Ozylodrostat

Grupa farmakoterapeutyczna: antykortykosteroidy (kod ATC: H02CA02). Osilodrostat jest inhibitorem syntezy kortyzolu. Silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1) – enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach. Zahamowanie CYP11B1 prowadzi do akumulacji prekursorów, m.in. 11-dezoksykortyzolu, oraz nasilenia biosyntezy hormonów nadnerczy, w tym androgenów. W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu dodatkowo pobudza wydzielanie ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów.

Endogenny zespół Cushinga u osób dorosłych.

Podanie doustne; niezależnie od posiłku. Dorośli: dawka początkowa 2 mg dwa razy na dobę. U osób pochodzenia azjatyckiego zalecana zmniejszona dawka początkowa 1 mg dwa razy na dobę. Dawkę zwiększa się stopniowo (początkowo o 1 lub 2 mg) w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji, dążąc do normalizacji stężenia kortyzolu. Zwiększanie dawki nie częściej niż raz na 1–2 tygodnie, wg wyników oznaczenia kortyzolu i odpowiedzi klinicznej. Dawka podtrzymująca: zazwyczaj 2–7 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka: 30 mg dwa razy na dobę. Monitorowanie i modyfikacja: zaleca się kontrolę stężenia kortyzolu (24-godzinne wolne kortyzol w moczu, kortyzol w surowicy/osoczu) co 1–2 tygodnie do uzyskania trwałej odpowiedzi klinicznej. Dawkę należy zmniejszyć lub czasowo przerwać leczenie, gdy stężenie kortyzolu spadnie poniżej dolnej granicy normy, dojdzie do szybkiego zmniejszenia stężenia do dolnego zakresu normy lub wystąpią objawy hipokortyzolizmu. Wznowienie w mniejszej dawce możliwe po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu przekracza dolną granicę normy bez substytucji glikokortykoidów. Pominięta dawka: przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonym czasie; nie podwajać dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat, jednak z uwagi na ograniczone dane należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A) bez dostosowania dawki. W umiarkowanych (Child-Pugh B) dawka początkowa 1 mg dwa razy na dobę. W ciężkich (Child-Pugh C) dawka początkowa 1 mg raz na dobę wieczorem, ze stopniowym zwiększaniem do 1 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas zwiększania dawki może być konieczne częstsze monitorowanie czynności nadnerczy. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko hipokortyzolizmu na każdym etapie leczenia oraz po jego zakończeniu, wymagające regularnego monitorowania stężenia kortyzolu - stany zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, np. stres fizyczny lub psychiczny - utrzymujące się przez miesiące po zakończeniu leczenia zahamowanie syntezy kortyzolu, niezależne od dawki - zależne od dawki wydłużenie odstępu QT mogące wywołać arytmie serca - niewyrównana hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia przed rozpoczęciem leczenia - wrodzony zespół długiego odstępu QT - istotna choroba układu sercowo-naczyniowego, w tym zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, trwały częstoskurcz komorowy, zaawansowany blok serca i klinicznie istotna bradyarytmia - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów wielu enzymów, wpływających na ekspozycję na osilodrostat - inwazyjny rozrost guza kortykotropowego potwierdzony w MRI podczas terapii - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji, z uwagi na ryzyko uszkodzenia płodu

Leki wpływające na odstęp QT: jednoczesne podawanie może wydłużać QT u osób z zaburzeniami rytmu serca; przy zmianie leczenia z innych leków wpływających na odstęp QT (np. pazyreotyd, ketokonazol) należy rozważyć okres oczyszczania organizmu z leku. Wpływ innych leków na osilodrostat: ryzyko klinicznie istotnych interakcji z lekami hamującymi białka transportujące bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT jest niewielkie. Ostrożność zaleca się przy włączaniu lub odstawianiu silnych inhibitorów wielu enzymów w trakcie leczenia. Analogicznie zachować ostrożność przy włączaniu lub odstawianiu silnych induktorów wielu enzymów (np. ryfampicyny). Wpływ osilodrostatu na inne leki: osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą hamować i (lub) indukować wiele enzymów i białek transportujących, dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z wrażliwymi substratami o wąskim indeksie terapeutycznym. Wpływ na aktywność CYP (dane kliniczne): osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2. AUC dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) wzrasta 1,5-krotnie przy podaniu łącznym. AUC midazolamu (substrat CYP3A4) wzrasta 1,5-krotnie. AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) wzrasta 1,9-krotnie; wobec sygnału zahamowania zależnego od czasu in vitro skutki podania wielokrotnego są niejasne – ostrożność przy wrażliwych substratach CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym. AUC kofeiny (substrat CYP1A2) wzrasta 2,5-krotnie; wobec sygnału indukcji CYP1A2 in vitro skutki podania wielokrotnego są niejasne – ostrożność przy wrażliwych substratach CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak teofilina i tyzanidyna. Hormonalne środki antykoncepcyjne: osilodrostat nie wpływał klinicznie istotnie na AUC i C max etynyloestradiolu ani na AUC lewonorgestrelu, przy czym C max lewonorgestrelu nieznacznie wykraczało poza zakres biorównoważności. Nie badano wpływu dłuższej indukcji ani interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dane in vitro: wskazują na możliwość hamowania i indukowania CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4/5, zależnego od czasu hamowania CYP2C19 oraz hamowania CYP2E1 i UGT1A1, z możliwym wpływem na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów. Ponadto możliwe jest hamowanie transporterów OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1, z potencjalnym wpływem na ekspozycję na ich wrażliwe substraty.

Bardzo często: niedoczynność kory nadnerczy (obejmująca niedobór glikokortykoidów, ostrą niedoczynność kory nadnerczy, zespół odstawienia steroidów, zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu, zmniejszenie stężenia kortyzolu); hipokaliemia, zmniejszony apetyt; zawroty głowy, ból głowy; tachykardia; hipotensja; wymioty, nudności, biegunka, ból brzucha; wysypka, hirsutyzm, trądzik; mialgia, ból stawów; uczucie zmęczenia, obrzęk. W badaniach diagnostycznych bardzo często: podwyższony testosteron we krwi, zwiększenie stężenia kortykotropiny we krwi. Często: omdlenie; złe samopoczucie; wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zwiększenie aktywności transaminaz. Hirsutyzm i trądzik oraz wzrost testosteronu obserwowano u kobiet. Zahamowanie CYP11B1 przez osilodrostat prowadzi do nagromadzenia prekursorów steroidów nadnerczy i wzrostu stężenia testosteronu; u kobiet średnie stężenie testosteronu zwiększało się z górnego zakresu normy do wartości przekraczającej górną granicę normy, a wzrost ulegał odwróceniu po przerwaniu leczenia. Zwiększenie stężenia testosteronu wiązało się z łagodnym lub umiarkowanym hirsutyzmem lub trądzikiem w podgrupie pacjentów. Obserwowano wartości ACTH przekraczające 10-krotność górnej granicy normy, co może wiązać się z występowaniem stężenia kortyzolu poniżej dolnej granicy normy.

Przeciwwskazany w ciąży – brak lub jedynie ograniczone dane u kobiet ciężarnych, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; dane przedkliniczne wskazują na ryzyko uszkodzenia płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego; konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po jego zakończeniu. Przy stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż doustne skojarzenie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu zaleca się dodatkową barierową metodę antykoncepcji. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy osilodrostat/metabolity przenikają do mleka kobiecego, a zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia nie można wykluczyć; karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia oraz przez co najmniej tydzień po jego zakończeniu. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach wpływ na cykl menstruacyjny i zmniejszona płodność samic szczura.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy i uczucie zmęczenia – w razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: dobrze rozpuszczalny i dobrze przenikający związek (klasa 1 BCS), szybko wchłaniany (t max ~1 h), wchłanianie po podaniu doustnym niemal całkowite; stan stacjonarny osiągany w 2. dobie. pokarm bez klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie – wysokotłuszczowy posiłek zmniejszał AUC o 11% i C max o 21%, opóźniając t max o 1–2,5 h. brak klinicznie znaczącej akumulacji; współczynnik akumulacji ~1,3 dla dawek 2–30 mg. ekspozycja (AUC inf, C max) rosła bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie terapeutycznym. względna biodostępność ~20% większa u osób pochodzenia azjatyckiego, bez związku z masą ciała. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji (V z/F) ~100 l; wiązanie osilodrostatu i głównego metabolitu M34.5 z białkami osocza małe (<40%), niezależne od stężenia; stosunek stężeń krew/osocze 0,85. nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Metabolizm: główny szlak eliminacji to przemiany metaboliczne – ~80% dawki wydalane w postaci metabolitów. trzy główne metabolity w osoczu: M34.5, M16.5 i M24.9 (51%, 9% i 7% dawki); M34.5 i M24.9 mają dłuższe okresy półtrwania niż osilodrostat, spodziewana pewna akumulacja przy podawaniu dwa razy na dobę. w metabolizmie uczestniczy wiele enzymów CYP i UGT, żaden pojedynczy nie odpowiada za >25% klirensu całkowitego; główne izoenzymy CYP: CYP3A4, 2B6 i 2D6. udział CYP 26%, UGT 19%, a metabolizm bez udziału CYP i UGT stanowi do ~50% klirensu całkowitego. powstawanie metabolitu M16.5 (N-glukuronidu) katalizowane przez UGT1A4, 2B7 i 2B10. enzymy CYP nie uczestniczą w powstawaniu M34.5. Aktywne metabolity: dane in vitro wskazują, że metabolity nie przyczyniają się do działania farmakologicznego osilodrostatu. Eliminacja: okres półtrwania eliminacji ~4 h. większość dawki (91%) wydalana z moczem, tylko 1,6% z kałem; niski odsetek dawki w moczu jako niezmieniony osilodrostat (5,2%) potwierdza, że głównym szlakiem usuwania jest metabolizm. Zaburzenia czynności wątroby: AUC inf większe 1,4-krotnie przy umiarkowanych (Child-Pugh B) i 2,7-krotnie przy ciężkich (Child-Pugh C) zaburzeniach; C max mniejsze o 15% i 20% (odpowiednio umiarkowane i ciężkie); okres półtrwania w fazie końcowej wydłużony do 9,3 h i 19,5 h. łagodne zaburzenia (Child-Pugh A) bez istotnego wpływu na ekspozycję; stopień upośledzenia wątroby nie wpływał na szybkość wchłaniania. Zaburzenia czynności nerek: porównywalne wartości AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek oraz z prawidłową czynnością nerek. Wiek i płeć: wiek i płeć bez istotnego wpływu na ekspozycję u dorosłych.