Metformina

Biguanid o działaniu przeciwhiperglikemicznym; zmniejsza hiperglikemię na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii. Zmniejsza hiperinsulinemię, a w skojarzeniu z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę. Mechanizmy: zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie; ułatwienie obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy, częściowo poprzez zwiększenie działania insuliny; zmiana obrotu glukozy w jelitach – zwiększony wychwyt z krążenia, zmniejszone wchłanianie z pożywienia. W mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę oraz poprawia obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy. Mechanizmy jelitowe: zwiększenie uwalniania glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych. Zmienia mikrobiom jelitowy. Aktywator kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK); zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych transporterów glukozy (GLUT). Za główne działanie uznaje się zwiększenie transportu glukozy przez błonę komórkową w mięśniach szkieletowych. Istnieją także dowody in vitro, że może hamować powstawanie końcowych produktów zaawansowanej glikacji. Dodatkowo: może poprawić profil lipidowy u osób z hiperlipidemią.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych, zwłaszcza z nadwagą, gdy sama dieta i ćwiczenia fizyczne nie pozwalają uzyskać prawidłowej kontroli glikemii; w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną. U dorosłych z cukrzycą typu 2 i nadwagą, jako lek pierwszego rzutu w razie nieskuteczności diety – wykazano zmniejszenie powikłań cukrzycy. Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2 u dorosłych z nadwagą z nieprawidłową tolerancją glukozy (IGT) i (lub) nieprawidłową glikemią na czczo (IFG) i (lub) podwyższoną hemoglobiną glikowaną (HbA1c), u których występuje wysokie ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy typu 2 oraz nadal występuje progresja w kierunku cukrzycy typu 2 pomimo wdrożenia intensywnej zmiany stylu życia przez 3 do 6 miesięcy.

Postać doustna o przedłużonym uwalnianiu. Tabletkę połyka się w całości, popijając szklanką wody, podczas wieczornego posiłku; nie należy jej żuć. Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min). Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2: stosowanie rozważa się jedynie wtedy, gdy intensywna modyfikacja stylu życia trwająca 3–6 miesięcy nie przyniosła odpowiedniej kontroli glikemii. Leczenie rozpoczyna się od 500 mg raz na dobę z wieczornym posiłkiem. Po 10–15 dniach dostosowuje się dawkę na podstawie pomiarów glikemii (OGTT i/lub glukoza w osoczu na czczo i/lub HbA1c), które powinny mieścić się w zakresie prawidłowym. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka to 2000 mg raz na dobę z wieczornym posiłkiem. Zaleca się regularne monitorowanie glikemii i czynników ryzyka co 3–6 miesięcy w celu oceny kontynuacji, modyfikacji lub przerwania leczenia. Monoterapia lub leczenie skojarzone z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w cukrzycy typu 2: zwykle dawka początkowa 500 mg raz na dobę. Dawkę zwiększa się o 500 mg w odstępach 10–15 dni do dawki maksymalnej 2000 mg raz na dobę z wieczornym posiłkiem. Jeśli przy dawce 2000 mg raz na dobę nie uzyskano kontroli glikemii, można rozważyć 1000 mg dwa razy na dobę, przyjmowane z porannym i wieczornym posiłkiem. Przy dalszym braku kontroli można zamienić na standardowe tabletki metforminy o natychmiastowym uwalnianiu w maksymalnej dawce 3000 mg na dobę. Zamiana z tabletek metforminy: dawka początkowa powinna być równoważna dobowej dawce metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. U leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu nie zaleca się zamiany na postać o przedłużonym uwalnianiu. Przy zamianie z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego odstawia się poprzedni lek i rozpoczyna metforminę we wskazanej dawce. Postać o mocy 750 mg i 1000 mg: przeznaczona dla pacjentów uprzednio leczonych metforminą w tabletkach (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu); dawka powinna być równoważna dobowej dawce metforminy, do maksymalnie odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg z wieczornym posiłkiem. Leczenie skojarzone z insuliną: metforminę i insulinę można stosować łącznie dla lepszej kontroli glikemii; zwykle początkowo 500 mg raz na dobę, a dawkę insuliny dostosowuje się na podstawie stężenia glukozy we krwi. U leczonych uprzednio metforminą z insuliną dawka postaci 750 mg lub 1000 mg powinna odpowiadać dobowej dawce metforminy do maksymalnie odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg z wieczornym posiłkiem, a dawkę insuliny dostosowuje się wg glikemii. Pacjenci w podeszłym wieku: z uwagi na ryzyko pogorszenia czynności nerek dawkę dobiera się na podstawie parametrów czynności nerek, z regularną kontrolą. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie zaleca się rozpoczynania stosowania w celu zmniejszenia ryzyka lub opóźnienia wystąpienia cukrzycy typu 2. Zaburzenia czynności nerek: GFR oznacza się przed rozpoczęciem leczenia, następnie przynajmniej raz w roku, a u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz w podeszłym wieku częściej, np. co 3–6 miesięcy. Dostosowanie dawki wg GFR: GFR 60–89 ml/min – maks. 2000 mg/dobę, można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek; GFR 45–59 ml/min – maks. 2000 mg/dobę, przed rozpoczęciem analiza czynników mogących zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej, dawka początkowa nie większa niż połowa dawki maksymalnej; GFR 30–44 ml/min – maks. 1000 mg/dobę. Przy GFR poniżej 30 ml/min metformina jest przeciwwskazana. Dzieci i młodzież: z powodu braku danych postaci o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować u dzieci i młodzieży.

Alkohol: ostrożnie – ostre zatrucie alkoholem zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej, zwłaszcza przy głodzeniu, niedożywieniu lub zaburzeniach czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod: stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu; wznowienie możliwe po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Leki upośledzające czynność nerek: niektóre produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II oraz leki moczopędne, zwłaszcza diuretyki pętlowe. Przy rozpoczynaniu lub kontynuacji takiego skojarzenia konieczne jest dokładne kontrolowanie czynności nerek. Leki o działaniu hiperglikemizującym: produkty o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy podawane ogólnie i miejscowo oraz sympatykomimetyki) mogą wymagać częstszej kontroli glikemii, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby dawkę metforminy należy dostosować w trakcie takiego leczenia oraz po jego odstawieniu. Transportery kationu organicznego (OCT): metformina jest substratem nośników OCT1 i OCT2. Inhibitory OCT1 (np. werapamil) mogą zmniejszać skuteczność metforminy; induktory OCT1 (np. ryfampicyna) mogą zwiększać jej wchłanianie z przewodu pokarmowego i skuteczność; inhibitory OCT2 (m.in. cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprim, wandetanib, izawukonazol) mogą zmniejszać wydalanie metforminy przez nerki i zwiększać jej stężenie w osoczu; inhibitory zarówno OCT1, jak i OCT2 (m.in. kryzotynib, olaparyb) mogą wpływać na skuteczność i wydalanie nerkowe metforminy. Zaleca się ostrożność, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż stężenie metforminy w osoczu może się zwiększyć; w razie potrzeby należy rozważyć dostosowanie dawki.

Na początku terapii dominują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, opisywane jako bardzo częste: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie; przyjmowanie w czasie posiłku lub po posiłku oraz stopniowe zwiększanie dawki poprawiają tolerancję żołądkowo-jelitową. Często: zaburzenia smaku; zmniejszenie stężenia i (lub) niedobór witaminy B12. Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa; pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, przemijających po odstawieniu metforminy; reakcje skórne, takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka.

Niekontrolowana hiperglikemia okołokoncepcyjna i ciążowa zwiększa ryzyko wad wrodzonych, poronienia, nadciśnienia indukowanego ciążą, stanu przedrzucawkowego oraz śmiertelności okołoporodowej; istotne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbardziej zbliżonego do prawidłowego przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i dziecka. Przenika przez łożysko, osiągając stężenia mogące być tak wysokie jak u matki. Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrze oraz dane opublikowane (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych ani toksyczności dla płodu i (lub) noworodka po ekspozycji w fazie okołokoncepcyjnej i (lub) w czasie ciąży. Dowody wpływu na długoterminowe wyniki dotyczące masy ciała dzieci narażonych w okresie życia płodowego są ograniczone i niejednoznaczne. Nie wpływa na rozwój motoryczny i społeczny u dzieci w wieku do 4 lat narażonych w okresie życia płodowego, choć dane długoterminowe są ograniczone. Jeśli jest to klinicznie konieczne, stosowanie można rozważyć w okresie ciąży i w fazie okołokoncepcyjnej jako uzupełnienie leczenia insuliną lub jako alternatywę dla insuliny. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka ludzkiego; u noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Z uwagi na ograniczone dane karmienie piersią w okresie leczenia nie jest zalecane; decyzję o ewentualnym przerwaniu karmienia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia i potencjalne ryzyko działań niepożądanych u dziecka. Płodność: nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic szczurów przy dawkach do 600 mg/kg/dobę, tj. około 3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

W monoterapii nie wywołuje hipoglikemii, dlatego nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ryzyko hipoglikemii pojawia się jednak w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, np. pochodnymi sulfonylomocznika, insuliną lub meglitynidami.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego powolne i niecałkowite; bezwzględna dostępność biologiczna pojedynczej dawki 500 mg ok. 50–60%, nieco zmniejszona przy podaniu z pokarmem. Postać o przedłużonym uwalnianiu: wchłanianie znacząco opóźnione względem postaci o natychmiastowym uwalnianiu – tmax 7 godz. (dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu 2,5 godz.). W stanie stacjonarnym, podobnie jak dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do dawki. AUC zmniejsza się o 30% przy podaniu na czczo (Cmax i tmax bez zmian). Po posiłku AUC zwiększa się o 77% (Cmax o 26%, tmax wydłuża się o ok. 1 godz.). Skład posiłku niemal nie wpływa na średnie wchłanianie z postaci o przedłużonym uwalnianiu. Po wielokrotnym podaniu do 2000 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu nie obserwuje się kumulacji. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza znikome. Przenika do erytrocytów; maksymalne stężenie we krwi mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie; krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji. Średnia objętość dystrybucji (Vd) 63–276 l. Metabolizm i eliminacja: wydalana z moczem w postaci niezmienionej; nie zidentyfikowano metabolitów u ludzi. Klirens nerkowy >400 ml/min, co wskazuje na wydalanie w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania w fazie eliminacji: po podaniu doustnym ok. 2–6 godz.; pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 6,5 godz. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, okres półtrwania się wydłuża, co prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu. W umiarkowanej niewydolności nerek dostępne dane są niewystarczające i nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dawkę należy dostosować w oparciu o skuteczność i (lub) tolerancję.