Isentress

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 25 mg raltegrawiru (w postaci soli potasowej). Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 100 mg raltegrawiru (w postaci soli potasowej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu 25 mg Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera do: 0,54 mg fruktozy, 0,47 mg aspartamu (E 951), 3,5 mg sacharozy i 1,5 mg sorbitolu (E 420).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu 100 mg Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera do: 1,07 mg fruktozy, 0,93 mg aspartamu (E 951), 7 mg sacharozy i 2,9 mg sorbitolu (E 420).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka do rozgryzania i żucia

Tabletka do rozgryzania i żucia 25 mg Jasnożółta, okrągła tabletka do rozgryzania i żucia z logo spółki MSD po jednej i oznaczeniem „473” po drugiej stronie.

Tabletka do rozgryzania i żucia 100 mg Jasnopomarańczowa, owalna tabletka do rozgryzania i żucia z linią podziału po obu stronach oraz logo spółki MSD i oznaczeniem „477” po jednej stronie i bez napisów po drugiej stronie tabletki. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki 50 mg.

ISENTRESS jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

ISENTRESS należy stosować w skojarzeniu z innymi aktywnymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (ang. anti-retroviral therapies, ART) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Maksymalna dawka produktu w postaci tabletek do rozgryzania i żucia wynosi 300 mg dwa razy na dobę.

Tabletek o mocy 400 mg lub tabletek o mocy 600 mg nie należy zastępować tabletkami do rozgryzania i żucia ani granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej, ponieważ postacie mają różne profile farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tabletek do rozgryzania i żucia oraz granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u młodzieży (w wieku od 12 do 18 lat) i u osób dorosłych zakażonych HIV.

Dzieci i młodzież Dzieci o masie ciała wynoszącej co najmniej 11 kg: dawka produktu w postaci tabletek do rozgryzania i żucia ustalona na podstawie masy ciała do maksymalnej dawki 300 mg, przyjmowana dwa razy na dobę zgodnie z Tabelami 1 i 2. Tabletki do rozgryzania i żucia są dostępne w mocach 25 mg i 100 mg, przy czym tabletki o mocy 100 mg mają linię podziału. W celu uzyskania informacji dotyczących ograniczonych danych na podstawie, których te dawki są zalecane, patrz punkt 5.2.

Tabela 1 Zalecana dawka* produktu leczniczego ISENTRESS w postaci tabletek do rozgryzania i żucia u dzieci o masie ciała wynoszącej co najmniej 25 kg

Masa ciała (kg)	Dawka	Liczba tabletek do rozgryzania i żucia
25 do mniej niż 28	150 mg dwa razy na dobę	1,5 x 100 mg† dwa razy na dobę
28 do mniej niż 40	200 mg dwa razy na dobę	2 x 100 mg dwa razy na dobę
Co najmniej 40	300 mg dwa razy na dobę	3 x 100 mg dwa razy na dobę
* Zalecenie dotyczące dawkowania na podstawie masy ciała dla tabletki do rozgryzania i żucia oparto na ilości wynoszącej około 6 mg/kg mc./dawkę dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). †Tabletkę do rozgryzania i żucia o mocy 100 mg można podzielić na dwie równe dawki 50 mg. Kiedy jest to możliwe, należy jednak unikać łamania tabletek.

Jeśli dziecko jest w wieku co najmniej 4 tygodni i masa ciała wynosi co najmniej 3 kg, lecz mniej niż 25 kg: dawkowanie na podstawie masy ciała zgodnie z Tabelą 2.

U pacjentów o masie ciała od 11 do 20 kg można stosować albo tabletkę do rozgryzania i żucia, albo zawiesinę doustną, zgodnie z Tabelą 2. Pacjenci mogą przyjmować zawiesinę doustną tak długo, jak ich masa ciała będzie poniżej 20 kg. Informacje na temat właściwego dawkowania, patrz Tabela 2 (patrz punkt 5.1).

Tabela 2 Zalecana dawka* produktu leczniczego ISENTRESS w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej i produktu leczniczego ISENTRESS w postaci tabletek do rozgryzania i żucia u dzieci w wieku co najmniej 4 tygodni i o masie ciała od 3 do 25 kg

Masa ciała (kg)	Objętość (dawka) zawiesiny do podania	Liczba tabletek do rozgryzania i żucia
3 do mniej niż 4	2,5 ml (25 mg) dwa razy na dobę
4 do mniej niż 6	3 ml (30 mg) dwa razy na dobę
6 do mniej niż 8	4 ml (40 mg) dwa razy na dobę
8 do mniej niż 11	6 ml (60 mg) dwa razy na dobę
11 do mniej niż 14†	8 ml (80 mg) dwa razy na dobę	3 x 25 mg dwa razy na dobę
14 do mniej niż 20†	10 ml (100 mg) dwa razy na dobę	1 x 100 mg dwa razy na dobę
20 do mniej niż 25		1,5 x 100 mg‡ dwa razy na dobę
* Zalecenie dotyczące dawkowania na podstawie masy ciała dla tabletki do rozgryzania i żucia oraz dla zawiesiny doustnej w 10 ml wody oparto na dawce wynoszącej około
Masa ciała (kg)	Objętość (dawka) zawiesiny do podania	Liczba tabletek do rozgryzania i żucia
6 mg/kg mc./dawkę dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). † Jeśli masa ciała wynosi od 11 do 20 kg, można stosować którąkolwiek z wymienionych dwóch postaci. Uwaga: Tabletki do rozgryzania i żucia są dostępne w postaci tabletek o mocy 25 mg i 100 mg. ‡ Tabletkę do rozgryzania i żucia o mocy 100 mg można podzielić na dwie równe dawki 50 mg. Kiedy jest to możliwe, należy jednak unikać łamania tabletek.

Nie ma danych dotyczących wcześniaków. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ISENTRESS u wcześniaków.

Pacjentów należy poinformować, aby przychodzili na umówione wizyty, ponieważ dawkowanie produktu leczniczego ISENTRESS powinno być modyfikowane w miarę wzrostu dziecka.

Inne dostępne postacie farmaceutyczne i moce produktu Produkt leczniczy ISENTRESS jest dostępny również w postaci tabletek o mocy 400 mg, a także w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat dawkowania należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego dotyczącej tabletek o mocy 400 mg oraz granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u wcześniaków (<37 tygodnia ciąży) oraz u noworodków o niskiej masie urodzeniowej (<2000 g). Dane dotyczące tej populacji nie są dostępne i nie jest możliwe ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania.

Dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży (o masie ciała co najmniej 40 kg) produkt leczniczy ISENTRESS jest dostępny również w postaci tabletek o mocy 600 mg podawanych w dawce 1200 mg (dwie tabletki 600 mg) raz na dobę, przeznaczonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów, u których uzyskano supresję wirusologiczną podczas wcześniejszego stosowania produktu leczniczego ISENTRESS w postaci tabletek 400 mg podawanych dwa razy na dobę. Tabletek o mocy 400 mg nie należy stosować w celu podania dawki 1200 mg raz na dobę. W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat dawkowania należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego dotyczącej tabletek 600 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone informacje dotyczące stosowania raltegrawiru u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego ISENTRESS w tej populacji pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego ISENTRESS u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt leczniczy ISENTRESS tabletki do rozgryzania i żucia można podawać niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ogólne

Pacjentom należy wyjaśnić, że aktualnie leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje całkowitego wyleczenia zakażenia HIV, nie dowiedziono także, że zapobiega przeniesieniu HIV na inne osoby przez kontakt z krwią.

Raltegrawir ma stosunkowo niską barierę genetyczną oporności. Z tego względu, kiedy to tylko możliwe, raltegrawir należy podawać w skojarzeniu z dwoma innymi aktywnymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, aby zminimalizować prawdopodobieństwo niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności (patrz punkt 5.1).

Dane z badań klinicznych dotyczące stosowania raltegrawiru u pacjentów wcześniej nieleczonych ograniczone są do leczenia skojarzonego z zastosowaniem dwóch nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtrycytabiny oraz fumaranu dizoproksylu tenofowiru).

Depresja

Zgłaszano przypadki depresji, w tym myśli i zachowań samobójczych, zwłaszcza u pacjentów z depresją lub innymi chorobami psychicznymi w wywiadzie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z depresją lub innymi chorobami psychicznymi w wywiadzie.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, częstość występowania nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego jest większa. Pacjentów tych należy monitorować zgodnie z zasadami standardowej praktyki medycznej. Jeśli u tych pacjentów pojawią się objawy nasilenia choroby wątroby, należy rozważyć przerwę w leczeniu lub całkowite odstawienie leków.

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, ryzyko wystąpienia ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby jest zwiększone.

Martwica kości

Zgłaszano przypadki rozwoju martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, chociaż uważa się, że etiologia schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie upośledzenie odporności i wyższe wartości wskaźnika masy ciała). Należy zalecić pacjentom, aby zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV, z ciężkim niedoborem immunologicznym w chwili rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje takie obserwowano zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (patogen znany wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności zastosowania odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku

Jednoczesne podawanie raltegrawiru z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i (lub) magnez, prowadziło do zmniejszenia stężeń raltegrawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i (lub) magnez (patrz punkt 4.5).

Ryfampicyna

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania raltegrawiru jednocześnie z silnymi induktorami urydynodifosforanu glukuronylotransferazy (UGT) 1A1 (np. ryfampicyną). Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężeń raltegrawiru w osoczu; jej wpływ na skuteczność działania raltegrawiru nie jest znany. Jeśli jednak nie da się uniknąć stosowania leku jednocześnie z ryfampicyną, to u pacjentów dorosłych można rozważyć podwojenie dawki raltegrawiru. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania raltegrawiru z ryfampicyną u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.5).

Miopatia i rabdomioliza

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania raltegrawiru u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono występowanie miopatii czy rabdomiolizy lub u których istnieją czynniki predysponujące do ich wystąpienia, w tym przyjmowanie innych produktów leczniczych związanych z występowaniem tego rodzaju zaburzeń (patrz punkt 4.8).

Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości

Ciężkie, mogące zagrażać życiu oraz śmiertelne reakcje skórne opisywano w większości przypadków u pacjentów przyjmujących raltegrawir jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których działanie wiąże się z tego typu reakcjami. Były to m.in. zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zgłaszano także występowanie reakcji nadwrażliwości, charakteryzujących się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi i niekiedy zaburzeniami czynności narządów, m.in. niewydolnością wątroby. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (w tym m.in. ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy), należy natychmiast przerwać stosowanie raltegrawiru oraz innych produktów leczniczych mogących wywoływać takie reakcje. Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i rozpocząć stosowne leczenie. Jeśli po pojawieniu się ciężkiej wysypki opóźni się przerwanie stosowania raltegrawiru oraz innych produktów leczniczych mogących wywoływać takie reakcje, może wystąpić reakcja zagrażająca życiu.

Wysypka

U wcześniej leczonych pacjentów, którym podawano zestawy produktów leczniczychzawierające raltegrawir i darunawir, wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących raltegrawir bez darunawiru lub darunawir bez raltegrawiru (patrz punkt 4.8).

Tabletki do rozgryzania i żucia 25 mg

Fruktoza

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,54 mg fruktozy na tabletkę. Fruktoza zawarta w produkcie leczniczym może wpływać szkodliwie na zęby.

Sorbitol

Ten produkt leczniczy zawiera do 1,5 mg sorbitolu (E 420) na tabletkę. W produktach leczniczych podawanych doustnie, sorbitol może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.

Aspartam

Ten produkt leczniczy zawiera aspartam (E 951), źródło fenyloalaniny. Każda 25 mg tabletka do rozgryzania i żucia zawiera do 0,47 mg aspartamu, co odpowiada do 0,05 mg fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Sacharoza

Ten produkt leczniczy zawiera do 3,5 mg sacharozy w każdej 25 mg tabletce do rozgryzania i żucia. Produkt leczniczy może wpływać szkodliwie na zęby. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Tabletki do rozgryzania i żucia 100 mg

Fruktoza

Ten produkt leczniczy zawiera do 1,07 mg fruktozy na tabletkę. Fruktoza zawarta w produkcie leczniczym może wpływać szkodliwie na zęby.

Sorbitol

Ten produkt leczniczy zawiera do 2,9 mg sorbitolu (E 420) na tabletkę. W produktach leczniczych podawanych doustnie, sorbitol może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.

Aspartam

Ten produkt leczniczy zawiera aspartam (E 951), źródło fenyloalaniny. Każda 100 mg tabletka do rozgryzania i żucia zawiera do 0,93 mg aspartamu, co odpowiada do 0,10 mg fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Sacharoza

Ten produkt leczniczy zawiera do 7 mg sacharozy w każdej 100 mg tabletce do rozgryzania i żucia. Produkt leczniczy może wpływać szkodliwie na zęby. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Badania in vitro wskazują, że raltegrawir nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP), nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP3A, nie hamuje UDP-glukuronylotransferaz (ang. UDP glucuronosyltransferases, UGTs) 1A1 i 2B7, nie indukuje CYP3A4 ani nie hamuje procesów transportu, w których pośredniczy glikoproteina P. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że wpływ raltegrawiru na farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub glikoproteiny P jest mało prawdopodobny.

W oparciu o wyniki badań in vitro oraz in vivo ustalono, że raltegrawir eliminowany jest głównie w wyniku metabolicznej reakcji glukuronidacji, w której pośredniczy UGT1A1.

Obserwowano znaczną zmienność między- i wewnątrzosobniczą farmakokinetyki raltegrawiru.

Wpływ raltegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

W badaniach dotyczących interakcji raltegrawir nie wywierał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę etrawiryny, marawiroku, fumaranu dizoproksylu tenofowiru, hormonalnych środków antykoncepcyjnych, metadonu, midazolamu lub boceprewiru.

W niektórych badaniach jednoczesne podawanie raltegrawiru z darunawirem powodowało nieznaczne zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu; mechanizm tego działania nie jest znany. Jednak wpływ raltegrawiru na stężenia darunawiru w osoczu wydaje się nie mieć znaczenia klinicznego.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę raltegrawiru

Biorąc pod uwagę, że raltegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania raltegrawiru jednocześnie z silnymi induktorami UGT1A1 (np. ryfampicyną). Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężeń raltegrawiru w osoczu; nie jest znany jej wpływ na skuteczność działania raltegrawiru. Jeśli jednak nie da się uniknąć stosowania leku jednocześnie z ryfampicyną, to u pacjentów dorosłych można rozważyć podwojenie dawki raltegrawiru. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania raltegrawiru z ryfampicyną u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Nie jest znany wpływ innych silnych induktorów enzymów biorących udział w metabolizmie leków, takich jak fenytoina i fenobarbital, na UGT1A1. Słabsze induktory (np. efawirenz, newirapina, etrawiryna, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, ziele dziurawca, pioglitazon) można podawać z zalecaną dawką raltegrawiru.

Jednoczesne stosowanie raltegrawiru z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami UGT1A1 (np. atazanawir), może powodować zwiększenie stężeń raltegrawiru w osoczu. Słabsze inhibitory UGT1A1 (np. indynawir, sakwinawir) mogą także powodować zwiększenie stężeń raltegrawiru w osoczu, ale w mniejszym stopniu niż atazanawir. Ponadto fumaran dizoproksylu tenofowiru może powodować zwiększenie stężenia raltegrawiru w osoczu, chociaż nie jest znany mechanizm tego zjawiska (patrz Tabela 3). W badaniach klinicznych, w ramach optymalnej terapii podstawowej, znaczna część pacjentów przyjmowała atazanawir i (lub) fumaran dizoproksylu tenofowiru, oba leki powodujące podwyższenie stężenia raltegrawiru w osoczu. Profil bezpieczeństwa u pacjentów przyjmujących atazanawir i (lub) fumaran dizoproksylu tenofowiru był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów niestosujących tych leków. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Jednoczesne podawanie raltegrawiru z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi dwuwartościowe kationy metali, może zmniejszać wchłanianie raltegrawiru przez chelatację, co powoduje zmniejszenie stężeń raltegrawiru w osoczu. Przyjęcie leku zobojętniającego kwas solny w żołądku, zawierającego glin i magnez w ciągu 6 godzin od podania raltegrawiru znacznie zmniejszało stężenia raltegrawiru w osoczu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i (lub) magnez. Jednoczesne podawanie raltegrawiru z lekiem zobojętniającym kwas solny w żołądku, zawierającym węglan wapnia powodowało zmniejszenie stężeń raltegrawiru w osoczu, jednak to oddziaływanie nie jest uznawane za istotne klinicznie. Dlatego podczas jednoczesnego podawania raltegrawiru z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi węglan wapnia, nie jest konieczna zmiana dawki raltegrawiru.

Jednoczesne podawanie raltegrawiru z innymi lekami, powodującymi podwyższenie pH soku żołądkowego (np. omeprazolem i famotydyną) może powodować zwiększenie wchłaniania raltegrawiru, co będzie skutkowało jego zwiększonym stężeniem w osoczu (patrz Tabela 3). Profile bezpieczeństwa w podgrupie pacjentów z badań fazy III, przyjmujących inhibitory pompy protonowej lub antagonistów receptora H były porównywalne z 2 profilami obserwowanymi u pacjentów niezażywających tych leków zobojętniających. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki raltegrawiru podczas stosowania inhibitorów pompy protonowej lub antagonistów receptora H2.

Wszystkie badania interakcji przeprowadzono z udziałem pacjentów dorosłych.

Tabela 3 Dane dotyczące interakcji farmakokinetycznych u dorosłych

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Interakcje (mechanizm, jeśli znany)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTU LECZNICZE
Inhibitory proteazy (PI)
atazanawir, rytonawir (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	raltegrawir AUC ↑ 41% raltegrawir C12 h ↑ 77% raltegrawir Cmax ↑ 24% (hamowanie UGT1A1)	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
typranawir, rytonawir (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	raltegrawir AUC ↓ 24% raltegrawir C12 h ↓ 55% raltegrawir Cmax ↓ 18% (indukowanie UGT1A1)	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
efawirenz (raltegrawir 400 mg dawka pojedyncza)	raltegrawir AUC ↓ 36% raltegrawir C12 h ↓ 21% raltegrawir Cmax ↓ 36% (indukowanie UGT1A1)	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Interakcje (mechanizm, jeśli znany)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
etrawiryna (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	raltegrawir AUC ↓ 10% raltegrawir C12 h ↓ 34% raltegrawir Cmax ↓ 11% (indukowanie UGT1A1) etrawiryna AUC ↑ 10% etrawiryna C12 h ↑ 17% etrawiryna Cmax ↑ 4%	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru ani etrawiryny.
Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
fumaran dizoproksylu tenofowiru (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	raltegrawir AUC ↑ 49% raltegrawir C12 h ↑ 3% raltegrawir Cmax ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany) tenofowir AUC ↓ 10% tenofowir C24 h ↓ 13% tenofowir Cmax ↓ 23%	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Inhibitory CCR5
marawirok (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	raltegrawir AUC ↓ 37% raltegrawir C12 h ↓ 28% raltegrawir Cmax ↓ 33% (mechanizm interakcji nieznany) marawirok AUC ↓ 14% marawirok C12 h ↓ 10% marawirok Cmax ↓ 21%	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru ani marawiroku.
PRZECIWWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE STOSOWANE W WIRUSOWYM ZAPALENIU WĄTROBY TYPU C
NS3/4A inhibitory proteazy (PI)
boceprewir (raltegrawir 400 mg dawka pojedyncza)	raltegrawir AUC ↑ 4% raltegrawir C12 h ↓ 25% raltegrawir Cmax ↑ 11% (mechanizm interakcji nieznany)	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru ani boceprewiru.
LEKI PRZECIWBAKTERYJNE
Leki przeciwprątkowe
ryfampicyna (raltegrawir 400 mg dawka pojedyncza)	raltegrawir AUC ↓ 40% raltegrawir C12 h ↓ 61% raltegrawir Cmax ↓ 38% (indukowanie UGT1A1)	Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężenia raltegrawiru w osoczu. Jeśli nie da się uniknąć stosowania jednocześnie z ryfampicyną, można rozważyć podwojenie dawki raltegrawiru (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Interakcje (mechanizm, jeśli znany)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI USPOKAJAJĄCE
midazolam (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	midazolam AUC ↓ 8% midazolam Cmax ↑ 3%	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru ani midazolamu. Wyniki wskazują na to, że raltegrawir nie jest ani induktorem, ani inhibitorem CYP3A4, a zatem można się spodziewać, że nie wpływa na farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS SOLNY W ŻOŁĄDKU, ZAWIERAJĄCE KATIONY METALI
lek zobojętniający kwas solny w żołądku, zawierający wodorotlenki glinu i magnezu (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	raltegrawir AUC ↓ 49% raltegrawir C12 h ↓ 63% raltegrawir Cmax ↓ 44% 2 godziny przed raltegrawirem raltegrawir AUC ↓ 51% raltegrawir C12 h ↓ 56% raltegrawir Cmax ↓ 51% 2 godziny po raltegrawirze raltegrawir AUC ↓ 30% raltegrawir C12 h ↓ 57% raltegrawir Cmax ↓ 24% 6 godzin przed raltegrawirem raltegrawir AUC ↓ 13% raltegrawir C12 h ↓ 50% raltegrawir Cmax ↓ 10% 6 godzin po raltegrawirze raltegrawir AUC ↓ 11% raltegrawir C12 h ↓ 49% raltegrawir Cmax ↓ 10% (chelatacja kationów metali)	Leki zobojętniające kwas solny w żołądku, zawierające glin i magnez zmniejszają stężenia raltegrawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i (lub) magnez.
lek zobojętniający kwas solny w żołądku, zawierający węglan wapnia (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	raltegrawir AUC ↓ 55% raltegrawir C12 h ↓ 32% raltegrawir Cmax ↓ 52% (chelatacja kationów metali)	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
Inne LEKI ZAWIERAJĄCE KATIONY METALI
Sole żelaza	Oczekiwane: Raltegrawir AUC ↓ (chelatowanie kationów metali)	Oczekuje się, że podane jednocześnie sole żelaza zmniejszą stężenie raltegrawiru w osoczu; przyjmowanie soli żelaza co najmniej dwie godziny od podania raltegrawiru może pozwolić na ograniczenie tego efektu.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Interakcje (mechanizm, jeśli znany)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY H2 I INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
omeprazol (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	raltegrawir AUC ↑ 37% raltegrawir C12 h ↑ 24% raltegrawir Cmax ↑ 51% (zwiększona rozpuszczalność)	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
famotydyna (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	raltegrawir AUC ↑ 44% raltegrawir C12 h ↑ 6% raltegrawir Cmax ↑ 60% (zwiększona rozpuszczalność)	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
etynyloestradiol norelgestromina (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	etynyloestradiol AUC ↓ 2% etynyloestradiol Cmax ↑ 6% norelgestromina AUC ↑ 14% norelgestromina Cmax ↑ 29%	Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania raltegrawiru ani hormonalnych środków antykoncepcyjnych [zawierających pochodne estrogenu i (lub) progesteronu].
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
metadon (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę)	metadon AUC ↔ metadon Cmax ↔	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru ani metadonu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania raltegrawiru w postaci tabletek do rozgryzania i żucia u kobiet w okresie ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie pierwszego trymestru ciąży wskazują, że raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie drugiego i (lub) trzeciego trymestru ciąży nie wskazują, że raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększa działanie szkodliwe na płód i (lub) noworodka.

Raltegrawir w postaci tabletek do rozgryzania i żucia należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.

Rejestr przypadków stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w ciąży W celu monitorowania wpływu na matkę i dziecko w przypadku nieumyślnego zastosowania raltegrawiru w okresie ciąży, stworzono Rejestr przypadków stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w ciąży. Zachęca się lekarzy do wpisywania pacjentek do tego rejestru.

Podejmując decyzję o zastosowaniu przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszeniu ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, jako zasadę przy ocenie bezpieczeństwa dla płodu należy brać pod uwagę zarówno dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Raltegrawir/metabolity przenikają do mleka ludzkiego w takim stopniu, że prawdopodobny jest wpływ na karmione piersią noworodki/dzieci. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie raltegrawiru/metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Płodność

Nie stwierdzono wpływu na płodność u samców i samic szczurów po podaniu dawek do 600 mg/kg mc.na dobę, które powodują 3-krotnie większą ekspozycję na produkt leczniczy w porównaniu do ekspozycji u ludzi, uzyskiwanej po podaniu zalecanych dawek.

Podczas stosowania schematów leczenia zawierających raltegrawir u pewnej liczby pacjentów zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Zawroty głowy mogą u niektórych pacjentów wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W randomizowanych badaniach klinicznych raltegrawir w dawce 400 mg był podawany dwa razy na dobę dorosłym pacjentom wcześniej nieleczonym (N=547) i wcześniej leczonym (N=462) przez okres do 96 tygodni w skojarzeniu z ustalonym lub zoptymalizowanym schematem leczenia. Kolejnych 531 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów otrzymywało raltegrawir w dawce 1200 mg raz na dobę jednocześnie z emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru przez okres do 96 tygodni. Patrz punkt 5.1.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia były: ból głowy, nudności i ból brzucha. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zespół reaktywacji immunologicznej i wysypka. Odsetek przerwania leczenia raltegrawirem z powodu wystąpienia działań niepożądanych w badaniach klinicznych wyniósł 5% lub mniej.

Podczas stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę w okresie po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często zgłaszano ciężkie działanie niepożądane, jakim jest rabdomioliza.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono, według klasyfikacji układów i narządów, działania niepożądane uznane przez badaczy za związane ze stosowaniem raltegrawiru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową), jak również działania niepożądane określone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstości występowania określono jako: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	opryszczka narządów płciowych, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie żołądka i jelit, opryszczka, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, grypa, ropień węzła chłonnego, mięczak zakaźny, zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	brodawczak skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, ból węzłów chłonnych, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, neutropenia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	zespół reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość na produkt leczniczy, nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często Niezbyt często	zmniejszone łaknienie wyniszczenie, cukrzyca, dyslipidemia, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hiperlipidemia, żarłoczność, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zaburzenia tkanki tłuszczowej
Zaburzenia psychiczne	Często Niezbyt często	niezwykłe sny, bezsenność, koszmary nocne, nietypowe zachowanie, depresja zaburzenia umysłowe, próby samobójcze, niepokój, stany splątania, obniżony nastrój, ciężka depresja, bezsenność śródnocna, zmiany nastroju, napad paniki, zaburzenia snu, myśli samobójcze, zachowania samobójcze (szczególnie u pacjentów z występującymi wcześniej chorobami psychicznymi)
Zaburzenia układu nerwowego	Często Niezbyt często	zawroty głowy, ból głowy, nadpobudliwość psychoruchowa niepamięć, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia poznawcze, zaburzenia uwagi, zawroty głowy podczas zmiany pozycji ciała, zaburzenie smaku, nadmierna senność, niedoczulica, letarg, zaburzenia pamięci, migrena, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, napięciowy ból głowy, drżenie, niska jakość snu
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika	Często Niezbyt często	zawroty głowy szumy uszne
Zaburzenia serca	Niezbyt często	kołatanie serca, bradykardia zatokowa, dodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	dysfonia, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często Niezbyt często	rozdęcie brzucha, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności, wymioty, niestrawność zapalenie żołądka, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, tkliwość uciskowa brzucha, dyskomfort w okolicy odbytniczo-odbytowej, zaparcia, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w nadbrzuszu, nadżerkowe zapalenie dwunastnicy, odbijanie się, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, bolesne połykanie, ostre zapalenie trzustki, wrzód żołądka, krwawienie z odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Niezbyt często	wysypka trądzik, łysienie, trądzikowe zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, wychudzenie twarzy, nadmierne pocenie się, lipoatrofia, nabyta lipodystrofia, przerost tkanki tłuszczowej, poty nocne, świerzbiączka, świąd, świąd uogólniony, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, zmiany skórne, pokrzywka, skóra pergaminowata, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	ból stawów, zapalenie stawów, ból pleców, ból w boku, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni, ból szyi, osteopenia, ból kończyn, zapalenie ścięgna, rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	niewydolność nerek, zapalenie nerek, kamica nerkowa, moczenie nocne, torbiel nerki, zaburzenia czynności nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	zaburzenia erekcji, ginekomastia, objawy menopauzalne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często Niezbyt często	zmęczenie, osłabienie, gorączka dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, obrzęk twarzy, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, uczucie zdenerwowania, złe samopoczucie, guzek podżuchwowy, obrzęki obwodowe, ból
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową)
Badania diagnostyczne	Często Niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, atypowe limfocyty, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej we krwi zmniejszenie całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo, występowanie glukozy w moczu, zwiększenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, zwiększenie stężenia lipoprotein o niskiej gęstości, zmniejszenie liczby płytek krwi, występowanie czerwonych krwinek w moczu, zwiększenie obwodu w talii, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	przypadkowe przedawkowanie

Opis wybranych działań niepożądanych

Wśród wcześniej leczonych pacjentów oraz pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy rozpoczęli terapię raltegrawirem w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, zgłoszono występowanie nowotworów złośliwych. Rodzaje i częstość występowania określonych nowotworów były takie same, jak spodziewane w populacji osób z ciężkim upośledzeniem odporności. Ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego odnotowane w tych badaniach, było zbliżone w grupach otrzymujących raltegrawir i w grupach otrzymujących porównawcze produkty lecznicze.

U pacjentów leczonych raltegrawirem obserwowano w badaniach laboratoryjnych nieprawidłowe wyniki oznaczeń aktywności kinazy kreatynowej stopnia 2-4. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono występowanie miopatii lub rabdomiolizy lub u których istnieją czynniki predysponujące do ich wystąpienia, w tym przyjmowanie innych produktów leczniczych związanych z występowaniem tego rodzaju zaburzeń (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z ogólnie uznanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość ich występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV, z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne niewywołujące dotychczas żadnych lub tylko śladowe objawy. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

W przypadku każdego z poniższych klinicznych działań niepożądanych stwierdzono co najmniej jedno wystąpienie o przebiegu ciężkim: opryszczka narządów płciowych, niedokrwistość, zespół reaktywacji immunologicznej, depresja, zaburzenia umysłowe, próby samobójcze, zapalenie żołądka, zapalenie wątroby, niewydolność nerek, przypadkowe przedawkowanie.

W badaniach klinicznych, prowadzonych u pacjentów wcześniej leczonych, w grupie otrzymującej raltegrawir i darunawir częściej obserwowano wysypkę, niezależnie od przyczyny, niż u pacjentów leczonych raltegrawirem bez darunawiru lub darunawirem bez raltegrawiru. Wysypki, które zostały uznane przez badacza za związane z podawanymi lekami, występowały jednak z podobną częstością. Częstość występowania wysypki z dowolnej przyczyny, skorygowana z uwzględnieniem ekspozycji, wyniosła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjentolat (ang. PYR, patient-years). W przypadku wysypki związanej z lekiem, wartości wyniosły odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 PYR. Wysypki obserwowane w badaniach klinicznych miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C W badaniach klinicznych brało udział 79 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, 84 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C i 8 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i C, leczonych raltegrawirem jednocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu HIV-1. Na ogół profil bezpieczeństwa stosowania raltegrawiru u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejących zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, jednakże częstość nieprawidłowości w wynikach testów AspAT i AlAT była nieco wyższa w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C.

W 96. tygodniu, u pacjentów wcześniej leczonych, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych co najmniej 2. stopnia w postaci podwyższenia aktywności AspAT, AlAT lub stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do wartości początkowych stwierdzono odpowiednio u 29%, 34% i 13% pacjentów ze współistniejącymi zakażeniami, leczonych raltegrawirem oraz odpowiednio u 11%, 10% i 9% wszystkich pozostałych pacjentów przyjmujących raltegrawir. W 240. tygodniu, u pacjentów wcześniej nieleczonych nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych co najmniej 2. stopnia, w postaci podwyższenia aktywności AspAT, AlAT lub stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do wartości początkowych stwierdzono odpowiednio u 22%, 44% i 17% pacjentów ze współistniejącymi zakażeniami, leczonych raltegrawirem oraz odpowiednio u 13%, 13% i 5% wszystkich pozostałych pacjentów przyjmujących raltegrawir.

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Raltegrawir w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi był przedmiotem badania IMPAACT P1066, przeprowadzonego z udziałem 126 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo (patrz punkty 5.1 i 5.2). Spośród 126 pacjentów, zalecaną dawkę raltegrawiru otrzymało 96 pacjentów.

Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym, które wystąpiły do 48. tygodnia badania u 96 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących produkt leczniczy, były porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych.

U jednego pacjenta wystąpiły następujące związane z produktem leczniczym kliniczne działania niepożądane 3. stopnia: pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia zachowania i bezsenność; u jednego pacjenta wystąpiła ciężka, związana z produktem leczniczym wysypka alergiczna 2. stopnia.

U jednego pacjenta wystąpiły związane z produktem leczniczym nieprawidłowości w zakresie wyników badań laboratoryjnych (AspAT 4. stopnia i AlAT 3. stopnia), które uznano za ciężkie.

Niemowlęta i małe dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 2 lat W ramach badania IMPAACT P1066 raltegrawir w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi był też badany u 26 niemowląt i małych dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 2 lat, z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym, które wystąpiły do 48. tygodnia badania u tych 26 niemowląt i małych dzieci przyjmujących produkt leczniczy, były porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych.

U jednego pacjenta wystąpiła ciężka, związana z produktem leczniczym wysypka alergiczna 3. stopnia, wskutek której przerwano leczenie.

Noworodki narażone na HIV-1 Do badania IMPAACT P1110 (patrz punk 5.2) włączano noworodki urodzone w co najmniej 37 tygodniu ciąży oraz o masie ciała co najmniej 2 kg. Szesnaścioro (16) noworodków otrzymało dwie dawki produktu leczniczego Isentress w 2 pierwszych tygodniach życia, a 26 noworodkom podawano dobową dawkę przez 6 tygodni; wszystkie niemowlęta obserwowano przez okres 24 tygodni. Nie obserwowano klinicznych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu, oraz odnotowano trzy laboratoryjne działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu (jeden przypadek przemijającej neutropenii 4. stopnia u pacjenta, u którego w celu zapobiegania przekazywaniu wirusa dziecku przez matkę (PMTCT, ang. prevention of mother to child transmission) stosowano zydowudynę, oraz dwa przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny (jeden 1. stopnia i jeden 2. stopnia) uznane za nieciężkie i niewymagające specyficznego leczenia).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie są dostępne specyficzne informacje dotyczące leczenia przedawkowania raltegrawiru.

W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe, np. usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty produkt leczniczy, monitorować stan kliniczny pacjenta (z uwzględnieniem elektrokardiogramu), a także w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Należy wziąć pod uwagę fakt, że raltegrawir stosowany klinicznie ma postać soli potasowej. Nie wiadomo, w jakim stopniu możliwa jest eliminacja raltegrawiru w wyniku dializoterapii.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ01.

Mechanizm działania

Raltegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy, działającym na ludzkie wirusy upośledzenia odporności (HIV-1). Raltegrawir hamuje aktywność katalityczną integrazy, enzymu kodowanego przez HIV, który jest niezbędny do replikacji wirusa. Zahamowanie aktywności integrazy zapobiega kowalencyjnemu włączeniu, czyli integracji genomu HIV do genomu komórki gospodarza. Genom HIV, który nie został zintegrowany, nie może kierować wytwarzaniem nowych zakaźnych cząsteczek wirusa, tak więc zahamowanie integracji zapobiega rozprzestrzenianiu się infekcji wirusowej.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Raltegrawir w stężeniu 31 ± 20 nM hamuje w 95% (IC ) replikację HIV 95 -1 (w porównaniu z hodowlą nieleczonych komórek zakażonych wirusem) w hodowli ludzkich komórek T-limfoidalnych zakażonych odmianą H9IIIB HIV-1, przystosowaną do linii komórkowej. Ponadto raltegrawir hamuje replikację wirusa w hodowli aktywowanych mitogenem ludzkich komórek jednojądrzastych z krwi obwodowej, zakażonych różnymi, pierwotnie klinicznymi izolatami HIV-1, w tym także izolatami z 5 podtypów wirusa innych niż podtyp B oraz izolatami opornymi na działanie inhibitorów odwrotnej transkryptazy i inhibitorów proteazy. W analizie jednego cyklu infekcyjnego raltegrawir wykazał działanie hamujące w odniesieniu do 23 izolatów HIV reprezentujących 5 podtypów wirusa innych niż podtyp B oraz 5 krążących form rekombinowanych, przy wartościach IC mieszczących się 50 w zakresie od 5 do 12 nM.

Oporność

U większości wirusów wyizolowanych od pacjentów, u których leczenie raltegrawirem zakończyło się niepowodzeniem, stwierdzono wysoki stopień oporności na raltegrawir wynikający z wystąpienia co najmniej dwóch mutacji w integrazie. U większości obserwowano mutacje identyfikujące (ang. signature mutations) w pozycji aminokwasu 155 (zamiana N155 na H), aminokwasu 148 (zamiana Q148 na H, K lub R) lub aminokwasu 143 (zamiana Y143 na H, C lub R) z co najmniej jedną dodatkową mutacją integrazy (na przykład: L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutacje identyfikujące powodują zmniejszenie wrażliwości wirusa na działanie raltegrawiru, a wystąpienie dodatkowych mutacji powoduje dalsze zmniejszenie wrażliwości na raltegrawir. Do czynników wpływających na zmniejszenie prawdopodobieństwa rozwoju oporności należały: niższa początkowa wiremia oraz stosowanie innych aktywnych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Mutacje odpowiedzialne za oporność na raltegrawir zwykle odpowiedzialne są również za oporność na elwitegrawir będący inhibitorem transferu łańcucha integrazy. Mutacje aminokwasu w pozycji 143 powodują większą oporność na raltegrawir niż elwitegrawir, natomiast mutacja E92Q powoduje większą oporność na elwitegrawir niż raltegrawir. Wirusy z mutacją aminokwasu w pozycji 148 wraz z jedną lub większą liczbą innych mutacji prowadzących do oporności na raltegrawir mogą również wykazywać klinicznie istotną oporność na dolutegrawir.

Doświadczenie kliniczne

Dowody na skuteczność raltegrawiru oparto na analizach danych z okresu 96 tygodni, pochodzących z dwóch randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo (BENCHMRK 1 oraz BENCHMRK 2, protokoły 018 oraz 019) z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, oraz na analizie danych z okresu 240 tygodni, pochodzących z randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą z aktywnie leczoną grupą kontrolną (STARTMRK, protokół 021) z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo.

Skuteczność

Pacjenci dorośli wcześniej leczeni BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (wieloośrodkowe randomizowane badania przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo), których celem była ocena bezpieczeństwa stosowania oraz działania przeciwretrowirusowego raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę, porównywanego z placebo podawanym w skojarzeniu z optymalną terapią podstawową (OBT), u pacjentów zakażonych HIV w wieku co najmniej 16 lat z udokumentowaną opornością na co najmniej 1 lek przeciwretrowirusowy z każdej z 3 grup (NRTI, NNRTI, PI). Przed randomizacją badacz wybrał rodzaj OBT w oparciu o dane z wcześniejszego leczenia oraz wyniki wykonanej w punkcie początkowym genotypowej i fenotypowej analizy oporności wirusa.

Charakterystyka demograficzna (płeć, wiek i rasa) oraz charakterystyka początkowa pacjentów były porównywalne w grupie otrzymującej raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę i w grupie placebo. Pacjenci wcześniej przyjmowali średnio 12 przeciwretrowirusowych produktów leczniczych przez średnio 10 lat. Schemat OBT uwzględniał średnio 4 i przeciwretrowirusowe produkty lecznicze.

Wyniki analizy danych z okresu 48 tygodni oraz 96 tygodni Trwałe wyniki (z okresu 48 tygodni oraz 96 tygodni) dla pacjentów stosujących raltegrawir w zalecanej dawce wynoszącej 400 mg dwa razy na dobę, pochodzące z zestawienia badań BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4 Wyniki oceny skuteczności w 48. oraz 96. tygodniu

BENCHMRK 1 i 2, dane połączone 48. tydzień 96. tydzień Raltegrawir Placebo + Raltegrawir Placebo + Parametr 400 mg OBT 400 mg OBT 2 razy na dobę (N = 237) 2 razy na (N = 237) + OBT dobę + OBT (N = 462) (N = 462) Odsetek RNA HIV <400 kopii/ml (95% CI) Wszyscy pacjenci† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV >100 000 kopii/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤100 000 kopii/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) Liczba komórek CD4 ≤50 komórek/mm3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) >50 i ≤200 komórek/mm3 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) >200 komórek/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Wynik oceny wrażliwości (GSS) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 i powyżej 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69) Odsetek RNA HIV <50 kopii/ml (95% CI) Wszyscy pacjenci† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV >100 000 kopii/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤100 000 kopii/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) Liczba komórek CD4 ≤50 komórek/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22) >50 i ≤200 komórek/mm3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) >200 komórek/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Wynik oceny wrażliwości (GSS) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 i powyżej 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66) Średnia zmiana liczby komórek CD4 (95% CI), komórek/mm3 Wszyscy pacjenci‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV >100 000 kopii/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤100 000 kopii/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70)

BENCHMRK 1 i 2, dane połączone 48. tydzień 96. tydzień Raltegrawir Placebo + Raltegrawir Placebo + Parametr 400 mg OBT 400 mg OBT 2 razy na dobę (N = 237) 2 razy na (N = 237) + OBT dobę + OBT (N = 462) (N = 462) Liczba komórek CD4 ≤50 komórek/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) >50 i ≤200 komórek/mm3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) >200 komórek/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Wynik oceny wrażliwości (GSS) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 i powyżej 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) † W przypadku osób, które nie ukończyły badania, zakłada się niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie zrezygnowali z udziału w badaniu, przypisuje się niepowodzenie leczenia. Podano odsetek pacjentów reagujących na leczenie i 95% przedziały ufności (CI). ‡ W analizie według czynników prognostycznych, niepowodzenia wirusologiczne przeniesiono na koniec badania jako procent grup <400 i 50 kopii/ml. W analizie średniej zmiany liczby komórek CD4, w przypadku niepowodzeń wirusologicznych przyjęto wartości początkowe zgodnie z zasadą „baseline-carry-forward”. § Wskaźnik wrażliwości genotypowej (ang. Genotypic Sensitivity Score, GSS) zdefiniowano jako całkowitą liczbę doustnych leków przeciwretrowirusowych zastosowanych w ramach optymalnej terapii podstawowej (OBT), wobec których izolowane od pacjenta wirusy wykazywały wrażliwość genotypową według wyników testu oporności genotypowej. Enfuwirtyd, zastosowany w schemacie OBT u pacjentów nieleczonych wcześniej enfuwirtydem, zaliczono jako jeden lek aktywny w OBT. Podobnie darunawir, zastosowany w schemacie OBT u pacjentów nieleczonych wcześniej darunawirem, zaliczono jako jeden lek aktywny w OBT.

Stosując raltegrawir, odpowiedź wirusologiczną (przyjęto, że jeśli pacjent nie ukończył badania, oznacza to niepowodzenie leczenia) oznaczającą miano RNA HIV <50 kopii/ml, osiągnięto u 61,7% pacjentów w 16. tygodniu, u 62,1% w 48. tygodniu i u 57,0% w 96. tygodniu. U niektórych pacjentów nastąpił nawrót wiremii pomiędzy 16. a 96. tygodniem. Czynnikami związanymi z niepowodzeniem były: wysokie początkowe miano wirusa oraz brak przynajmniej jednej silnie działającej substancji czynnej w OBT.

Zmiana leczenia na raltegrawir W badaniach SWITCHMRK 1 oraz SWITCHMRK 2 (protokoły 032 i 033) oceniano pacjentów zakażonych wirusem HIV poddanych terapii supresyjnej (w badaniu przesiewowym: RNA HIV <50 kopii/ml; stały schemat leczenia w okresie >3 miesięcy) z zastosowaniem lopinawiru w dawce 200 mg z rytonawirem w dawce 50 mg, 2 tabletki dwa razy na dobę, oraz co najmniej dwóch nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy: pacjentów losowo przydzielono w stosunku liczbowym 1:1 do grupy kontynuującej leczenie z zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem, 2 tabletki dwa razy na dobę (odpowiednio n=174 i n=178) lub do grupy przyjmującej raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę zamiast lopinawiru z rytonawirem (odpowiednio n=174 i n=176). Z udziału w badaniu nie wykluczono pacjentów, u których wcześniejsze leczenie zakończyło się niepowodzeniem wirusologicznym, nie istniały również ograniczenia pod względem liczby poprzednich terapii przeciwretrowirusowych.

Badania te zakończono po przeprowadzeniu analizy pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności w 24. tygodniu ze względu na brak wyników wskazujących na równoważność leczenia raltegrawirem z leczeniem lopinawirem z rytonawirem. W obu badaniach, w 24. tygodniu wykazano stałą supresję RNA HIV do poziomu poniżej 50 kopii/ml u 84,4% pacjentów z grupy przyjmującej raltegrawir w porównaniu z 90,6% pacjentów z grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem (nieukończenie leczenia = brak powodzenia terapii). Konieczność podawania raltegrawiru z dwoma innymi aktywnymi produktami leczniczymi - patrz punkt 4.4.

Pacjenci dorośli wcześniej nieleczeni W badaniu STARTMRK (wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywnie leczoną grupą kontrolną) oceniano bezpieczeństwo stosowania i aktywność przeciwretrowirusową raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z efawirenzem w dawce 600 mg przed snem, w skojarzeniu z podawanymi razem emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV o mianie

RNA HIV powyżej 5000 kopii/ml. Randomizacja została rozwarstwiona w badaniu przesiewowym na podstawie miana RNA HIV (≤50 000 kopii/ml oraz >50 000 kopii/ml), a także statusu zależnego od wirusa zapalenia wątroby typu B lub typu C (dodatni lub ujemny).

Dane demograficzne pacjentów (płeć, wiek i rasa) oraz charakterystyka początkowa były porównywalne pomiędzy grupą przyjmującą raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę i grupą otrzymującą efawirenz w dawce 600 mg przed snem.

Wyniki analiz danych z okresu 48 tygodni oraz 240 tygodni W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności odsetek pacjentów uzyskujących wynik badania RNA HIV <50 kopii/ml w 48. tygodniu wyniósł 241/280 (86,1%) w grupie przyjmującej raltegrawir oraz 230/281 (81,9%) w grupie otrzymującej efawirenz. Różnica w wynikach leczenia (raltegrawir - efawirenz) wynosiła 4,2% (CI 95%: -1,9; 10,3) i wykazała, że raltegrawir jest nie gorszy od efawirenzu (wartość p w odniesieniu do równoważności wynosi <0,001). W 240. tygodniu różnica w wynikach leczenia (raltegrawir - efawirenz) wynosiła 9,5% (CI 95%: 1,7; 17,3). W Tabeli 5 przedstawiono wyniki leczenia uzyskane w 48. tygodniu oraz 240. tygodniu w badaniu STARTMRK u pacjentów otrzymujących raltegrawir w zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę.

Tabela 5 Wyniki oceny skuteczności w 48. oraz 240. tygodniu

Badanie STARTMRK 48. tydzień 240. tydzień Raltegrawir Efawirenz Raltegrawir Efawirenz Parametr 400 mg 2 razy 600 mg przed 400 mg 600 mg przed na dobę snem 2 razy na dobę snem (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282) Odsetek RNA HIV <50 kopii/ml (95% CI) Wszyscy pacjenci† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV >100 000 kopii/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤100 000 kopii/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) Liczba komórek CD4 ≤50 komórek/mm3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90) >50 i ≤200 komórek/mm3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) >200 komórek/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) Podtyp B wirusa 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Podtyp wirusa inny niż B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82) Średnia zmiana liczby komórek CD4 (CI 95%), komórki/mm3 Wszyscy pacjenci† 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339) Charakterystyka początkowa‡ RNA HIV >100 000 kopii/ml 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) ≤100 000 kopii/ml 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) Liczba komórek CD4 ≤50 komórek/mm3 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) >50 i ≤200 komórek/mm3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348) >200 komórek/mm3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359) Podtyp B wirusa 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Podtyp wirusa inny niż B 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398) † W przypadku osób, które nie ukończyły badania, zakłada się niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie zrezygnowali z udziału w badaniu, od tej chwili przypisuje się niepowodzenie leczenia. Podano odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie i 95-procentowe przedziały ufności (CI). ‡ W przypadku analizy według czynników prognostycznych niepowodzenia wirusologiczne przeniesiono procentowo <50 i 400 kopii/ml. W przypadku średniej zmiany liczby komórek CD4 wykorzystano analizę „carry forward” dla niepowodzenia wirusologicznego. Uwagi: analiza oparta jest na wszystkich dostępnych danych. Raltegrawir oraz efawirenz zastosowano w skojarzeniu ze schematem emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru.

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat IMPAACT P1066 to otwarte wieloośrodkowe badanie fazy I/II, oceniające profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność raltegrawiru u dzieci zakażonych wirusem HIV. Do badania włączono 126 uprzednio leczonych dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Pacjentów pogrupowano według wieku; w pierwszej kolejności do badania włączano młodzież, a potem sukcesywnie młodsze dzieci. Pacjenci przyjmowali tabletki 400 mg (wiek od 6 do 18 lat) lub tabletki do rozgryzania i żucia (wiek od 2 do mniej niż 12 lat). Raltegrawir podawano w skojarzeniu z optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimized background regimen).

Początkowy etap ustalania dawki obejmował intensywną ocenę farmakokinetyczną. Wyboru dawki dokonano po osiągnięciu podobnej ekspozycji na raltegrawir w osoczu i podobnych stężeń minimalnych, jak u dorosłych, przy akceptowalnym poziomie bezpieczeństwa krótkoterminowego. Po dokonaniu wyboru dawki, do badania włączono dodatkowych pacjentów w celu dokonania oceny bezpieczeństwa długoterminowego, tolerancji i skuteczności. Spośród 126 pacjentów, zalecaną dawkę raltegrawiru otrzymało 96 pacjentów (patrz punkt 4.2).

Tabela 6 Badanie IMPAACT P1066 — charakterystyka początkowa i dane dotyczące skuteczności po 24 i 48 tygodniach (wiek od 2 do 18 lat)

Populacja przyjmująca dawkę Parametr ostateczną N=96 Dane demograficzne Wiek (lata), mediana [zakres] 13 [2 – 18] Płeć męska 49% Rasa Biała 34% Czarna 59% Charakterystyka początkowa HIV-1 RNA w osoczu (log kopii/ml), średnia [zakres] 10 4,3 [2,7 - 6] Liczba komórek CD4 (komórek/mm3 ), mediana [zakres] 481 [0 – 2361] Odsetek CD4, mediana [zakres] 23,3% [0 – 44] HIV-1 RNA >100 000 kopii/ml 8% stadium B lub C zakażenia HIV wg CDC 59% Wcześniejsze stosowanie ART wg klasy NNRTI 78% PI 83% Odpowiedź na leczenie 24. tydzień 48. tydzień Spadek RNA HIV ≥1 log względem wartości początkowej 10 lub <400 kopii/ml 72% 79% HIV RNA <50 kopii/ml 54% 57% Średnie zwiększenie liczby komórek CD4 (%) od wartości 119 komórek/mm3 156 komórek/mm3 początkowej (3,8%) (4,6%)

Niemowlęta i małe dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 2 lat Do badania IMPAACT P1066 włączono też niemowlęta i małe dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 2 lat z zakażeniem HIV, które wcześniej poddawane były leczeniu przeciwretrowirusowemu w ramach zapobiegania przeniesieniu zakażenia HIV z matki na dziecko i (lub) skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu w ramach leczenia zakażenia HIV. Raltegrawir stosowany był w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej podawanej niezależnie od posiłków w skojarzeniu z optymalnym podstawowym zestawem leków, w tym lopinawirem z rytonawirem u dwóch trzecich pacjentów.

Tabela 7 Badanie IMPAACT P1066 — charakterystyka początkowa i dane dotyczące skuteczności po 24 i 48 tygodniach (wiek od 4 tygodni do mniej niż 2 lat)

Parametr N=26 Dane demograficzne Wiek (tygodnie), mediana [zakres] 28 [4 - 100] Płeć męska 65% Rasa Biała 8% Czarna 85% Charakterystyka początkowa HIV-1 RNA w osoczu (log kopii/ml), średnia [zakres] 10 5,7 [3,1 - 7] Liczba komórek CD4 (komórek/mm3 ), mediana [zakres] 1 400 [131 – 3 648] Odsetek CD4, mediana [zakres] 18,6% [3,3 – 39,3] HIV-1 RNA >100 000 kopii/ml 69% Stadium B lub C zakażenia HIV wg CDC 23% Wcześniejsze stosowanie ART wg klasy NNRTI 73% NRTI 46% PI 19% Odpowiedź na leczenie 24. tydzień 48. tydzień Spadek RNA HIV ≥1 log względem wartości początkowej 10 lub <400 kopii/ml 91% 85% HIV RNA <50 kopii/ml 43% 53% Średnie zwiększenie liczby komórek CD4 (%) od wartości 500 komórek/mm3 492 komórek/mm3 początkowej (7,5%) (7,8%) Niepowodzenie wirusologiczne 24. tydzień 48. tydzień Brak odpowiedzi 0 0 Nawrót wiremii 0 4 Liczba pacjentów z dostępnymi danymi na temat genotypu* 0 2

• U jednego pacjenta stwierdzono mutację w pozycji 155.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Jak wykazano u zdrowych ochotników, którym podawano raltegrawir doustnie na czczo w dawce jednorazowej, raltegrawir wchłania się szybko, przy czym wartość t wynosi około 3 max godziny po podaniu. Wartości AUC i C raltegrawiru zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie max dawek od 100 mg do 1600 mg. Wartość C raltegrawiru zwiększa się proporcjonalnie do dawki 12 h w zakresie dawek od 100 do 800 mg i zwiększa się trochę słabiej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 100 mg do 1600 mg. Nie ustalono proporcjonalności tych parametrów do dawki u leczonych pacjentów.

Podczas dawkowania produktu leczniczego dwa razy na dobę, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest szybko, w ciągu około 2 dni od podania pierwszej dawki. W analizie AUC i Cmax obserwowano nieznaczną kumulację produktu leczniczego lub jej brak, natomiast w przypadku C12 h stwierdzono oznaki niewielkiej kumulacji. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności raltegrawiru.

Raltegrawir można podawać niezależnie od posiłków. W decydujących badaniach bezpieczeństwa stosowania i skuteczności raltegrawiru, prowadzonych u pacjentów zakażonych HIV lek podawano niezależnie od posiłków. Podawanie raltegrawiru w dawkach wielokrotnych po posiłkach o umiarkowanej zawartości tłuszczu nie wpływało na AUC raltegrawiru w stopniu znaczącym klinicznie, przy czym AUC zwiększyło się o 13% w stosunku do wartości oznaczanej na czczo. Wartość C 12 h raltegrawiru była wyższa o 66%, a wartość C max o 5% w przypadku podania produktu leczniczego po posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu, w porównaniu z wartościami oznaczanymi na czczo. Podawanie raltegrawiru po posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu wiązało się z około dwukrotnym zwiększeniem AUC i C max oraz z 4,1-krotnym zwiększeniem C 12 h. Podawanie raltegrawiru po posiłku o niskiej zawartości tłuszczu wiązało się ze zmniejszeniem AUC i C max odpowiednio o 46% i 52%; wartość C w zasadzie nie uległa zmianie. Wydaje się, że pokarm 12 h zwiększa zmienność parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z wartościami oznaczanymi na czczo.

Ogólnie obserwowano znaczną zmienność parametrów farmakokinetycznych raltegrawiru. W przypadku C12 h w badaniach BENCHMRK 1 i 2 współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation, CV) międzyosobniczej wyniósł 212%, a współczynnik zmienności wewnątrzosobniczej wyniósł 122%. Przyczyną takiej zmienności mogą być różnice wynikające z jednoczesnego podawania pokarmu oraz innych produktów leczniczych.

Dystrybucja

Raltegrawir w około 83% wiąże się z białkami osocza ludzkiego w zakresie stężeń od 2 do 10 µM. Raltegrawir łatwo przenika przez łożysko u szczurów, ale nie przenika w znacznym stopniu do mózgu.

W dwóch badaniach, przeprowadzonych u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 i przyjmujących raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę, raltegrawir był łatwo wykrywany w płynie mózgowo rdzeniowym. W pierwszym badaniu (n=18) mediana stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiła 5,8% (zakres od 1 do 53,5%) odpowiadającego mu stężenia w osoczu. W drugim badaniu (n=16) mediana stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiła 3% (zakres od 1 do 61%) odpowiadającego mu stężenia w osoczu. Te wartości median są w przybliżeniu od 3 do 6-krotnie mniejsze od wartości wolnej frakcji raltegrawiru w osoczu.

Metabolizm i wydalanie

Pozorny końcowy okres półtrwania raltegrawiru wynosi około 9 godzin, przy czym za większą część AUC odpowiada krótsza faza α-okresu półtrwania (~1 godzina). Po podaniu doustnie dawki znakowanego radioaktywnie raltegrawiru, około 51 i 32% podanej dawki wydalane było odpowiednio z kałem i moczem. W kale znajdował się tylko raltegrawir, który w większości przypuszczalnie pochodził z hydrolizy glukuronianu raltegrawiru wydzielanego do żółci, co obserwowano u zwierząt w badaniach przedklinicznych. W moczu wykryto dwa składniki – raltegrawir i glukuronian raltegrawiru, które stanowiły odpowiednio około 9 i 23% podanej dawki. We krwi krążącej znajdował się głównie raltegrawir, który stanowił około 70% całkowitej radioaktywności; pozostała radioaktywność w osoczu pochodziła z glukuronianu raltegrawiru. W badaniach z użyciem inhibitorów chemicznych wybiórczych w stosunku do izoform oraz UDP-glukuronylotransferaz (UGT) wykazujących ekspresję w cDNA stwierdzono, że UGT1A1 jest głównym enzymem warunkującym tworzenie się glukuronianu raltegrawiru. Tak więc dane wskazują na to, że raltegrawir u ludzi usuwany jest głównie w mechanizmie glukuronidacji, w której pośredniczy UGT1A1.

Polimorfizm UGT1A1 W porównaniu danych 30 osób z genotypem *28/*28 z danymi 27 osób z genotypem naturalnym („dzikim”), stosunek średnich geometrycznych (90% CI) AUC wyniósł 1,41 (0,96, 2,09), a stosunek średnich geometrycznych C wyniósł 1,91 (1,43, 2,55). Nie jest kon 12 h ieczna modyfikacja dawki u osób ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 z powodu polimorfizmu genetycznego.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Na podstawie wyników badania porównującego różne postaci produktu leczniczego, przeprowadzonego z udziałem zdrowych dorosłych ochotników stwierdzono, że biodostępność po podaniu doustnym w przypadku tabletki do rozgryzania i żucia oraz w przypadku granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej jest większa od obserwowanej w przypadku tabletki 400 mg. W tym badaniu podanie tabletki do rozgryzania i żucia z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie AUC o średnio 6%, zmniejszenie C max o 62% oraz zwiększenie C 12h o 188% w porównaniu do podania produktu leczniczego na czczo. Podawanie tabletki do rozgryzania i żucia z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie ma wpływu na farmakokinetykę raltegrawiru w stopniu istotnym klinicznie, zatem tabletki do rozgryzania i żucia mogą być podawane niezależnie od posiłków. Nie badano wpływu pokarmu w przypadku stosowania granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.

Tabela 8 przedstawia parametry farmakokinetyczne dla tabletki 400 mg, tabletki do rozgryzania i żucia oraz granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej w zależności od masy ciała.

Tabela 8 Parametry farmakokinetyczne raltegrawiru po podaniu dawek wymienionych w punkcie 4.2 — badanie IMPAACT P1066 (z wyłączeniem noworodków)

Masa ciała	Postać	Dawka	N*	Średnia geometryczna (%CV†) AUC 0-12 h (μM●h)	Średnia geometryczna (%CV†) C12 h (nM)
≥25 kg	Tabletka powlekana	400 mg dwa razy na dobę	18	14,1 (121%)	233 (157%)
≥25 kg	Tabletka do rozgryzania i żucia	Dawkowanie na podstawie masy ciała, patrz dawkowanie w Tabeli 1	9	22,1 (36%)	113 (80%)
11 do mniej niż 25 kg	Tabletka do rozgryzania i żucia	Dawkowanie na podstawie masy ciała, patrz dawkowanie w Tabeli 2	13	18,6 (68%)	82 (123%)
3 do mniej niż 20 kg	Zawiesina doustna	Dawkowanie na podstawie masy ciała, patrz tabela dawkowania dotycząca granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej	19	24,5 (43%)	113 (69%)
* Liczba pacjentów, u których przeprowadzono intensywną ocenę farmakokinetyczną (PK) po podaniu ostatecznej zalecanej dawki. † Geometryczny współczynnik zmienności.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku na farmakokinetykę raltegrawiru u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV-1 w badanym zakresie (19 do 84 lat, z kilkoma osobami w wieku powyżej 65 lat).

Płeć, rasa i BMI Nie stwierdzono u dorosłych żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki zależnych od płci, rasy czy wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI).

Zaburzenia czynności nerek Klirens nerkowy produktu leczniczego w postaci niezmienionej stanowi drugorzędną drogę eliminacji. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki u dorosłych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i u osób zdrowych (patrz punkt 4.2). Ze względu na to, że nie wiadomo w jakim stopniu raltegrawir jest eliminowany w wyniku dializ, należy unikać podawania produktu leczniczego przed sesją dializoterapii.

Zaburzenia czynności wątroby Raltegrawir eliminowany jest głównie w procesie glukuronidacji w wątrobie. Nie stwierdzono u dorosłych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Nie badano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę raltegrawiru (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono niekliniczne badania toksykologiczne raltegrawiru, w tym także konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksyczności rozwojowej i toksyczności u młodych u myszy, szczurów, psów i królików. Działania występujące po narażeniu przekraczającym w stopniu wystarczającym narażenie obserwowane w warunkach klinicznych wskazują na brak szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Mutagenność

W testach mutagenezy bakteryjnej (Ames) in vitro, w analizie in vitro fragmentacji DNA przez wymywanie przez filtr zasadowy ani w badaniach aberracji chromosomowej w warunkach in vitro i in vivo nie stwierdzono oznak mutagenności czy genotoksyczności.

Rakotwórczość

Badanie rakotwórczości raltegrawiru u myszy nie wykazało potencjału rakotwórczego. Podczas podawania w najwyższej dawce, wynoszącej 400 mg/kg mc./dobę u samic i 250 mg/kg mc./dobę u samców, stopień narażenia organizmu na działanie leku był zbliżony do obserwowanego podczas podawania dawki klinicznej wynoszącej 400 mg dwa razy na dobę. U szczurów stwierdzono występowanie nowotworowych zmian litych (rak płaskonabłonkowy) nosa lub nosogardzieli podczas podawania leku w dawce wynoszącej 300 i 600 mg/kg mc./dobę samicom i 300 mg/kg mc./dobę samcom. Te zmiany nowotworowe mogły być rezultatem miejscowej depozycji produktu leczniczego i (lub) wskutek jego wdychania, na błonach śluzowych nosa lub nosogardzieli, a następnie przewlekłego podrażnienia i stanu zapalnego, występujących podczas podawania produktu do jamy ustnej szczurów przez zgłębnik; prawdopodobnie zjawisko to ma ograniczone znaczenie kliniczne, biorąc pod uwagę sposób podawania produktu leczniczego przewidziany u ludzi. Po podaniu dawki NOAEL stopień narażenia na działanie produktu leczniczego był podobny, jak podczas podawania dawki klinicznej wynoszącej 400 mg dwa razy na dobę. Wyniki standardowych badań genotoksyczności, oceniających działanie mutagenne i klastogenne, były ujemne.

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksyczności rozwojowej u szczurów i królików, raltegrawir nie wykazywał działań teratogennych. U płodów samic szczurów, u których określone na podstawie wartości AUC 0-24 h narażenie na raltegrawir około 4,4-krotnie przekraczało narażenie występujące u ludzi, przyjmujących produkt leczniczy w dawce 400 mg dwa razy na dobę, obserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania dodatkowych żeber, wariant w normalnym procesie rozwoju. Nie stwierdzono toksyczności rozwojowej w przypadku narażenia 3,4-krotnie przekraczającego narażenie występujące u ludzi, przyjmujących produkt leczniczy w dawce 400 mg dwa razy na dobę, określone na podstawie wartości AUC 0-24 h. Nie obserwowano podobnych wyników w badaniach na królikach.

6.1 Substancje pomocnicze

Tabletka do rozgryzania i żucia 25 mg

• Hydroksypropyloceluloza

• Sukraloza

• Sacharyna sodowa

• Sodu cytrynian dwuwodny

• Mannitol (E 421)

• Sól monoamonowa kwasu glicyryzynowego

• Sorbitol (E 420)

• Fruktoza

• Aromat bananowy

• Aromat pomarańczowy

• Aromat maskujący

• Aspartam (E 951)

• Sacharoza

• Krospowidon, typ A

• Sodu stearylofumaran

• Magnezu stearynian

• Hypromeloza 2910/6cP

• Makrogol/PEG 400

• Etyloceluloza 20 cP

• Amonu wodorotlenek

• Triglicerydy średniołańcuchowe

• Kwas oleinowy

• Żelaza tlenek żółty

Tabletka do rozgryzania i żucia 100 mg

• Hydroksypropyloceluloza
• Sukraloza
• Sacharyna sodowa
• Sodu cytrynian dwuwodny
• Mannitol (E 421)
• Sól monoamonowa kwasu glicyryzynowego
• Sorbitol (E 420)
• Fruktoza
• Aromat bananowy
• Aromat pomarańczowy
• Aromat maskujący
• Aspartam (E 951)
• Sacharoza
• Krospowidon, typ A
• Sodu stearylofumaran
• Magnezu stearynian
• Hypromeloza 2910/6cP
• Makrogol/PEG 400
• Etyloceluloza 20 cP
• Amonu wodorotlenek
• Triglicerydy średniołańcuchowe
• Kwas oleinowy
• Żelaza tlenek czerwony
• Żelaza tlenek żółty

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, z wewnętrznym uszczelnieniem i osuszającym żelem krzemionkowym: 60 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/07/436/003 – 25 mg EU/1/07/436/004 – 100 mg

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 grudnia 2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 maja 2014

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.