi, zapobiegając łączeniu się fibrynogenu, c czynnika von Williebranda i innych cząsteczek adhezyjnych do receptorów glikoproteinowych (GP)IIb/IIIa. n zᵢₐ

c Rezultat dzeiałan farmakodynamicznego

l tᵤ

Eptyfibatyd hamuje agregację płytek krwi w sposób zależny od dawki i stężenia, co wykazano

ʷ baudaᵏni ex vivo, w którym do indukowania agregacji płytek krwi zastosowano dwufosforan adenozyny (ADP) oraz innych agonistów indukujących agregację płytek krwi. Działania eptyfibatydu oobᵈśsleirwuje się natychmiast po dożylnym podaniu dawki 180 mikrogramów/kg mc. w postaci bolusa.

Je następnie poda się dawkę 2,0 mikrogramy/kg mc./min w infuzji ciągłej to, przy fizjologicznych Pʳ

stężeniach wapnia, u ponad 80 % pacjentów uzyska się zahamowanie o ponad 80% agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP.

Zahamowanie czynności płytek krwi było łatwo odwracalne. Czynność płytek krwi powraca do wartości początkowych (> 50 % agregacji płytek) w ciągu 4 godzin po przerwaniu ciągłej infuzji 2,0 mikrogramów/kg mc./min. Pomiary agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP, przy fizjologicznych stężeniach wapnia (lek przeciwzakrzepowy - chlorometyloketon D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-argininy) u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q, wykazały zależne od stężenia zahamowanie agregacji o wartości IC₅₀ (stężenie powodujące 50 % zahamowanie) wynoszącej około 550 ng/ml i wartości IC₈₀ (stężenie powodujące 80 % zahamowanie) u wynoszącej około 1100 ng/ml. oᵗ r Dane dotyczące zahamowania czynności płytek krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są oᵇ ograniczone. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 - 50 ml/min) 100% zahamowanie występowało 24 godziny po podaniu dᵒ 2 mikrogramów/kg/min.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)e po podaniu i 1 mikrograma/kg/minutę 80% zahamowanie występowało po 24 godzinach u ponad 80% pacjentów. eⁿ

z Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

c z Badanie PURSUIT s

Badanie PURSUIT było badaniem zasadniczym w niestabilnej dławicy piersiowej (UA)/zawale serca pᵘ

bez załamka Q (NQMI). Było to badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane o placebo, wykonane w 726 ośrodkach w 27 krajach, z udziałem 10 94d8 pacjentów z UA lub NQMI. Pacjenci byli włączani do badania tylko wtedy, jeśli w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiło u nich parzez niedokrwienie mięśnia sercowego w spoczynku (≥ 10 minut) oraz wystąpiły:

n

• albo zmiany odcinka ST: obniżenie odcinka ST > 0,5 mm mniej niż 30 minut lub a utrwalone uniesienie odcinka ST > 0,5 mm, nie wymagające leczenia reperfuzyjnego lub leków i trombolitycznych, odwrócenie załamka T (> 1 mm), eⁿ
• albo zwiększenie aktywności CK-MB.

oˡ

Pacjentów wybrano losowo do grupy placebo, boluws eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 2,0 mikrogramów/kg mc./min (180/2,0) lub bolus eptyfibatydu oᶻ

180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 1,3 mikrograma/kg mc./min (180/1,3).

p Infuzję kontynuowano do czasu wypisania ze szpitala, do czasu wykonania zabiegu pomostowania o aortalno-wieńcowego (CABG) lub do 72 godzin, zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze. Jeśli wynosigł wówczas wykonano PCI, infuzję eptyfibatydu kontynuowano przez 24 godziny po zakończeniu zabiegu, dopuszczalny czas trwania infuzji nᵉ 96 godzin.

aż

Badanie w grupie 180/1,3 zostało zakończone, po wykonanej zgodnie z protokołem okresowej w analizie, gdy w obu ramionach badania otrzymujących produkt stwierdzono podobną częstość występowania krwawień. z e b Postępowanie z pacjentami było zależne od przyjętych standardów w ośrodku badawczym: częstość wykonywania angiogryafii, PCI i CABG różniła się w związku z tym znacznie, w zależności od ośro edpktayf oirbaazty kdrauj,zup.rSzpeporśorówda pdazcojneontów biorących udział w badaniu PURSUIT, u 13 % podczas c infuzji PCI, z których, u 50 % wszczepiono stenty do naczyń nⁱ

wieńcowych; 87 % leczono farmakologicznie (bez PCI podczas infuzjieptyfibatydu).

z c Zdecydowaenatowsoiwękasnzoość pacjentów otrzymywała kwas acetylosalicylowy (75-325 mg raz na dobę).

l Niefrakcjonowaną heparynę podawano w zależności od decyzji lekarza dożylnie lub podskórnie.

kᵗ s dożylny bolus w dawce 5000 jednostek, a następnie ciągłą infuzję

Najcuz jęeśdcnieojstek/h. Zalecano osiągnięcie docelowych wartości APTT 50-70 sekund. Ogółem, w ciągu ¹⁷⁰²d⁰ g⁰odzin po randomizacji, u 1250 pacjentów wykonano PCI, podając również niefrakcjonowaną o heparynę dożylnie, w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) w granicach

Pʳ300-350 sekund.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub nowego zawału mięśnia sercowego (MI) (ocenionego po „zaślepieniu” przez Komitet Zdarzeń Klinicznych – Clinical Events Committee, CEC) w ciągu 30 dni od randomizacji. Zawał serca (MI) mógł być określony jako bezobjawowy, ze zwiększeniem aktywności enzymów CK-MB lub nowym załamkiem Q.

W porównaniu z placebo, eptyfibatyd podawany w schemacie 180/2,0 istotnie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych (tabela 1); stwierdzono uniknięcie około u 15 epizodów na 1000 leczonych pacjentów. oᵗ r oᵇ

Tabela 1. Częstość zgonów/MI oceniona przez CEC (zgodnie z randomizowaną populacją) dᵒ
Czas	Placebo	Eptyfibatyd	Wareość pt i
30 dni	743/4697 (15,8 %)	667/4680 (14,3 %)	0,034 a eⁿ z
a: Test chi² Pearsona dla różnicy między placebo a eptyfibatydem. c z s

u Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były głównipe związane z występowaniem zawału mięśnia sercowego. Zmniejszenie częstości zdarzeń związanycho z punktem końcowym u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd , pojawiało się we wczesnymd okresie leczenia (w ciągu pierwszych 72-96 godzin) i utrzymywało się przez 6 miesięcy, bez istotnego wpływu na śmiertelność. nᵃ

Stosowanie eptyfibatydu jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów z dużym ryzykiem a wystąpienia zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszychi 3-4 dni od wystąpienia objawów niestabilnej dławicy piersiowej. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi większa częstość eⁿ

występowania zdarzeń sercowych była związana z pewnymi wskaźnikami jak np.:

oˡ

• wiek w
• przyspieszona akcja serca lub podwyższone ciśnienie tętnicze z
• utrzymujący się lub nawracający ból związany z niedokrwieniem serca
• znaczne zmiany w zapisie EKG (w szczpegᵒólności nieprawidłowości dotyczące odcinka ST)
• zwiększona aktywność enzymów i wskaźników zawału mięśnia sercowego (np. CK-MB, o troponiny)
• niewydolność krążenia eᵍ n zażkresie

Badanie PURSUIT było przeprowadzane w czasie, kiedy standardy postępowania w przypadku a ostrych zespołów wieńcowych, w stosowania antagonistow receptorów płytkowych dla ADP w (P2Y12) oraz rutynowego wszczepiania stentów do naczyń wieńcowych, były inne niż obecnie.

z Badanie ESPRIT

bᵉ

ESPRIT (zwiększone blokowanie receptora płytki krwi IIb/IIIa po zastosowaniu eptyfibatydu ) było badaniem z podwójniey ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo (n= 2064) z udziałem z pacjentów poddawanych planowym zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych.

c pacjencii

n Wszyscy otrzymywali standardowe leczenie i byli wybierani losowo albo do grupy placebo z albo do grupyc otrzymującej eptyfibatyd (2 bolusy o dawce 180 mikrogramów/kg mc. z ciągłą infuzją e aż do wypisania ze szpitala lub maksymalnie przez 18-24 godziny).

l t bolus i infuzję rozpoczynano jednocześnie, tuż przed zabiegiem PCI, a drugi bolus uᵏ był po 10 minutach od pierwszego. Prędkość infuzji wynosiła 2,0 mikrogramy/kg mc./min Ppoiedrawwsaznyy dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 175 mikromoli/l lub 1,0 mikrogram/kg mc./min, oᵈ

gdy stężenie kreatyniny było > 175 do 350 mikromoli/l.

Pʳ

W ramieniu badania z zastosowaniem eptyfibatydu, prawie wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę (99,7 %) a 98,1 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę, (klopidogrel w 95,4 % i tyklopidynę w 2,7 %). W dniu wykonania zabiegu PCI, przed cewnikowaniem, 53,2 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę (klopidogrel 52,7 %, tyklopidynę 0,5 %) - w większości jako dawki nasycające

(300 mg lub więcej). W ramieniu badania z zastosowaniem placebo było podobnie (aspirina 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tyklopidyna 2,6 %).

W badaniu ESPRIT, podczas zabiegu PCI stosowano uproszczone dawkowanie heparyny, które ustalono jako początkowy bolus w dawce 60 jednostek/kg mc., z docelowym osiągnięciem u t aktywowanego czasu krzepnięcia (ATC) w granicach 200-300 sekund. Pierwszorzędowym punktemo końcowym badania było wystąpienie zgonu (D), zawału mięśnia sercowego (MI), potrzeba wykonarnia randomizacji. pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność pilnego leczenia trombolitycznego oᵇ w połączeniu z leczeniem inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa, w ciągu 48 godzin od dᵒ

Zawał serca określono na podstawie oznaczenia aktywności enzymów CK-MB, według przyjętych kryteriów laboratoryjnych. Dla potwierdzenia rozpoznania, w ciągu 24 godzin po zabiegeu PCI, i co najmniej dwie wartości CK-MB musiały być trzykrotnie powyżej górnej granicy nnormy; tak, więc zatwierdzenie przez Komitet Zdarzeń Klinicznych (CEC) nie było wymagane. Zaweał serca można z było zgłosić także po zaakceptowaniu raportu badacza przez CEC.

c:

z Analiza pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, [ocena czterec why ckzyaznanłiaków zgon, zawał mięśnia uˢ

sercowego, potrzeba wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność ratunkowego zastosowania leczenia trombolitycznego (TBO) w ciągu 48 godzin] zmniejszenie oᵖ

ww. parametrów o 37 % wartości względnych i o 3,9 % wartości całkdowitych w grupie eptyfibatydu (6,6 % zdarzeń w stosunku do 10,5 %, p = 0,0015). Uzyskane wyniki pierwszorzędowego punktu a końcowego, po zabiegu PCI, przypisywane były głównie wczesnej redukcji zwiększonej aktywności n enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego (80 pacjentów z 92, u których wystąpił zawał a serca w grupie placebo w stosunku do 47 pacjentów z 56, u których wystąpił zawał serca w grupie i eptyfibatydu). Kliniczny związek z oceną aktywności enzymów wskaźnikowych zawału serca jest nadal kontrowersyjny. eⁿ oˡ

Podobne wyniki otrzymywano również dla dwóch dwrugorzędowych końcowych punktów, ocenianych po 30 dniach: połączenia trzech czynników - zgonzu, zawału mięśnia sercowego i potrzeby wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji oraz najbardziej do połączenia zgonu i zawału serca.

pᵒ

Zmniejszenie częstości występowania punktów końcowych u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd gᵒ

nastąpiło we wczesnej fazie leczenia. Nie doszło jednak do zwiększenia korzyści po roku obserwacji.

e n Wydłużenie czasu krwawienia ż

Stosowanie eptyfibatydu w post taocai bolusa dożylnego i infuzji powoduje nawet 5-krotne wydłużenie czasu krwawienia. Wydłużeniewₚjₒest łatwo odwracalne po zaprzestaniu infuzji i czas krwawienia wraca do wartości początkowzych około 6 (2-8) godzinach. Eptyfibatyd podawany w monoterapii nie wywiera wymiernego wpływu na czas protrombinowy (PT) i aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT). bᵉ

y Badanie EARLY-ACzS

c ₎

Badanie EARLY-iACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Co orodnroacryzo Snyynmd,rnowmareundkootywcyzmyło porównania wczesnego podania eptifibatydu vs placebo z (z (ang. delayed provisional) podaniem eptifibatydu w pracowni c hemodynameiki) stosowanego w skojarzeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym l (kwas acetylosalicylowy, heparyna niefrakcjonowana, biwalirudyna, fondaparynuks lub heparyna drobnocząsteczkowa) u pacjentów wysokiego ryzyka z rozpoznaniem OZW bez uniesienia odcinka kᵗ

Badanie dotyczyło pacjentów kwalifikowanych do inwazyjnej strategii dalszego leczenia w czasie SᵒᵈTd. 1ᵘ2 do 96 godzin po podaniu leku badanego. Możliwe metody postępowania obejmowały leczenie foarCmI)a.kologiczne, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub przezskórną interwencję wieńcową (P W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej,

Pʳ

w badaniu stosowano podwójny bolus leku (w odstępie 10 minut) przed rozpoczęciem wlewu dożylnego.

Zastosowane rutynowo, wczesne podanie eptifibatydu w grupie optymalnie leczonych pacjentów wysokiego ryzyka z OZW bez uniesienia odcinka ST, kwalifikowanych do strategii inwazyjnej, nie przyniosło statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego badania (zgon, zawał serca, nawrót niedokrwienia z koniecznością pilnej interwencji, wystąpienie powikłań zakrzepowych podczas PCI – ang. thrombotic bailout) w czasie 96 godzin w porównaniu z postępowaniem polegającym na odroczonym, warunkowym podaniu eptifibatydu (odpowiednio 9,3% vs 10% w obu grupach; iloraz szans OR = 0,92; 95% CI=0,802-1,055; p=0,234). u Ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały niezbyt często oᵗ i z porównywalną częstością w obu grupach (0,8%). Umiarkowanie nasilone lub ciężkie/zagrażające

ʳ życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały znamiennie częściej w grupie, w której oᵇ stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu (7,4% vs 5,0% w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p <0,001). Podobne różnice stwierdzono w odniesieniu dᵒ do dużych krwawień definiowanych wg TIMI (118 [2,5%] w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu vs 83 [1,8%] w grupie, w której stosowano odroczone, waerunkowe i podanie leku; p=0,016).

eⁿ leczonychzzachowawczo Nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści z rutynowego, wczesnego stosowania eptifibatydu c w podgrupach pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów z w okresie poprzedzającym leczenie zabiegowe (PCI lub CABG). s pcᵘi

W przeprowadzonej post hoc analizie badania EARLY ACS, stosunek korzyści do ryzyka stosowania o zmniejszonej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czydnnoś nerek jest nierozstrzygnięty. Częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych wynosiła 11,9% a u pacjentów, którzy otrzymywali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 11,2% u pacjentów, n którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, a stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,81). W przypadku odroczonego, warunkowego i podawania eptifibatydu, częstości występowania wynosiły 10% vs 11,5% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową deawⁿkę (p=0,61). Duże krwawienia l definiowane wg TIMI występowały u 2,7% pacjentówo, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 4,2% pacjentów, którzy owtrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu oᶻ

(p=0,36). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania p dużych krwawień wg TIMI wynosiły 1,4 % vs 2% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,54).

gᵒ

Nie odnotowano istotnych różnic występowania ciężkich krwawień wg GUSTO.

nᵉ

5.2 Farmakokinetyka

aż

Farmakokinetyka eptyfibatyduw jest liniowa i zależna od dawki, po podaniu w postaci bolusa, dawek w zakresie 90 do 250 mikrogramów/kg mc. i przy prędkości infuzji 0,5 do 3,0 mikrogramów/kg mc./min. Podczas infuzji ze prᶻędkością 2,0 mikrogramów/kg mc./min średnie stężenie eptyfibatydu w osoczu w stanie rów snąobwsaigągi awnaehało się od 1,5 do 2,2 mikrograma/ml u pacjentów z chorobą wieńcową. Stężenia tey o szybko, jeśli infuzja jest poprzedzona przez bolus 180 mikrogramów/kg mc. Stopień wiązania eptyfibatydu z białkami osocza u ludzi wynosi około c 25 %. W tej samejipoᶻpulacji okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny, klirens osoczowy 55 don 80 ml/kg mc./h, a objętość dystrybucji około 185 do 260 ml/kg mc. U osób zdrowych z wydalanie nerkowe stanowi w przybliżeniu 50 % całkowitego klirensu ustrojowego. Około 50 % c wydalane jeest w postaci nie zmienionej. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością l nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), klirens eptyfibatydu jest zmniejszony o około 50% i stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu podwojone.

wykkᵗonano

u ᴺₘⁱdᵉ badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych. Jednakże, w populacyjnych boaidęadnziyach farmakokinetycznych, nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych eptyfibatydem a następującymi, stosowanymi jednocześnie lekami: amlodypiną, atenololem, Pʳ

atropiną, kaptoprylem, cefazoliną, diazepamem, digoksyną, diltiazemem, difenhydraminą, enalaprylem, fentanylem, furosemidem, heparyną, lidokainą, lizynoprylem, metoprololem, midazolamem, morfiną, azotanami, nifedypiną i warfaryną.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności eptyfibatydu objęły podanie jednorazowe i wielokrotne u szczurów, królików i małp, badania wpływu na reprodukcję u szczurów i królików, oraz badania genotoksyczności in vitro i in vivo, działania drażniącego, nadwrażliwości i immunogenności. Nie odnotowano, nieoczekiwanego działania toksycznego dla środka z tym profilem farmakologicznym, a stwierdzone u zmiany były przewidywalne na podstawie doświadczenia klinicznego, z krwawieniami jako głównymoᵗ działaniem niepożądanym. Nie stwierdzono działania genotoksycznego eptyfibatydu. r oᵇ Badania teratogenności wykonano podając ciągłą dożylną infuzję eptyfibatydu ciężarnym samicom szczura w całkowitych dawkach dobowych nie przekraczających 72 mg/kg mc./dobę dᵒ

(dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) i ciężarnym samicom królika w całkowitych dawkach dobowyche nieprzekraczających 36 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecanną mⁱ aksymalną dawkę dobową u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała) s.p Wow boaddoawniaancehg noiee r sztwezierdzono z dowodów zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód p eptyfibatyd.

c Brak jest badań wpływu eptyfibatydu na reprodukcję u gatunków zwierząt, u kztórych profil działania farmakologicznego jest podobny do występującego u człowieka. Z tego wzglsędu badania te nie są

ₕ

właściwe do oceny toksycznego wpływu eptyfibatydu na funkcje rozrodcze (patrz punkt 4.6).

pᵘ

Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego eptyfibatydu w baddᵒaniac długoterminowych.

nᵃ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

a i 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

eⁿ

Jednowodny kwas cytrynowy oˡ

Wodorotlenek sodu w

Woda do wstrzykiwań z

pᵒ

gᵒ

INTEGRILIN wykazuje niezgodność z furosemidem.

nᵉ

Ze względu na brak badań, dotyczącżych niezgodności farmaceutycznych, produktu INTEGRILIN nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6.

wᵃ

6.3 Okres ważności

3 lata bᵉ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać nl (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony z przed światłem.

c e l 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

t k u szklana, 10 ml, ze szkła typu I, zamykana korkiem z gumy bromobutylowej i zabezpieczona Faliuomlkianiowym, zagiętym na brzegach kapslem.

o₆ᵈ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Pʳ

do stosowania

Testy na zgodność fizyczną i chemiczną wskazują, że produkt INTEGRILIN może być podawany przez to samo wkłucie dożylne z siarczanem atropiny, dobutaminą, heparyną, lidokainą, meperydyną, metoprololem, midazolamem, morfiną, nitrogliceryną, tkankowym aktywatorem plazminogenu lub werapamilem. INTEGRILIN wykazuje zgodność z 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i roztworem 5 % glukozy w Normosolu R, z lub bez chlorku potasu. Należy zapoznać się ze szczegółowymi informacjami na temat składu produktu Normosol R, zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

u t Przed podaniem należy sprawdzić zawartość fiolki. Nie należy stosować produktu w przypadku o stwierdzenia jakichkolwiek cząstek stałych lub odbarwienia. Zabezpieczanie produktu INTEGRILIrN przed światłem podczas podawania nie jest konieczne.

oᵇ

Nie zużyty po otwarciu fiolki produkt leczniczy należy wyrzucić.

dᵒ

e i 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU eⁿ z c GlaxoSmithKline (Ireland) Limited z

12 Riverwalk s

Citywest Business Campus

pᵘ

Dublin 24

Irlandia dᵒ

8. Numer pozwolenia

a EU/1/99/109/002

nⁱ

e l 9. DATA WYDANIA PIERWS PZOEZGWOO PLOEZNWIAOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA wᵒ

z Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01.07.1999 pᵒ

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09.07.2009 o g 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU nᵉ

CHARAKTERYSTYKI PRżODUKTU LECZNICZEGO

wᵃ