Podmiot odpowiedzialny: Farmaceutici caber s.r.l.

IRUKA

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Metforminy chlorowodorek

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Dawka 500 mg

MRPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 500 mg
Opakowanie
60 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 750 mg

MRPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 750 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność
60 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 1000 mg

MRPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 1000 mg
Opakowanie
60 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem Wieczór

Dorośli

Dorośli: dawka początkowa 500 mg metforminy o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę podczas wieczornego posiłku, zwiększana stopniowo o 500 mg co 10–15 dni. Maksymalna dawka wynosi 2000 mg raz na dobę (lub 1000 mg dwa razy na dobę).

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

W monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w leczeniu cukrzycy typu 2:

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to jedna tabletka metforminy 500 mg raz na dobę.
Po 10–15 dniach dawkę należy dostosować na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg podczas wieczornego posiłku.
Dawkę należy zwiększać stopniowo o 500 mg co 10 do 15 dni, do maksymalnej dawki 2000 mg raz na dobę podczas wieczornego posiłku. Jeśli nie można uzyskać kontroli glikemii stosując metforminę o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2000 mg raz na dobę, należy rozważyć zastosowanie metforminy o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1000 mg dwa razy na dobę, przy czym każdą dawkę należy przyjmować podczas posiłku. Jeśli nadal nie osiągnięto odpowiedniej kontroli glikemii, pacjentów można przestawić na standardowe tabletki metforminy w maksymalnej dawce 3000 mg na dobę.
U pacjentów leczonych już metforminą w postaci tabletek dawka początkowa metforminy o przedłużonym uwalnianiu powinna być równoważna dobowej dawce metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę nie zaleca się zmiany leczenia na metforminę o przedłużonym uwalnianiu.
Jeżeli planowane jest przejście z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego: należy odstawić poprzednio stosowany produkt leczniczy i rozpocząć stosowanie metforminy o przedłużonym uwalnianiu w dawce wskazanej powyżej.

W skojarzeniu z insuliną

Metforminę i insulinę można stosować w terapii skojarzonej w celu uzyskania lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa metforminy o przedłużonym uwalnianiu to jedna tabletka 500 mg raz na dobę, natomiast dawkę insuliny ustala się na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi.

W przypadku pacjentów leczonych już metforminą i insuliną w terapii skojarzonej, dawka produktu leczniczego Iruka 750 mg lub Iruka 1000 mg powinna odpowiadać dobowej dawce metforminy w tabletkach maksymalnie odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg, podawanej podczas wieczornego posiłku, natomiast dawkę insuliny ustala się na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi.

Osoby w podeszłym wieku

Ze względu na możliwość pogorszenia czynności nerek u osób w podeszłym wieku, dawkę metforminy należy dostosować w zależności od czynności nerek. Konieczna jest regularna ocena czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Wartość wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz w roku. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy.

GFR (ml/min)	Całkowita maksymalna dawka dobowa	Dodatkowe okoliczności
60-89	2000 mg	W przypadku pogorszenia czynności nerek można rozważyć zmniejszenie dawki.
45-59	2000 mg	Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą należy przeanalizować czynniki, które mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.
30-44	1000 mg
<30	-	Metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież

Ze względu na brak dostępnych danych nie należy stosować metforminy o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.

Kwasica mleczanowa:
Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w
ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia, chorobach układu oddechowego lub
posocznicy. Kumulacja metforminy występuje w przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek, co
zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.
W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)
należy tymczasowo przerwać stosowanie metforminy i skontaktować się z lekarzem.
U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie produktów leczniczych,
które mogą ciężko zaburzać czynność nerek (takich jak leki przeciwnadciśnieniowe, leki moczopędne i
NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność
wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z
niedotlenieniem, a także jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących powodować
kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Należy poinformować pacjentów i (lub) ich opiekunów o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dusznością kwasiczą, bólem brzucha, skurczami mięśni, osłabieniem i hipotermią, po której następuje śpiączka. W przypadku wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien zaprzestać stosowania metforminy i natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi

U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefalopatii mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAS, ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca z głuchotą dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness), stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby.

Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Czynność nerek

Wartość wskaźnika GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów ze wskaźnikiem GFR <30 ml/min, a jej przyjmowanie należy czasowo przerwać w przypadku wystąpienia stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3).

Czynność mięśnia sercowego

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na niedotlenienie i niewydolność nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca metforminę można stosować pod warunkiem regularnego monitorowania czynności serca i nerek.

U pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca metformina jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Przyjmowanie metforminy należy przerwać przed badaniem obrazowym lub na czas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Zabiegi chirurgiczne

Podawanie metforminy musi być przerwane przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż 48 godzin po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu żywienia doustnego, pod warunkiem, że ponownie oceniono czynność nerek i stwierdzono, że jest ona stabilna.

Zmniejszenie wchłaniania witaminy B₁₂

Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B₁₂ w surowicy. Ryzyko małego stężenia witaminy B₁₂ wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka powodującymi niedobór witaminy B₁₂. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B₁₂ (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia), należy monitorować stężenie witaminy B₁₂ w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B₁₂ może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B₁₂. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B₁₂ zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Inne środki ostrożności:

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dietę z regularnym rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę o obniżonej wartości energetycznej.

Należy regularnie wykonywać zwykłe badania laboratoryjne w celu monitorowania cukrzycy.

Sama metformina nie powoduje hipoglikemii, niemniej zaleca się ostrożność podczas jej stosowania w skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika lub meglitynidami).

Otoczki tabletek mogą znajdować się w kale. Należy poinformować o tym pacjentów, że jest to normalne.

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadku głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Niektóre produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II oraz leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe. Rozpoczynając stosowanie lub stosując takie produkty lecznicze w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności nerek.

Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np glikokortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo i miejscowo) oraz sympatykomimetyki).

Konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby, w czasie leczenia odpowiednim produktem leczniczym i po jego odstawieniu należy zmodyfikować dawkę metforminy

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Jednoczesne podawanie metforminy z:

Inhibitorami OCT1 (jak np. werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy.
Induktorami OCT1 (jak np. ryfampicyna) może zwiększać wchłanianie z przewodu pokarmowego i skuteczność metforminy.
Inhibitorami OCT2 (jak np. cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać wydalanie metforminy przez nerki i w ten sposób prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
Inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (jak np. kryzotynib, olaparyb) może zmieniać skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się ostrożność, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, podczas jednoczesnego podawania tych leków z metforminą, ponieważ stężenie metforminy w osoczu może się zwiększyć. W razie potrzeby można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą zmieniać skuteczność metforminy.

Ciąża

Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedkoncepcyjnym i podczas ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia indukowanego ciążą, stanu przedrzucawkowego i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest, aby przez cały okres ciąży utrzymywać stężenie glukozy we krwi jak najbliżej zbliżone do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią u matki i jej dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w stężeniach, które mogą być tak wysokie, jak stężenia u matki.

Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrach oraz opublikowanych danych (metaanaliz, badań klinicznych i rejestrów) wskazuje, że nie ma zwiększonego ryzyka wad wrodzonych ani toksycznego działania na płód/noworodka po ekspozycji na metforminę w okresie przedkoncepcyjnym i (lub) w czasie ciąży.

Istnieją ograniczone i niejednoznaczne dowody wpływu metforminy na długoterminowe wyniki dotyczące masy ciała u dzieci narażonych w życiu płodowym. Nie wydaje się, aby metformina wpływała na rozwój motoryczny i społeczny u dzieci w wieku do 4. lat, które były narażone na działanie metforminy w okresie życia płodowego, chociaż dane dotyczące długoterminowych wyników leczenia są ograniczone.

Jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć zastosowanie metforminy w czasie ciąży i w okresie przedkoncepcyjnym jako uzupełnienie leczenia insuliną lub alternatywę dla insuliny.

Karmienie piersią

Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Ponieważ jednak dostępne są jedynie ograniczone dane, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia metforminą. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią i potencjalne ryzyko występowania działań niepożądanych u dziecka.

Płodność

Metformina podawana w dawkach sięgających 600 mg/kg mc./dobę, czyli w przybliżeniu trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała, nie miała wpływu na płodność samców i samic szczurów.

W danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz w kontrolowanych badaniach klinicznych zgłaszane działania niepożądane u pacjentów leczonych metforminą o przedłużonym uwalnianiu były podobne pod względem rodzaju i ciężkości do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych metforminą o natychmiastowym uwalnianiu.

Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie. Aby zapobiec ich wystąpieniu, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki.

Podczas stosowania leku metformina tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą wystąpić następujące działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania bezwzględnej (Tabela 1).

Częstość ich występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często: >1/10; często ≥1/100, <1/10; niezbyt często ≥1/1000, <1/100; rzadko ≥1/10 000, <1/1000; bardzo rzadko <1/10 000.

W każdej grupie częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia.

Tabela 1

Działanie niepożądane	Częstość występowania działań niepożądanych
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4.)	Bardzo rzadko
Zmniejszenie/niedobór witaminy B₁₂	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku	Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	Bardzo często
Wymioty	Bardzo często
Biegunka	Bardzo często
Ból brzucha	Bardzo często
Utrata apetytu	Bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby	Bardzo rzadko
Zapalenie wątroby	Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rumień	Bardzo rzadko
Świąd	Bardzo rzadko
Pokrzywka	Bardzo rzadko

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zmniejszenie wchłaniania witaminy B₁₂ wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. W przypadku wystąpienia u pacjenta niedokrwistości megaloblastycznej zaleca się rozważenie takiej etiologii.

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego ze strony przewodu pokarmowego.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby ustępujących po odstawieniu metforminy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301

Faks: +48 22 49 21 309

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insulin, pochodne biguanidu.

Kod ATC: A10BA02

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie powoduje hipoglikemii.

Mechanizm działania

Metformina może działać poprzez 3 mechanizmy:

zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
zwiększenie wrażliwości na insulinę w mięśniach, poprawę obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy;
oraz opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez działanie na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych transporterów glukozy (GLUT).

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych głównym pozaglikemicznym działaniem metforminy jest utrzymanie masy ciała lub umiarkowana utrata masy ciała.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina o natychmiastowym uwalnianiu wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że: metformina o natychmiastowym uwalnianiu obniża stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Nie wykazano podobnego działania w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, prawdopodobnie ze względu na wieczorne podanie i może wystąpić zwiększenie stężenia trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania:

Leczenie cukrzycy typu 2

W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) wykazano długotrwałe korzyści wynikające z intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 z nadwagą, leczonych metforminą o natychmiastowym uwalnianiu jako leczeniem pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka jakichkolwiek powikłań związanych z cukrzycą w grupie otrzymującej metforminę (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,0023) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodną sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,0034).
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną samą dietą 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017;
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności całkowitej: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodną sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021);
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej samą dietą 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania.

W cukrzycy typu 1 u wybranych pacjentów stosowano skojarzenie metforminy i insuliny, ale korzyści kliniczne takiego skojarzenia nie zostały oficjalnie ustalone.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tabletki o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie metforminy jest znacznie opóźnione w porównaniu z tabletką o natychmiastowym uwalnianiu, a maksymalne stężenie występuje po 7 godzinach (Tₘₐₓ). (Tₘₐₓ w przypadku tabletki o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 2,5 godziny).

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, Cₘₐₓ i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do podawanej dawki. Wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest podobna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę.

Zmienność wewnątrzosobnicza Cₘₐₓ a AUC dla metforminy o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna z wartością obserwowaną w przypadku metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

W przypadku podawania tabletki o przedłużonym uwalnianiu na czczo, AUC zmniejsza się o 30% (bez wpływu zarówno na Cₘₐₓ jak i Tₘₐₓ).

Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie metforminy o przedłużonym uwalnianiu.

Nie obserwuje się kumulacji po wielokrotnym podaniu (do 2000 mg) metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie produktu leczniczego we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieściła się w zakresie 63–276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest eliminowana na drodze filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.

W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a tym samym wydłuża się okres półtrwania w fazie eliminacji, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

Charakterystyka w poszczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające i nie można dokonać wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowego narażenia na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego też dostosowanie dawki należy przeprowadzić po rozważeniu skuteczności klinicznej/tolerancji (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 500 mg

Dawka 750 mg

Dawka 1000 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty