Isturisa

Isturisa 1 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 1 mg osilodrostatu.

Isturisa 5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 5 mg osilodrostatu.

Isturisa 10 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 10 mg osilodrostatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Isturisa 1 mg tabletki powlekane

Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „1” na jednej stronie. Przybliżona średnica 6,1 mm.

Isturisa 5 mg tabletki powlekane

Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „5” na jednej stronie. Przybliżona średnica 7,1 mm.

Isturisa 10 mg tabletki powlekane

Bladopomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „10” na jednej stronie. Przybliżona średnica 9,1 mm.

Produkt leczniczy Isturisa jest wskazany w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych.

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w endokrynologii lub chorobach wewnętrznych, posiadających dostęp do odpowiedniego sprzętu umożliwiającego monitorowanie odpowiedzi biochemicznych, ponieważ aby spełnić potrzeby terapeutyczne pacjenta konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o normalizację stężenia kortyzolu.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa to 2 mg osilodrostatu dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

Dawkę można stopniowo zwiększać (początkowo o 1 lub 2 mg) w oparciu o indywidualną odpowiedź na leczenie i tolerancję, w celu osiągnięcia prawidłowego stężenia kortyzolu. Zaleca się, by stężenie kortyzolu (np. 24-godzinne stężenie wolnego kortyzolu w moczu, stężenie kortyzolu w surowicy/osoczu) było monitorowane co 1-2 tygodnie do czasu, gdy będzie się utrzymywać odpowiednia odpowiedź kliniczna. Po tym czasie można rozważyć rzadsze monitorowanie w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych, chyba że istnieją powody do dodatkowych kontroli (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenia dawki nie należy dokonywać częściej niż raz na 1 2 tygodnie i należy kierować się wynikami oznaczenia kortyzolu oraz indywidualną odpowiedzią kliniczną.

Dawkę osilodrostatu należy zmniejszyć lub czasowo przerwać leczenie, jeśli stężenie kortyzolu wyniesie poniżej dolnej granicy normy lub jeśli dojdzie do szybkiego zmniejszenia się stężenia kortyzolu do dolnego zakresu normy, bądź jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu będzie wyższe niż dolna granica normy przy braku substytucji glikokortykoidów. Postępowanie z innymi podejrzewanymi działaniami niepożądanymi na każdym etapie leczenia może również wymagać czasowego zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia.

Dawka podtrzymująca stosowana zazwyczaj w badaniach klinicznych wahała się od 2 do 7 mg dwa razy na dobę.

Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Isturisa wynosi 30 mg dwa razy na dobę.

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Brak jest dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Jednak dane dotyczące stosowania osilodrostatu w tej populacji są ograniczone i dlatego produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie wiekowej.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność interpretując stężenie wolnego kortyzolu w moczu (ang. urinary free cortisol, UFC) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze względu na zmniejszone wydzielanie UFC. U tych pacjentów należy rozważyć alternatywne metody monitorowania stężenia kortyzolu.

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę wieczorem, z początkowym stopniowym zwiększaniem dawki do 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Podczas zwiększania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może zajść konieczność częstszego monitorowania czynności nadnerczy.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Isturisa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Isturisa może być zażywany z posiłkiem lub bez.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Hipokortyzolizm

Zahamowanie syntezy kortyzolu przez osilodrostat prowadziło do takich zdarzeń związanych z hipokortyzolizmem, jak zespół odstawienia kortyzolu (objawowe zmniejszenie stężenia kortyzolu, pozostającego jednak nadal na poziomie powyżej dolnej granicy normy) i niedoczynność kory nadnerczy (stężenie kortyzolu poniżej normy).

Stężenie kortyzolu należy monitorować w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2), ponieważ zdarzenia związane z hipokortyzolizmem mogą wystąpić na każdym etapie leczenia a także po zakończeniu leczenia. Dodatkowe monitorowanie jest zalecane zwłaszcza w stanach zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, na przykład podczas stresu fizycznego lub psychicznego lub podczas zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach mogących wpływać na ekspozycję na osilodrostat (patrz punkt 4.5). Zaleca się stosowanie metod laboratoryjnych niewykazujących istotnej reaktywności krzyżowej z prekursorami kortyzolu, takimi jak 11-dezoksykortyzol, którego stężenie może się zwiększyć podczas leczenia osilodrostatem.

Należy ostrzec pacjentów przed podmiotowymi i przedmiotowymi objawami związanymi z hipokortyzolizmem (np. nudnościami, wymiotami, uczuciem zmęczenia, bólem brzucha, utratą łaknienia i zawrotami głowy).

Pacjentów z objawami należy monitorować pod kątem hipotensji, hiponatremii, hiperkaliemii i (lub) hipoglikemii. W przypadku podejrzewania hipokortyzolizmu należy oznaczyć stężenie kortyzolu i rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania osilodrostatu. Po zakończeniu leczenia osilodrostatem zahamowanie syntezy kortyzolu może utrzymywać się przez miesiące, niezależnie od stosowanej dawki osilodrostatu, i może wymagać dodatkowego monitorowania. W razie konieczności należy rozpocząć leczenie zastępcze kortykosteroidami. Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu przekroczy dolną granicę normy przy braku substytucji glikokortykoidami.

Wydłużenie odstępu QTc

W dokładnym badaniu odstępu QT stosowanie osilodrostatu było związane z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT (średnie maksymalne szacunkowe wydłużenie QTcF o +5,3 ms po zastosowaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg), które może powodować arytmie serca (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie działań niepożądanych polegających na wydłużeniu odstępu QT i klinicznie istotnych zmianach w zapisie EKG.

Należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Isturisa w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a później w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli odstęp QTc przekracza 480 ms przed lub w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z kardiologiem. Może być wymagane czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Przed podaniem produktu leczniczego Isturisa należy wyrównać każdy przypadek hipokaliemii, hipokalcemii lub hipomagnezemii, a podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów.

Produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności oraz po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak:

• wrodzony zespół długiego odstępu QT,
• istotna choroba układu serowo-naczyniowego (w tym zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, trwały częstoskurcz komorowy, zaawansowany blok serca i klinicznie istotna bradyarytmia) oraz
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeśli produkt leczniczy Isturisa jest stosowany u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG.

Wzrost guza kortykotropowego

Należy rozważyć przerwanie leczenia osilodrostatem u pacjentów, u których w trakcie terapii doszło do inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego potwierdzonego w badaniach MRI.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami enzymów

Podczas leczenia osilodrostatem zaleca się zachowanie ostrożności i ściślejsze monitorowanie pacjentów po wprowadzeniu do terapii lub odstawieniu produktów leczniczych będących silnymi inhibitorami lub induktorami wielu enzymów (patrz punkt 4.5), ponieważ mogą one wpływać na ekspozycję na osilodrostat i mogą powodować ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (z uwagi na potencjalne zwiększenie narażenia) lub zmniejszenia skuteczności (ze względu na potencjalne zmniejszenie narażenia).

Kobiety w wieku rozrodczym

Isturisa może powodować uszkodzenie płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Isturisa należy wykluczyć ciążę, a pacjentkom tym należy udzielić informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Zawartość sodu

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Potencjalne interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi znanymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy rozważyć okres oczyszczania organizmu z leku podczas zmiany leczenia z innych leków wpływających na odstęp QT, takich jak pazyreotyd lub ketokonazol.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę osilodrostatu

Możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi hamującymi białka transportujące bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT jest niewielka (patrz punkt 5.2).

Silne inhibitory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie hamujących wiele enzymów podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).

Silne induktory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie indukujących wiele enzymów (np. ryfampicyny) podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).

Wpływ osilodrostatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Ponieważ osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą hamować i (lub) indukować wiele enzymów i białek transportujących, zaleca się zachowanie ogólnej ostrożności, gdy osilodrostat jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami enzymów lub białek transportujących o wąskim indeksie terapeutycznym. Poniżej podsumowano dostępne dane o interakcjach (patrz także punkt 5.2).

Badania kliniczne W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) z podaniem pojedynczej dawki 50 mg osilodrostatu oraz mieszaniny leków testowych stwierdzono, że osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2.

• CYP2D6 – stosunek średnich geometrycznych wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z dekstrometorfanem podawanym indywidualnie.
• CYP3A4 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC midazolamu (substrat CYP3A4) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z midazolamem podawanym indywidualnie.
• CYP2C19 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) wynosi 1,9 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z omeprazolem podawanym indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał zahamowania zależnego od czasu w warunkach in vitro, zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym.
• CYP1A2 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC kofeiny (substrat CYP1A2) wynosi 2,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z kofeiną podawaną indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał indukcji CYP1A2 w warunkach in vitro, zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina i tyzanidyna.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=24) osilodrostat (w dawce 30 mg dwa razy na dobę przez 7 dni przed jednoczesnym podaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu, i kontynuowany przez kolejnych 5 dni) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na AUC i maksymalne stężenie w surowicy (C max) etynyloestradiolu (stosunek średnich geometrycznych: odpowiednio 1,03 i 0,88) i AUC lewonorgestrelu (stosunek średnich geometrycznych: 1,02). C max lewonorgestrelu wypadło nieznacznie poza zakres dopuszczalnej biorównoważności (stosunek średnich geometrycznych: 0,86; 90% przedział ufności: 0,737-1,00). Wpływ dłuższego okresu indukcji oraz interakcje z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie były badane (patrz także punkt 4.4 i 4.6).

Dane in vitro Dane in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość zarówno hamowania, jak i indukowania aktywności CYP1A2CYP2B6 oraz CYP3A4/5, możliwość zależnego od czasu hamowania aktywności CYP2C19 oraz możliwość hamowania aktywności CYP2E1 i UGT1A1.Nie można wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów.

Dane z badań in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość hamowania aktywności OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Nie da się wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na poziom ekspozycji na wrażliwe substraty tych transporterów.

Kobiety w wieku rozrodczym

Dane przedkliniczne wskazują, że osilodrostat może powodować uszkodzenie płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż doustne skojarzenie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, zaleca się stosowanie dodatkowej metody bariery antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5). Produkt Isturisa nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania osilodrostatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Isturisa nie powinien być stosowany w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy osilodrostat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Isturisa i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak informacji dotyczących wpływu osilodrostatu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na cykl menstruacyjny oraz zmniejszoną płodność samic szczura (patrz punkt 5.3).

Isturisa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów przed możliwym wystąpieniem zawrotów głowy i uczucia zmęczenia (patrz punkt 4.8) oraz doradzić im aby nie prowadzili pojazdów i obsługiwali maszyn, jeśli objawy te wystąpią.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W kluczowych badaniach III fazy ogółem 210 pacjentów z chorobą Cushinga leczono osilodrostatem. Najczęstszymi (częstość występowania ≥10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach III fazy (C2301 oraz C2302) w związku z produktem Isturisa były: niewydolność nadnerczy (patrz punkt 4.4), zmęczenie, obrzęk, wymioty, nudności, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie, ból stawów, mialgia, tachykardia oraz podwyższony testosteron we krwi.

Zasadniczo profil bezpieczeństwa produktu Isturisa był spójny we wszystkich typach zespołu Cushinga objętych badaniami klinicznymi.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane (Tabela 1) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy od najcięższych. Ponadto, odpowiednie kategorie częstości opierają się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 1 Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Preferowany termin*
Zaburzenia endokrynologiczne=	Bardzo często=	Niedoczynność kory nadnerczy=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=	Bardzo często=	Hipokaliemia, zmniejszony=apetyt==
Zaburzenia układu nerwowego=	Bardzo często=	Zawroty głowy, ból głowy=
	Często=	Omdlenie=
Zaburzenia serca=	Bardzo często=	Tachykardia=
Zaburzenia naczyniowe=	Bardzo często=	Hipotensja=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Bardzo często=	Wymioty, nudności, biegunka, ból brzucha=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej=	Bardzo często=	Wysypka, hirsutyzm**, trądzik**=
Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe á=tkanki łącznej=	Bardzo często=	jialgia , ból stawów=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania=	Bardzo często=	Uczucie zmęczenia, obrzęk=
	Często=	Złe samopoczucie=
Badania diagnostyczne=	Bardzo często=	Podwyższony=testosteron we krwi**, zwiększenie stężenia kortykotropiny we krwi
	Często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zwiększenie aktywności transaminaz
* Niektóre terminy oznaczają termin zbiorczy obejmujący dwa lub więcej terminów preferowanych MedDRA, które uznano za klinicznie podobne. Termin „niedoczynność kory nadnerczy” obejmuje następujące terminy: „niedobór glikokortykoidów”, „ostra niedoczynność kory nadnerczy”, „zespół odstawienia steroidów”, „zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu”, „zmniejszenie stężenia kortyzolu”. **= Obserwowano u kobieK=í

Opis wybranych działań niepożądanych

Zahamowanie CYP11B1 przez osilodrostat wiąże się z nagromadzeniem prekursorów steroidów nadnerczy i wzrostem stężenia testosteronu. W badaniu klinicznym z osilodrostatem średnie stężenie testosteronu u kobiet zwiększyło się od wyjściowego poziomu mieszczącego się w górnym zakresie normy do wartości przekraczającej górną granicę normy. Wzrost ten uległ odwróceniu po przerwaniu leczenia. Zwiększenie stężenia testosteronu wiązało się z przypadkami łagodnego lub umiarkowanego hirsutyzmu lub trądziku w podgrupie pacjentów.

U niektórych pacjentów z chorobą Cushinga leczonych osilodrostatem w badaniach klinicznych obserwowano wartości stężenie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przekraczające 10 krotność górnej granicy normy (patrz punkt 5.1), co może wiązać się z występowaniem stężenia kortyzolu poniżej dolnej granicy normy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V

może skutkować ciężkim hipokortyzolizmem. Przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm mogą obejmować nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, niskie ciśnienie krwi, ból brzucha, utratę łaknienia, zawroty głowy i omdlenie.

W przypadku podejrzenia przedawkowania podawanie produktu leczniczego Isturisa należy przerwać, sprawdzić stężenie kortyzolu, a w razie konieczności rozpocząć suplementację kortykosteroidów. Może zajść konieczność ścisłego monitorowania, w tym kontrolowania odstępu QT, ciśnienia krwi, stężenia glukozy, poziomu płynów i równowagi elektrolitowej do czasu, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: antykortykosteroidy, kod ATC: H02CA02

Mechanizm działania

Osilodrostat jest inhibitorem syntezy kortyzolu. Osilodrostat silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1), enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach.

Zahamowanie CYP11B1 wiąże się z akumulacją prekursorów takich jak 11-dezoksykortyzol oraz przyspieszeniem biosyntezy hormonów nadnerczy, w tym androgenów. W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu stymuluje także wydzielanie ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów (patrz punkt 4.8).

Działanie farmakodynamiczne

W szczegółowym badaniu odstępu QT (n=86 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej) z zastosowaniem osilodrostatu maksymalne różnice w czasie trwania odstępu QTcF względem placebo wyniosły: 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) po podaniu dawki 10 mg oraz 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) po podaniu dawki supraterapeutycznej wynoszącej 150 mg. Na podstawie interpolacji tych wyników, średnie maksymalne wydłużenie po podaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg jest szacowane na +5,3 ms.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu u dorosłych pacjentów z zespołem Cushinga oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy (badanie C2301 oraz C2302).

Badanie C2301 było badaniem prowadzonym z losowym odstawieniem badanego leczenia, a badanie C2302 było badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oceniającym osilodrostatu w porównaniu z placebo.

Badanie C2301 Badanie C2301 składało się z 26-tygodniowego okresu leczenia otwartego w pojedynczej grupie terapeutycznej otrzymującej osilodrostat, po którym następował 8-tygodniowy okres losowego odstawienia leku badanego metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej osilodrostat lub do grupy placebo, po czym następował 14-tygodniowy okres leczenia otwartego osilodrostatem.

Pacjenci, u których utrzymywała się korzyść kliniczna z leczenia osilodrostatem mogli kontynuować udział w długoterminowym okresie kontynuacyjnym do czasu osiągnięcia przez ostatniego pacjenta progu 72 tygodni, w celu gromadzenia dalszych danych dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania.

Kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie choroby Cushinga (z potwierdzeniem źródła nadmiernego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego w przysadce) oraz średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,5 razy górną granicę normy (GGN) w badaniu przesiewowym.

Do badania włączono w sumie 137 dorosłych pacjentów. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku i większość z nich stanowiły kobiety (77%). Siedmiu pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Wcześniejsza terapia obejmowała operację chirurgiczną przysadki u 88% pacjentów oraz wcześniejszą terapię medyczną u 75% pacjentów. Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wyniosły odpowiednio 1006,0 nmol/24 h (7-krotność GGN) i 476,4 nmol/24 h (3-krotność GGN) (GGN: 138 nmol/24 h). Do chorób współwystępujących odnotowanych w chwili przystępowania do badania należały nadciśnienie (67,9% pacjentów), otyłość (29,9%), cukrzyca (21,9%) i osteoporoza (27,7%).

Pacjenci otrzymywali osilodrostat w dawce początkowej wynoszącej 2 mg dwa razy na dobę, a dawka ta mogła zostać stopniowo zwiększona na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leczenia w początkowym 12-tygodniowym okresie. Pacjenci bez dalszego zwiększania dawki w kolejnych 12 tygodniach i z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 w tygodniu 26 do grupy otrzymującej osilodrostat lub odpowiadające mu placebo przez 8 tygodni (okres podwójnie zaślepionego, losowego odstawienia leczenia), po których następował okres leczenia otwartego osilodrostatem trwający do końca badania. W tygodniu 26, 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy kontynuującej leczenie osilodrostatem (n=36) lub do grupy zmieniającej leczenie na placebo (n=35). Pacjenci niekwalifikujący się do randomizacji w tygodniu 24 (n=47) kontynuowali otwarte leczenie osilodrostatem. 19 pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 26, 113 pacjentów ukończyło 48 tygodni leczenia, a 106 pacjentów zostało włączonych do fazy kontynuacyjnej. Dodatkowych 8 pacjentów przerwało leczenie pomiędzy tygodniem 48 a tygodniem 72.

Głównym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w tygodniu 34 (zakończenie 8-tygodniowego okresu losowego odstawienia leczenia) pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do kontynuacji aktywnego leczenia a pacjentami otrzymującymi placebo. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedź całkowitą zdefiniowano jako wartość mUFC ≤GGN w tygodniu 34. Pacjenci, u których dawka leku zwiększyła się w okresie losowego odstawienia leczenia lub którzy zakończyli losowo przydzielone leczenie zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odpowiedzi całkowitej w tygodniu 24. Pacjenci, u których zwiększono dawkę pomiędzy tygodniem 12 a 24 oraz pacjenci bez aktualnej oceny stężenia mUFC w tygodniu 24 byli uznawani za osoby bez odpowiedzi na leczenie w analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego.

Wyniki Badanie C2301 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy (Tabela 2).

Mediana stężenia mUFC zmniejszyła się do 62,5 nmol/24 h (zmiana o -84,1% względem wartości wyjściowych, n=125) w tygodniu 12, do 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) w tygodniu 24 oraz do 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) w tygodniu 48 oraz 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) w tygodniu 72.

Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego stężenia mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 41 dni.

Tabela 2 Najważniejsze wyniki: badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (badanie C2301)

	Osilodrostat n=36	Placebo n=34
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu okresu z losowym odstawieniem leczenia (tydzień 34) n (%) (95% CI)=	31 (86,1)= (70,5; 95,3)	10 (29,4)= (15,1; 47,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo=	13,7 (P,TX=53,4)= Wartość p w teście dwustronnym <0,001=
Drugorzędowe punkty końcowe			Wszyscy pacjenci N=137
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów=z= mUFC ≤GGN w tygodniu 24 i brak zwiększania dawki po tygodniu 12 (95% CI)=			72 (52,6%F= (43,9; 61,1)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w=odniesieniu do mUFC EmUFC=≤GGN⤠w tygodniu=48=(95% CI)=			91 (S6,4%F= (57,VX=74,3)=
Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC (mUFC=≤GGN) w tygodniu=72=(95% CI)=			86 (62,8%)= (54,1; 70,9)=
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGNK=

Obserwowano poprawę parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych (Tabela 3), a 85,6% pacjentów z dostępnymi wynikami oceny wykazywała poprawę w odniesieniu do przynajmniej jednej fizycznej cechy choroby Cushinga w tygodniu 48. W przypadku dłuższego okresu obserwacji, poprawa parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych, jak również fizycznych cech choroby Cushinga została utrzymana.

Tabela 3 Parametry sercowo-naczyniowe i metaboliczne

	Wartość wyjściowa	Tydzień 24	Tydzień 48
Skurczowe ciśnienie krwá=EmmHg=F	132,O=	124,9 (JQ,1%F=	121,7 (JS,8%F=
Rozkurczowe ciśnienie krwi=EmmHg=F	85,P=	81,0 (JP,8%F=	78,9 (JS,6%F=
Masa ciała=Ekg)=	80,U=	77,3 (JP,0%F=	75,5 (JQ,6%F=
Obwód talii=(cm)=	103,Q=	99,1 (JO,6%F=	97,4 (JQ,2%F=
HbA1c (%)=	S,M=	R,6 (JQ,6%F=	R,6 (JR,4%F=

Leczenie osilodrostatem spowodowało również poprawę wyników leczenia zgłaszanych przez pacjentów. Poprawa od stanu wyjściowego do wartości powyżej ustalonej minimalnej istotnej różnicy (ang. minimal important difference, MID) była obserwowana w odniesieniu do jakości życia z chorobą Cushinga (wynik całkowity, podskala dotycząca dolegliwości fizycznych i podskala dotycząca problemów psychicznych), wyniku indeksu użyteczności EQ-5D oraz wyniku BDI-II (depresja). Średni całkowity wynik oceny jakości życia z chorobą Cushinga poprawił się z 42,2 na początku badania do 58,2 (+14,0; zmiana o +52,3% względem stanu wyjściowego) w tygodniu 48. Poprawa obserwowana podczas zasadniczej fazy badania utrzymała się podczas fazy kontynuacyjnej.

Badanie C2302 Badanie C2302 zostało przeprowadzone metodom podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i objęło 74 dorosłych pacjentów (z których 73 leczono) z chorobą Cushinga. Badanie składało się z fazy zasadniczej obejmującej 12-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, po którym następował 36-tygodniowy okres leczenia osilodrostatem metodą otwartej próby. Kryteria włączenia do badania obejmowały średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,3-krotnie górną granicę normy (GGN) (GGN=138 nmol/24 h) w badaniu przesiewowym, oraz potwierdzenie źródła nadmiernego wydzielania ACTH.

Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku, a 84% z nich stanowiły kobiety. Ogółem, 87,7% pacjentów przeszło operację przed włączeniem do badania, a 12,3% otrzymało radioterapię przed rozpoczęciem badania. Istotne choroby współwystępujące zgłoszone w chwili włączenia do badania obejmowały nadciśnienie (61,6%), otyłość (13,7%), cukrzycę (16,4%) i osteoporozę (26,0%). Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wynosiły, odpowiednio, 340,3 nmol/24 h (2,5x GGN) i 431,7 nmol/24 h (3x GGN).

W punkcie wyjściowym pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej osilodrostat w dawce 2 mg dwa razy na dobę lub odpowiadające mu placebo. Dawka mogła zostać stopniowo zwiększana co 3 tygodnie do 20 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie osilodrostatem metodą otwartej próby. Dawka początkowa wynosiła 2 mg dwa razy na dobę. Pacjenci otrzymujący dobową dawkę wynoszącą <2 mg dwa razy na dobę w 12-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo kontynuowali przyjmowanie ostatniej dawki z okresu 1, niezależnie od leczenia.

Pierwszorzędowym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą (mUFC ≤GGN) w na zakończenie 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej osilodrostat a pacjentami otrzymującymi placebo. Pacjenci, którzy przerwali losowo przydzielone leczenie lub którzy przerwali udział w badaniu w okresie z kontrolą placebo zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w obu grupach leczenia w tygodniu 36 (mUFC ≤GGN) u pacjentów otrzymujących osilodrostat. Zmniejszenie dawki oraz czasowe przerwanie leczenia ze względów bezpieczeństwa nie wykluczało pacjentów z uwzględnienia analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego jako osób z odpowiedzią całkowitą.

Wyniki Badanie C2302 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą na zakończenia 12-tygodniowego okresu leczenia z kontrolą placebo).

Tabela 4 Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego – badanie fazy III (badanie C2302)

	Osilodrostat n=48	Placebo n=25
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 12 tygodniowego okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo (95% CI*)	37 (77,1) (62,7; 88,0)	2 (8,0) = (1,0; 26,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi (iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo	43,4 (7,1; 343,2) Wartość p w teście dwustronnym <0,001
Drugorzędowe punkty końcowe			Wszyscy pacjenci N=73
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 36-tygodniowego okresu leczenia osilodrostatem w obu grupach leczenia (95% CI)			59/73 (80,8%) (69,9; 89,1)
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC=≤GGN.=

Ogółem, mUFC ulegało konsekwentnemu zmniejszeniu w trakcie leczenia osilodrostatem. Mediana mUFC uległa zmniejszeniu z 342,2 nmol/24 h (2,5-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 49.2 nmol/24 h (0,4xGGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca -83,6%) w tygodniu 12 u pacjentów leczonych osilodrostatem, natomiast mediana mUFC u pacjentów otrzymujących placebo wzrosła z 297,6 nmol/24 h (2,2-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 305,5 nmol/24 h (2,2-krotność GGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca +4,5%).

Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 35 dni.

Przy leczeniu osilodrostatem wykazano poprawę klinicznych parametrów układu sercowo naczyniowego i parametrów metabolicznych (np. stężenie glukozy na czczo, skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi, masa ciała oraz obwód pasa) związanych z chorobą Cushinga. Poprawę tych parametrów obserwowano już na koniec okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo (tydzień 12) i utrzymała się ona w okresie leczenia metodą otwartej próby (od tygodnia 12 do 48).

W okresie leczenia z kontrolą placebo wystąpiła tendencja do poprawy fizycznych cech choroby Cushinga u większej liczby pacjentów z grupy otrzymującej osilodrostat w porównaniu z grupą placebo. Wyjątki obejmowały rumień twarzy, rozstępy oraz proksymalny zanik mięśni

Inne przyczyny zespołu Cushinga

Skuteczność osilodrostatu oceniano także u dziewięciu dorosłych pacjentów narodowości japońskiej z zespołem Cushinga o innej etiologii (gruczolak nadnercza, zespół ektopowego wydzielania kortykotropiny oraz niezależny od ACTH rozrost makroguzkowy nadnerczy; badanie C1201). Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) odpowiedź całkowitą (mUFC ≤GGN) zaobserwowano u 6 pacjentów (66,7%), a odpowiedź częściową (zmniejszenie mUFC o co najmniej 50%) u jeszcze jednego pacjenta (11,1%). Mediana przeciętnej dawki stosowanej w badaniu wyniosła 2,6 mg/dobę (zakres 1,3-7,5 mg/dobę). Średni czas trwania leczenia w tym badaniu wyniósł 24 tygodnie, a ekspozycja długoterminowa była ograniczona.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań osilodrostatu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadczynności kory nadnerczy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Osilodrostat jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym (klasa 1 BCS). Jest szybko wchłaniany (t max ~1 h) i przyjmuje się, że wchłanianie po podaniu doustnym u ludzi jest niemal całkowite. Stan stacjonarny jest osiągany w dniu 2.

Jednoczesne podawanie z pokarmem nie miało wpływu na wchłanianie w klinicznie istotnym stopniu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) podanie pojedynczej dawki 30 mg osilodrostatu z wysokotłuszczowym posiłkiem spowodowało niewielkie zmniejszenie AUC i C max odpowiednio o 11% i 21%, a mediana t max była opóźniona o 1 do 2,5 godziny.

W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie znaczącej akumulacji. Szacowano, że dla zakresu dawek od 2 do 30 mg współczynnik akumulacji wynosi 1,3.

Dystrybucja

Mediana pozornej objętości dystrybucji (V z/F) osilodrostatu wynosi około 100 litrów. Wiązanie osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 z białkami osocza jest małe (poniżej 40%) i niezależne od stężenia. Stosunek stężenia osilodrostatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,85.

Osilodrostat nie jest substratem dla białek transportujących OATP1B1 lub OATP1B3.

Metabolizm

W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg [14C]-osilodrostatu, za najważniejszy szlak eliminacji osilodrostatu uznano przemiany metaboliczne, ponieważ ~80% dawki było wydalane w postaci metabolitów. Trzy główne metabolity w osoczu (M34.5, M16.5 i M24.9) stanowiły odpowiednio 51%, 9% i 7% dawki. Zarówno M34.5, jak i M24.9 mają dłuższe okresy półtrwania niż osilodrostat i należy spodziewać się pewnej akumulacji przy podawaniu dwa razy na dobę. Stwierdzono, że zmniejszenie udziału osilodrostatu w AUC radioaktywności w czasie po podaniu dawki zbiegało się ściśle z analogicznym wzrostem udziału M34.5.

W moczu stwierdzono obecność trzynastu metabolitów, przy czym trzema głównymi metabolitami były: M16.5, M22 (glukuronid M34.5) i M24.9, stanowiące odpowiednio 17, 13 i 11% dawki. Powstawanie głównego metabolitu w moczu M16.5 (bezpośredniego N-glukuronidu) było katalizowane przez UGT1A4, 2B7 i 2B10. Mniej niż 1% dawki było wydalane jako M34.5 (osilodrostat pozbawiony tlenu) z moczem, ale 13% dawki stanowił M22 (glukuronid M34.5). W powstawaniu M34.5 nie uczestniczyły enzymy CYP.

W metabolizmie osilodrostatu uczestniczy wiele enzymów CYP i glukuronylotransferaz UDP, przy czym żaden pojedynczy enzym nie ma więcej niż 25% udziału w klirensie całkowitym. Głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w metabolizmie osilodrostatu są CYP3A4, 2B6 i 2D6. Całkowity udział enzymów CYP wynosi 26%, całkowity udział enzymów UGT wynosi 19%, a metabolizm bez udziały enzymów CYP i UGT stanowi do ~50% klirensu całkowitego. Ponadto, osilodrostat wykazywał dużą przepuszczalność wewnętrzną, niski stosunek wypływu oraz niewielki wpływ inhibitorów na stosunek wypływu w warunkach in vitro. Wskazuje to na niewielką możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi hamującymi transportery bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT.

Dane in vitro wskazują, że metabolity nie przyczyniają się do farmakologicznego działania osilodrostatu.

Eliminacja

Okres półtrwania eliminacji osilodrostatu wynosi około 4 godzin.

W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji większość (91%) radioaktywnej dawki osilodrostatu była wydalana z moczem, a tylko niewielka jej ilość była wydalana z kałem (1,6% dawki). Mały odsetek dawki wydalanej z moczem w postaci niezmienionego osilodrostatu (5,2%) wskazuje, że u ludzi głównym szlakiem usuwania leku z organizmu jest metabolizm.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja (AUC inf i Cmax) zwiększała się bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.

Interakcje między lekami (patrz także punkt 4.5)

Dane z badań in vitro wskazują, że ani osilodrostat, ani jego główny metabolit M34.5 nie hamują następujących enzymów i białek transportujących przy stężeniach istotnych klinicznie: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 i MATE2-K. Nie określono jeszcze ekspozycji na M34.5 w przypadku podawania w dawkach wielokrotnych, dlatego znaczenie kliniczne wyników badań in vitro dotyczących interakcji M34.5 z innymi lekami nie jest znane.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu I fazy z udziałem 33 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania wątroby, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, AUC inf było 1,4- i 2,7-krotnie większe w kohortach odpowiednio z umiarkowanymi (B wg Child-Pugh) i ciężkimi (C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. C max było o 15 i 20% mniejsze w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się do 9,3 godziny i 19,5 godziny w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg Child-Pugh) nie miały istotnego wpływu na ekspozycję. Stopień upośledzenia wątroby nie wpływał na prędkość wchłaniania.

Zaburzenia czynności nerek W badaniu I fazy z udziałem 15 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania nerek, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, obserwowano porównywalne wartości AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Rasa/grupa etniczna i masa ciała Względna biodostępność była o około 20% większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u innych grup etnicznych. Nie wykazano, by masa ciała była głównym wyznacznikiem tej różnicy.

Wiek i płeć Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na osilodrostat u dorosłych. Liczba pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych była ograniczona (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach z podaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach głównymi narządami docelowymi były: ośrodkowy układ nerwowy, wątroba, żeńskie narządy rozrodcze i nadnercza. Wartość NOAEL dla działań na wątrobę, narządy rozrodcze i nadnercza w badaniach długoterminowych (26- i 39-tygodniowych) stanowiła przynajmniej czterokrotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC. U szczurów, myszy i psów odnotowano objawy dotyczące OUN (agresję, nadwrażliwość na dotyk oraz wzmożoną lub zmniejszoną aktywność). Wartość NOAEL dla działań ze strony OUN stanowiła około 2-krotność wolnego C max u ludzi, na podstawie wartości uzyskanych u najbardziej wrażliwych gatunków.

Działania rakotwórcze i mutagenne

Badania genotoksyczności przeprowadzone w warunkach in vitro w układach bakterii oraz w warunkach in vitro i in vivo w układach ssaczych z aktywacją metaboliczną i bez nie wskazują na wstępowania istotnego ryzyka dla ludzi. W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy obserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka/raka wątrobowokomórkowego (przy mniejszych dawkach u samców niż u samic) oraz zmiany nowotworowe typu chłoniaka/raka pęcherzykowego tarczycy (tylko u samców szczura). Wyniki te są prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni i zostały uznane za nieistotne dla ludzi.

Toksyczny wpływ na płodność i reprodukcję

Badania reprodukcji prowadzone na królikach i szczurach wykazały toksyczny wpływ na zarodek, płód (wzmożona resorpcja i zmniejszona żywotność płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zewnętrzne wady wrodzone oraz zmiany w narządach trzewnych i kośćcu) i działanie teratogenne po podaniu dawek toksycznych dla matki. Wartość NOAEL stanowiła 10-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego oraz 8- do 73-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu płodności szczura i badaniu wczesnego rozwoju zarodkowego. W badaniu wpływu na rozwój zarodka i płodu królika wartość NOAEL dla matki i płodu stanowiła 0,6-krotnosć ekspozycji u ludzi (AUC).

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności na młodych osobnikach szczura były w dużej mierze spójne z wynikami badań na dorosłych szczurach. Po podaniu dużych dawek odnotowano opóźnione dojrzewanie płciowe bez wpływu na ogólną sprawność reprodukcyjną lub parametry rozmnażania po 6-tygodniowym okresie zdrowienia. Nie stwierdzono wpływu na wzrost długich kości ani zachowanie.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza, mikrokrystaliczna Mannitol Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka

Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk

Tabletka 1 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)

Tabletka 5 mg Żelaza tlenek żółty (E172)

Tabletka 10 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister Alu/Alu zawierający 10 tabletek. Opakowanie zawierające 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle

92800 Puteaux

Francja

8. Numer pozwolenia

Isturisa 1 mg tabletki powlekane

EU/1/19/1407/001

Isturisa 5 mg tabletki powlekane

EU/1/19/1407/002

Isturisa 10 mg tabletki powlekane

EU/1/19/1407/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenia do obrotu: 9 stycznia 2020 Data przedłużenia pozwolenia: 07 października 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.