Raltegrawir

Inhibitor integrazy HIV; leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ01. Raltegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy działającym na HIV-1; hamuje aktywność katalityczną integrazy – enzymu kodowanego przez HIV, niezbędnego do replikacji wirusa. Integraza warunkuje insercję wirusowego DNA do genomu gospodarza, a więc replikację. Zahamowanie aktywności integrazy zapobiega kowalencyjnemu włączeniu (integracji) genomu HIV do genomu komórki gospodarza; niezintegrowany genom HIV nie może kierować wytwarzaniem nowych zakaźnych cząstek wirusa, co zapobiega rozprzestrzenianiu się zakażenia. Działanie in vitro: w stężeniu 31 ± 20 nM hamuje w 95% (IC95) replikację HIV-1 w hodowli ludzkich komórek T-limfoidalnych zakażonych odmianą H9IIIB HIV-1 przystosowaną do linii komórkowej. Hamuje replikację wirusa również w aktywowanych mitogenem ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej zakażonych różnymi klinicznymi izolatami HIV-1, w tym izolatami z 5 podtypów innych niż podtyp B oraz izolatami opornymi na inhibitory odwrotnej transkryptazy i inhibitory proteazy. W analizie jednego cyklu infekcyjnego wykazał działanie hamujące wobec 23 izolatów HIV reprezentujących 5 podtypów innych niż podtyp B oraz 5 krążących form rekombinowanych, przy IC50 w zakresie 5–12 nM.

Leczenie zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1), w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W postaci 600 mg u dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na raltegrawir nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - depresja lub inne choroby psychiczne w wywiadzie, w tym z uwagi na ryzyko myśli i zachowań samobójczych - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, dla których nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności - przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C ze zwiększonym ryzykiem ciężkich, zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby - wcześniejsze występowanie miopatii lub rabdomiolizy albo czynniki predysponujące do nich - jednoczesne stosowanie innych leków związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi

Nie jest substratem izoenzymów cytochromu P450 i nie oddziałuje na leki metabolizowane tą drogą; nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, nie hamuje UGT1A1 i 2B7, nie indukuje CYP3A4 oraz nie jest inhibitorem glikoproteiny P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-K, wobec czego wpływ na farmakokinetykę substratów tych enzymów lub transporterów jest mało prawdopodobny. In vitro jest słabym inhibitorem transporterów anionów organicznych OAT1 (IC50 109 µM) i OAT3 (IC50 18,8 µM), dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu w dawce 1200 mg raz na dobę z wrażliwymi substratami OAT1 i (lub) OAT3. Metabolizm zachodzi głównie w reakcji glukuronidacji z udziałem UGT1A1, co warunkuje charakter interakcji: należy zachować ostrożność przy stosowaniu z silnymi induktorami UGT1A1 (np. ryfampicyną); ryfampicyna zmniejsza stężenia w osoczu, a jej wpływ na skuteczność nie jest znany – jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania, u dorosłych można rozważyć podwojenie dawki. Brak danych o jednoczesnym podawaniu z ryfampicyną u pacjentów poniżej 18 lat. W przypadku dawki 1200 mg raz na dobę wpływ silnych induktorów UGT1A1, takich jak ryfampicyna, nie jest znany, jednak prawdopodobnie prowadzi do zmniejszenia stężeń minimalnych, dlatego takiego skojarzenia nie zaleca się. Nie jest znany wpływ innych silnych induktorów, takich jak fenytoina i fenobarbital, na UGT1A1; w odniesieniu do dawki 1200 mg raz na dobę jednoczesne stosowanie z fenytoiną i fenobarbitalem nie jest zalecane. Słabsze induktory – efawirenz, newirapina, etrawiryna, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, ziele dziurawca, pioglitazon – można podawać z zalecaną dawką. Silne inhibitory UGT1A1 zwiększają ekspozycję: atazanawir może powodować zwiększenie stężeń w osoczu. Słabsze inhibitory (indynawir, sakwinawir) również mogą zwiększać stężenia, lecz w mniejszym stopniu niż atazanawir. Przy dawce 400 mg dwa razy na dobę wielu pacjentów przyjmowało atazanawir i (lub) fumaran dizoproksylu tenofowiru, oba zwiększające stężenie w osoczu, a profil bezpieczeństwa był zbliżony do obserwowanego bez tych leków, wobec czego modyfikacja dawki nie jest konieczna. Natomiast jednoczesne podawanie atazanawiru z dawką 1200 mg raz na dobę znacząco zwiększa stężenia raltegrawiru, dlatego takiego połączenia nie zaleca się. Leki zobojętniające zawierające dwuwartościowe kationy metali zmniejszają wchłanianie przez chelatację; lek zobojętniający zawierający glin i magnez przyjęty w ciągu 6 godzin znacznie obniża stężenia w osoczu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i (lub) magnez. Węglan wapnia również zmniejsza stężenia, lecz bez znaczenia klinicznego – modyfikacja dawki nie jest konieczna; jednak w odniesieniu do dawki 1200 mg raz na dobę leki zobojętniające zawierające glin i (lub) magnez oraz węglan wapnia prawdopodobnie prowadzą do znaczącego klinicznie zmniejszenia stężeń minimalnych i ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Oczekuje się, że sole żelaza zmniejszą stężenie w osoczu; przyjmowanie ich co najmniej dwie godziny od podania raltegrawiru może ograniczyć ten efekt. Leki podwyższające pH soku żołądkowego: omeprazol i famotydyna mogą zwiększać wchłanianie, a tym samym stężenie w osoczu. Profil bezpieczeństwa u pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej lub antagonistów receptora H2 był porównywalny, dlatego zmiana dawki nie jest konieczna. Dla dawki 1200 mg raz na dobę inhibitory pompy protonowej i leki blokujące receptory H2 nie powodowały statystycznie znaczących zmian farmakokinetyki, uzyskiwano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo, wobec czego można je stosować jednocześnie. Raltegrawir nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę innych leków: w dawce 400 mg dwa razy na dobę nie wpływał znacząco na etrawirynę, marawirok, fumaran dizoproksylu tenofowiru, hormonalne środki antykoncepcyjne, metadon, midazolam ani boceprewir; obserwacje te rozszerza się na dawkę 1200 mg raz na dobę i modyfikacja dawki tych substancji nie jest konieczna. Z darunawirem obserwowano nieznaczne zmniejszenie jego stężenia w osoczu o nieznanym mechanizmie, bez znaczenia klinicznego. Brak wpływu na midazolam wskazuje, że raltegrawir nie jest induktorem ani inhibitorem CYP3A4, więc nie należy się spodziewać wpływu na substraty CYP3A4. Odnośnie skojarzeń nieprzebadanych dla dawki 1200 mg raz na dobę: nie badano interakcji z rytonawirem, typranawirem/rytonawirem, boceprewirem ani etrawiryną; podczas gdy przy dawce 400 mg dwa razy na dobę wpływ rytonawiru, boceprewiru i etrawiryny był niewielki, wpływ typranawiru/rytonawiru był większy (GMR Ctrough 0,45, GMR AUC 0,76) i jednoczesne stosowanie z typranawirem/rytonawirem nie jest zalecane. Emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru zwiększają biodostępność dawki 1200 mg raz na dobę o 12%, bez znaczenia klinicznego, wobec czego jednoczesne podawanie jest dopuszczalne.

Profil bezpieczeństwa oceniano w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Najczęściej zgłaszanymi w czasie leczenia działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i ból brzucha. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zespół reaktywacji immunologicznej i wysypka. Odsetek przerwania leczenia raltegrawirem z powodu wystąpienia działań niepożądanych w badaniach klinicznych wyniósł 5% lub mniej. Po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często zgłaszano ciężkie działanie niepożądane, jakim jest rabdomioliza. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Niezbyt często: opryszczka narządów płciowych, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie żołądka i jelit, opryszczka, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, grypa, ropień węzła chłonnego, mięczak zakaźny, zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych. Nowotwory. Niezbyt często: brodawczak skóry. Krew i układ chłonny. Niezbyt często: niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, ból węzłów chłonnych, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, neutropenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego. Niezbyt często: zespół reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość. Metabolizm i odżywianie. Często: zmniejszone łaknienie; niezbyt często: wyniszczenie, cukrzyca, dyslipidemia, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hiperlipidemia, żarłoczność, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zaburzenia tkanki tłuszczowej. Zaburzenia psychiczne. Często: niezwykłe sny, bezsenność, koszmary nocne, nietypowe zachowanie, depresja; niezbyt często: zaburzenia umysłowe, próby samobójcze, niepokój, stany splątania, obniżony nastrój, ciężka depresja, bezsenność śródnocna, zmiany nastroju, napad paniki, zaburzenia snu, myśli samobójcze, zachowania samobójcze (szczególnie u pacjentów z występującymi wcześniej chorobami psychicznymi). Układ nerwowy. Często: zawroty głowy, ból głowy, nadpobudliwość psychoruchowa; niezbyt często: niepamięć, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia poznawcze, zaburzenia uwagi, zawroty głowy podczas zmiany pozycji ciała, zaburzenie smaku, nadmierna senność, niedoczulica, letarg, zaburzenia pamięci, migrena, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, napięciowy ból głowy, drżenie, niska jakość snu. Narząd wzroku. Niezbyt często: zaburzenia widzenia. Narząd słuchu i błędnik. Często: zawroty głowy; niezbyt często: szumy uszne. Serce. Niezbyt często: kołatanie serca, bradykardia zatokowa, dodatkowe skurcze komorowe. Naczynia. Niezbyt często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze. Układ oddechowy. Niezbyt często: dysfonia, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa. Żołądek i jelita. Często: rozdęcie brzucha, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności, wymioty, niestrawność; niezbyt często: zapalenie żołądka, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, tkliwość uciskowa brzucha, dyskomfort w okolicy odbytniczo-odbytowej, zaparcia, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w nadbrzuszu, nadżerkowe zapalenie dwunastnicy, odbijanie się, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, bolesne połykanie, ostre zapalenie trzustki, wrzód żołądka, krwawienie z odbytnicy. Wątroba i drogi żółciowe. Niezbyt często: zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby, niewydolność wątroby. Skóra i tkanka podskórna. Często: wysypka; niezbyt często: trądzik, łysienie, trądzikowe zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, wychudzenie twarzy, nadmierne pocenie się, lipoatrofia, nabyta lipodystrofia, przerost tkanki tłuszczowej, poty nocne, świerzbiączka, świąd, świąd uogólniony, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, zmiany skórne, pokrzywka, skóra pergaminowata, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Układ mięśniowo-szkieletowy. Niezbyt często: ból stawów, zapalenie stawów, ból pleców, ból w boku, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni, ból szyi, osteopenia, ból kończyn, zapalenie ścięgna, rabdomioliza. Nerki i drogi moczowe. Niezbyt często: niewydolność nerek, zapalenie nerek, kamica nerkowa, moczenie nocne, torbiel nerki, zaburzenia czynności nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Układ rozrodczy i piersi. Niezbyt często: zaburzenia erekcji, ginekomastia, objawy menopauzalne. Zaburzenia ogólne. Często: zmęczenie, osłabienie, gorączka; niezbyt często: dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, obrzęk twarzy, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, uczucie zdenerwowania, złe samopoczucie, guzek podżuchwowy, obrzęki obwodowe, ból. Badania diagnostyczne. Często: zwiększenie aktywności AlAT, atypowe limfocyty, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej we krwi; niezbyt często: zmniejszenie całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny, cholesterolu, kreatyniny, glukozy i azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy na czczo, glukoza w moczu, zwiększenie stężenia lipoprotein o wysokiej i niskiej gęstości, zwiększenie wartości INR, zmniejszenie liczby płytek krwi, czerwone krwinki w moczu, zwiększenie obwodu w talii, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek. Urazy i zatrucia. Niezbyt często: przypadkowe przedawkowanie. Opis wybranych działań. Wśród pacjentów rozpoczynających terapię w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych; rodzaje i częstość ich występowania były takie same, jak spodziewane w populacji osób z ciężkim upośledzeniem odporności, a ryzyko było zbliżone do obserwowanego w grupach porównawczych. Obserwowano nieprawidłowe wyniki oznaczeń aktywności kinazy kreatynowej stopnia 2-4, zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy; wskazana ostrożność u pacjentów z miopatią lub rabdomiolizą w wywiadzie albo z czynnikami predysponującymi, w tym przyjmujących inne leki związane z tymi zaburzeniami. Zgłaszano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z uznanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe; częstość ich występowania nie jest znana. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w chwili rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne dotychczas bezobjawowe lub skąpoobjawowe. Obserwowano też choroby autoimmunologiczne (m.in. choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), przy czym czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Co najmniej jedno wystąpienie o przebiegu ciężkim stwierdzono w przypadku: opryszczki narządów płciowych, niedokrwistości, zespołu reaktywacji immunologicznej, depresji, zaburzeń umysłowych, prób samobójczych, zapalenia żołądka, zapalenia wątroby, niewydolności nerek i przypadkowego przedawkowania. W grupie otrzymującej jednocześnie darunawir częściej obserwowano wysypkę niezależnie od przyczyny niż przy stosowaniu każdego z leków osobno, jednak wysypki uznane za związane z lekami występowały z podobną częstością. Wysypki w badaniach klinicznych miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie prowadziły do przerwania leczenia. Współistniejące zakażenie HBV i (lub) HCV. Profil bezpieczeństwa był na ogół zbliżony do obserwowanego u pacjentów bez tych zakażeń, jednak częstość nieprawidłowości w wynikach testów AspAT i AlAT była nieco wyższa w podgrupie z współistniejącym zakażeniem HBV i (lub) HCV. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat raltegrawir podawany dwa razy na dobę był przedmiotem badania z udziałem 126 pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych do 48. tygodnia były porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych. U pojedynczych pacjentów wystąpiły: związane z lekiem działania 3. stopnia (pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia zachowania i bezsenność), ciężka wysypka alergiczna 2. stopnia oraz ciężkie nieprawidłowości laboratoryjne (AspAT 4. stopnia i AlAT 3. stopnia). U niemowląt i małych dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 2 lat raltegrawir badano u 26 pacjentów z zakażeniem HIV-1. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych do 48. tygodnia były porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych, a u jednego pacjenta wystąpiła ciężka wysypka alergiczna 3. stopnia, wskutek której przerwano leczenie. U noworodków narażonych na HIV-1 nie obserwowano klinicznych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem, a odnotowano trzy laboratoryjne działania niepożądane: przemijającą neutropenię 4. stopnia u pacjenta, u którego stosowano zydowudynę, oraz dwa przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny (1. i 2. stopnia), uznane za nieciężkie.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania raltegrawiru w dawce 1200 mg raz na dobę u kobiet w ciąży; brak danych dotyczących stosowania w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u kobiet w okresie ciąży, a także w postaci tabletek do rozgryzania i żucia u kobiet w okresie ciąży. Dane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań w I trymestrze wskazują, że raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę nie wywołuje wad rozwojowych. Dane z ograniczonej liczby (300–1000 kobiet w ciąży) zastosowań w II i (lub) III trymestrze nie wskazują, aby raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększał działanie szkodliwe na płód i (lub) noworodka. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dawka 1200 mg nie jest zalecana do stosowania w okresie ciąży. Postać granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej oraz tabletek do rozgryzania i żucia – stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Przy ocenie bezpieczeństwa dla płodu należy uwzględniać zarówno dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – raltegrawir/metabolity przenikają do mleka ludzkiego w takim stopniu, że prawdopodobny jest wpływ na karmione piersią noworodki/dzieci; na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie raltegrawiru/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność: nie stwierdzono wpływu na płodność u samców i samic szczurów po podaniu dawek do 600 mg/kg mc. na dobę, które powodują 3-krotnie większą ekspozycję w porównaniu do ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanych dawek.

Możliwe zawroty głowy, które u niektórych osób mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym na czczo wchłania się szybko, t max około 3 godziny po podaniu. AUC i C max zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 100 mg do 1600 mg; C12 h zwiększa się proporcjonalnie w zakresie od 100 do 800 mg i trochę słabiej niż proporcjonalnie w zakresie od 100 mg do 1600 mg. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest szybko, w ciągu około 2 dni od pierwszej dawki. W AUC i Cmax kumulacja nieznaczna lub jej brak, w przypadku C12 h oznaki niewielkiej kumulacji. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności. Postać 1200 mg raz na dobę: w dawce 1200 mg raz na dobę na czczo wchłania się szybko, ze średnim T max ~1,5 do 2 godzin, z ostrzejszym maksimum wchłaniania i skłonnością do większego Cmax w porównaniu do dawkowania dwa razy na dobę. Postać 600 mg w schemacie 1200 mg (2 x 600 mg) raz na dobę wykazuje większą biodostępność względną (o 21 do 66%) niż postać 400 mg, a po wchłonięciu obie postacie mają podobną farmakokinetykę układową. W stanie stacjonarnym po 1200 mg raz na dobę AUC0-24 wynosiło 53,7 h·μM, C24 75,6 nM, średnie T max 1,50 h. Wpływ pokarmu: w dawce 400 mg dwa razy na dobę można podawać niezależnie od posiłków; w decydujących badaniach podawano niezależnie od posiłków. Po posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu AUC zwiększyło się o 13%, C12 h o 66%, a Cmax o 5% w porównaniu z wartościami na czczo. Po posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu obserwowano około dwukrotne zwiększenie AUC i Cmax oraz 4,1-krotne zwiększenie C12 h. Po posiłku o niskiej zawartości tłuszczu AUC i Cmax zmniejszały się odpowiednio o 46% i 52%, C12 h w zasadzie bez zmian; pokarm wydaje się zwiększać zmienność parametrów farmakokinetycznych. Postać tabletek 600 mg (2 x 600 mg raz na dobę) można podawać niezależnie od posiłków; dawka 1200 mg raz na dobę podlegała podobnemu lub mniejszemu wpływowi pokarmu niż 400 mg dwa razy na dobę. Po posiłku o niskiej zawartości tłuszczu przy 1200 mg raz na dobę AUC0-last zmniejszyło się o 42%, Cmax o 52%, C24 h o 16%. Po posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu AUC0-last zwiększyło się o 1,9%, Cmax zmniejszył się o 28%, C24 h o 12%. Zmienność: obserwowano znaczną zmienność parametrów farmakokinetycznych – w przypadku C12h w badaniach BENCHMRK 1 i 2 współczynnik zmienności międzyosobniczej wyniósł 212%, a wewnątrzosobniczej 122%; przyczyną mogą być różnice wynikające z jednoczesnego podawania pokarmu oraz innych leków. Dystrybucja: wiąże się w około 83% z białkami osocza ludzkiego w zakresie stężeń od 2 do 10 µM. W doświadczeniu na zwierzętach (szczury) łatwo przenika przez łożysko, ale nie przenika w znacznym stopniu do mózgu. U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących 400 mg dwa razy na dobę był łatwo wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym: mediana stężenia wynosiła 5,8% (zakres 1–53,5%) i 3% (zakres 1–61%) odpowiadającego stężenia w osoczu, tj. w przybliżeniu 3–6-krotnie mniej niż wolna frakcja w osoczu. Metabolizm i wydalanie: pozorny końcowy okres półtrwania wynosi około 9 godzin, przy czym za większą część AUC odpowiada krótsza faza α-okresu półtrwania (~1 godzina). Po podaniu doustnym dawki znakowanej radioaktywnie około 51% i 32% wydalane było odpowiednio z kałem i moczem. W kale znajdował się tylko raltegrawir, przypuszczalnie w większości z hydrolizy glukuronianu wydzielanego do żółci, co obserwowano u zwierząt w badaniach przedklinicznych. W moczu wykryto raltegrawir i glukuronian raltegrawiru, stanowiące odpowiednio około 9% i 23% podanej dawki. We krwi krążącej dominował raltegrawir (~70% całkowitej radioaktywności), pozostała radioaktywność pochodziła z glukuronianu. Głównym enzymem tworzącym glukuronian jest UGT1A1; eliminacja u ludzi zachodzi głównie w mechanizmie glukuronidacji, w której pośredniczy UGT1A1. Nie jest substratem izoenzymów cytochromu P450. Polimorfizm UGT1A1: porównanie 30 osób z genotypem *28/*28 z 27 osobami z genotypem naturalnym dało stosunek średnich geometrycznych AUC 1,41 i C12 h 1,91; modyfikacja dawki u osób ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 z powodu polimorfizmu nie jest konieczna. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy postaci niezmienionej stanowi drugorzędną drogę eliminacji. Nie stwierdzono u dorosłych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki między pacjentami z ciężką niewydolnością nerek a osobami zdrowymi. Ponieważ nie wiadomo, w jakim stopniu jest eliminowany w wyniku dializ, należy unikać podawania przed sesją dializoterapii. Dla dawki 1200 mg raz na dobę nie prowadzono badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale na podstawie danych dla tabletek 400 mg dwa razy na dobę nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu. Zaburzenia czynności wątroby: eliminowany głównie w procesie glukuronidacji w wątrobie. Nie stwierdzono u dorosłych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki między pacjentami z umiarkowaną niewydolnością wątroby a osobami zdrowymi; wpływu ciężkiej niewydolności wątroby nie badano. Dla dawki 1200 mg raz na dobę nie prowadzono badania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ale na podstawie danych dla tabletek 400 mg dwa razy na dobę nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Populacje szczególne: nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku na farmakokinetykę ani dla dawki 400 mg dwa razy na dobę, ani w badaniu ONCEMRK z dawką 1200 mg (2 x 600 mg) raz na dobę. Zakres badanego wieku wynosił 19 do 84 lat, z kilkoma osobami powyżej 65 lat. Nie stwierdzono u dorosłych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki zależnych od płci, rasy, pochodzenia etnicznego i masy ciała, zarówno dla dawki 400 mg dwa razy na dobę, jak i 1200 mg (2 x 600 mg) raz na dobę. Dzieci i noworodki: biodostępność po podaniu doustnym tabletki do rozgryzania i żucia oraz granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej jest większa niż w przypadku tabletki 400 mg; podanie tabletki do rozgryzania i żucia z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejszało AUC średnio o 6%, Cmax o 62% i zwiększało C12 h o 188% w porównaniu z podaniem na czczo. Tabletki do rozgryzania i żucia można podawać niezależnie od posiłków; wpływu pokarmu na granulat do zawiesiny doustnej nie badano. U człowieka in vivo eliminacja zachodzi głównie przez glukuronidację z udziałem UGT1A1; aktywność katalityczna UGT1A1 w momencie urodzenia jest znikoma i wykształca się po urodzeniu, dlatego zalecenia dawkowania u noworodków poniżej 4 tygodni uwzględniają szybkie zwiększenie aktywności UGT1A1 i klirensu w okresie od urodzenia do 4. tygodnia życia.