Kayshild

Kayshild 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań

Każdy wstrzykiwacz zawiera 1 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 0,25 mg.

Kayshild 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań

Każdy wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 0,5 mg.

Kayshild 1 mg roztwór do wstrzykiwań

Każdy wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 1 mg.

Kayshild 1,7 mg roztwór do wstrzykiwań

Każdy wstrzykiwacz zawiera 6,8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Jeden ml roztworu zawiera 2,27 mg semaglutydu*. Jeden wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 1,7 mg.

Kayshild 2,4 mg roztwór do wstrzykiwań

Każdy wstrzykiwacz zawiera 9,6 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Jeden ml roztworu zawiera 3,2 mg semaglutydu*. Jeden wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 2,4 mg.

*analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) [FlexTouch]

Przezroczysty i bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4.

Produkt leczniczy Kayshild jest wskazany do stosowania w połączeniu z dietą i ćwiczeniami w leczeniu osób dorosłych ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną (ang. metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) niebędącym następstwem marskości wątroby, z umiarkowanym lub zaawansowanym zwłóknieniem wątroby (stopień zwłóknienia od F2 do F3).

Dawkowanie

Dawkę podtrzymującą semaglutydu wynoszącą 2,4 mg raz na tydzień osiąga się rozpoczynając od dawki początkowej 0,25 mg. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, dawkę początkową należy stopniowo zwiększać w czasie 16 tygodni do osiągnięcia dawki podtrzymującej 2,4 mg raz na tydzień (patrz Tabela 1). W przypadku wystąpienia poważnych objawów ze strony układu pokarmowego, należy rozważyć opóźnienie zwiększenia dawki lub powrót do poprzedniej dawki do czasu, aż objawy ulegną złagodzeniu. Po złagodzeniu objawów należy podjąć ponowną próbę zwiększenia dawki.

Tabela 1 Harmonogram zwiększania dawki

Zwiększanie dawki	Dawka tygodniowa
Tygodnie 1–4	0,25 mg
Tygodnie 5–8	0,5 mg
Tygodnie 9–12	1 mg
Tygodnie 13–16	1,7 mg
Dawka podtrzymująca	2,4 mg

Nie jest zalecane stosowanie dawek większych niż 2,4 mg raz na tydzień.

Pacjenci z cukrzycą typu 2

Rozpoczynając stosowanie semaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2, należy rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanej insuliny lub substancji zwiększających wydzielanie insuliny (takich jak pochodne sulfonylomocznika), w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Pominięta dawka

W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, jeśli nie upłynęło jeszcze 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w ustalonym uprzednio dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do ustalonego wcześniej schematu dawkowania raz na tydzień. Jeżeli pominięto więcej dawek, należy rozważyć zmniejszenie dawki, którą ponownie rozpocznie się leczenie.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), w tym u osób z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie dotyczące stosowania semaglutydu u pacjentów z ciężkimi (klasa C w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby a stosowanie semaglutydu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z MASH i zachowaną czynnością wątroby profil bezpieczeństwa jest dobrze ustalony (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z MASH i F4c (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) jest ograniczone, jednak wyniki badań dotyczące bezpieczeństwa są podobne do tych uzyskanych u pacjentów z zachowaną czynnością wątroby. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów z MASH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kayshild u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie podskórne.

Produkt leczniczy Kayshild należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku.

Produkt leczniczy Kayshild należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmieniać. Produktu leczniczego Kayshild nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo.

Dzień tygodnia, w którym odbywa się podawanie produktu leczniczego, można w razie konieczności zmienić, o ile czas pomiędzy podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podawania, należy kontynuować podawanie produktu leczniczego raz na tydzień.

Pacjentom należy zalecić dokładne przeczytanie instrukcji użycia zawartej w ulotce dla pacjenta dołączonej do opakowania przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego.

Dalsze wskazówki dotyczące podawania, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zachłyśnięcie podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji

U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Dlatego przed procedurą znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka (patrz punkt 4.8).

Działanie na układ pokarmowy i ryzyko odwodnienia

Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego. Należy mieć to na uwadze podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nudności, wymioty i biegunka mogą spowodować odwodnienie, które w rzadkich przypadkach może prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów przyjmujących semaglutyd o możliwym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, aby podjęli odpowiednie działania zapobiegające odwodnieniu.

Ostre zapalenie trzustki

Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu, a po potwierdzeniu zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

W przypadku braku innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie świadczy o wystąpieniu ostrego zapalenia trzustki.

Pacjenci z cukrzycą typu 2

Semaglutyd nie powinien być stosowany jako zamiennik insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Semaglutyd nie powinien być stosowany w skojarzeniu z innymi agonistami receptora GLP-1, ponieważ nie badano takiego skojarzenia, ale jest prawdopodobne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych wynikających z przedawkowania.

Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2

Wiadomo, że insulina i pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną ryzyko hipoglikemii może być zwiększone. Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia agonistą receptora GLP-1.

Nie badano wpływu włączenia do leczenia produktu leczniczego Kayshild u pacjentów leczonych insuliną.

Retinopatia cukrzycowa u pacjentów z cukrzycą typu 2

U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych semaglutydem zaobserwowano zwiększone ryzyko powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej (patrz punkt 4.8). Nagła poprawa kontroli glikemii może wiązać się z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale inne mechanizmy nie mogą być wykluczone. Pacjentów z retinopatią cukrzycową stosujących semaglutyd należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z odpowiednimi zaleceniami klinicznymi.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Kayshild u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową. Nie zaleca się leczenia tych pacjentów produktem Kayshild.

Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (ang. Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION)

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION) podczas stosowania semaglutydu.

Nie określono przedziału czasowego, w którym może rozwinąć się NAION po rozpoczęciu leczenia. Nagła utrata widzenia wymaga badania okulistycznego, a w przypadku potwierdzenia NAION, zaprzestania stosowania semaglutydu (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z gastroparezą

U pacjentów z gastroparezą leczonych semaglutydem mogą wystąpić działania niepożądane ze strony układu pokarmowego o zwiększonej ciężkości lub nasileniu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów, a w przypadku ciężkiej gastroparezy nie zaleca się stosowania semaglutydu (patrz punkt 4.8).

Niebadane grupy pacjentów

Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Kayshild u pacjentów:

• z cukrzycą typu 1,
• z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2),
• z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i MASH (patrz punkt 4.2),
• z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).

Nie zaleca się stosowania produktu w wymienionych wyżej grupach pacjentów.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Kayshild u pacjentów:

• w wieku 75 lat i powyżej (patrz punkt 4.2),
• z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2),
• z nieswoistym zapaleniem jelit,
• z MASH i wskaźnikiem BMI < 25 kg/m² (lub wskaźnikiem BMI < 23 kg/m² dla populacji azjatyckiej).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w wymienionych wyżej grupach pacjentów.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Semaglutyd powoduje opóźnienie opróżniania żołądka i potencjalnie może wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnego wpływu na opróżnianie żołądka podczas stosowania semaglutydu w dawce 2,4 mg, prawdopodobnie w wyniku tolerancji. Należy zachować ostrożność, gdy pacjent leczony semaglutydem otrzymuje doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w układzie pokarmowym.

Warfaryna i inne pochodne kumaryny

Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na R‑warfarynę i S‑warfarynę ani wartości Cₘₐₓ R‑warfaryny i S‑warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg); również działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób istotny klinicznie. Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstą kontrolę INR.

Paracetamol

Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co wykazano podczas badania farmakokinetyki paracetamolu po spożyciu standardowego posiłku. Wartości AUC0-60min oraz Cₘₐₓ paracetamolu były mniejsze odpowiednio o 27% i 23%, gdy jednocześnie zastosowano semaglutyd w dawce 1 mg. Całkowita ekspozycja na paracetamol (AUC₀₋₅ₕ) nie uległa zmianie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu semaglutydu na paracetamol. Nie ma konieczności dostosowywania dawki paracetamolu w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem.

Doustne środki antykoncepcyjne

Nie przewiduje się, aby semaglutyd zmniejszał skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na etynyloestradiol i na lewonorgestrel w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania doustnego złożonego antykoncepcyjnego produktu leczniczego (0,03 mg etynyloestradiolu/0,15 mg lewonorgestrelu) jednocześnie z semaglutydem. Ekspozycja na etynyloestradiol nie uległa zmianie; zauważono wzrost ekspozycji na lewonorgestrel o 20% w stanie równowagi. Wartość Cₘₐₓ żadnego ze związków nie uległa zmianie.

Atorwastatyna

Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki atorwastatyny (40 mg). Wartość Cₘₐₓ atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, co zostało ocenione jako nieistotne klinicznie.

Digoksyna

Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na digoksynę ani wartości Cₘₐₓ po podaniu pojedynczej dawki digoksyny (0,5 mg).

Metformina

Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na metforminę ani wartości Cₘₐₓ po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 3,5 dnia.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji podczas leczenia semaglutydem (patrz punkt 4.5).

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Semaglutyd powinien zostać odstawiony co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z powodu długiego okresu półtrwania (patrz punkt 5.2).

Karmienie piersią

U szczurów w okresie laktacji semaglutyd przenikał do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Semaglutydu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka. Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów. U samic szczurów przy stosowaniu w dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki, stwierdzano wydłużenie cyklu oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji (patrz punkt 5.3).

Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, głównie w okresie zwiększania dawki produktu leczniczego, mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). W razie występowania zawrotów głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pacjenci z cukrzycą typu 2

W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjentów należy poinformować o konieczności zachowania ostrożności i zapobieganiu hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia semaglutydem w badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z MASH (badanie ESSENCE, patrz punkt 5.1) były zaburzenia ze strony układu pokarmowego, w tym nudności (36,1%), biegunka (26,8%), zaparcia (22,1%), wymioty (18,5%) oraz zmęczenie (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane dla semaglutydu. Przedstawiono największą częstość występowania w przypadku zaobserwowania różnicy w raportowaniu działań niepożądanych pomiędzy badaniem klinicznym fazy III u pacjentów z MASH (badanie ESSENCE, patrz punkt 5.1) a badaniami klinicznymi fazy IIIa dotyczącymi kontroli masy ciała (badanie STEP 1-4) oraz zgłoszeniami uzyskanymi po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2 Działania niepożądane

Klasyfikacj a układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunolo-gicznego				reakcja anafilakt y-czna
Zaburzenia metabolizm u i odżywiani a		hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2ᵃ
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowyᵃ,ᵇ	zawroty głowyᵇ dyzestezjaᵃ,ᶜ zaburzenia smakuᵇ,ᶜ
Zaburzenia oka		retinopatia cukrzycowa u pacjentów z cukrzycą typu 2ᵃ			nietętnicza przednia niedokrwien na neuropatia nerwu wzrokowego (NAION)ᵃ,ᵈ
Zaburzenia serca		niedociśnieni e tętnicze	niedociśnieni e ortostatyczne przyspieszen ie częstości akcji sercaᵃ,ᶜ
Zaburzenia żołądka i jelit	wymiotyᵃ,ᵇ biegunkaᵃ,ᵇ zaparciaᵃ,ᵇ nudnościᵃ,ᵇ ból brzuchaᵇ,ᶜ	zapalenie żołądkaᵇ,ᶜ choroba refluksowa przełykuᵇ dyspepsjaᵇ odbijanie sięᵇ nadmierne wytwarzanie gazów jelitowychᵇ wzdęcie brzuchaᵇ opóźnione opróżnianie żołądka wirusowe zapalenie żołądka i jelit zwiększona aktywność lipazyᶜ	ostre zapalenie trzustkiᵃ zwiększona aktywność amylazyᶜ			niedrożność jelitᶜ,ᵈ,ᵉ
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		kamica żółciowaᵃ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wypadanie włosówᵃ		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenieᵇ ,c	reakcje w miejscu wstrzyknięci aᶜ

a) Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej b) Obserwowane głównie w okresie zwiększania dawki c) Zgrupowane preferowane terminy d) Na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu innych produktów leczniczych zawierających semaglutyd e) Termin ogólny obejmujący preferowane terminy (ang. Preferred Terms, PTs): „niedrożność jelita”, „niedrożność jelit”, „niedrożność jelita cienkiego”

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego

Zdarzenia te były najczęściej zgłaszane w okresie zwiększania dawki. W badaniu ESSENCE, w grupie pacjentów leczonych semaglutydem nudności wystąpiły u 36,1% pacjentów (w porównaniu z 12,4% pacjentów otrzymujących placebo), biegunka u 26,8% pacjentów (w porównaniu z 12,2% pacjentów otrzymujących placebo) i wymioty u 18,5% pacjentów (w porównaniu z 5,6% pacjentów otrzymujących placebo). W większości przypadków objawy miały nasilenie łagodne do umiarkowanego oraz były krótkotrwałe. Zaparcia wystąpiły u 22,1% pacjentów leczonych semaglutydem (w porównaniu z 7,8% pacjentów przyjmujących placebo) i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego oraz utrzymywały się przez dłuższy czas.

W badaniu ESSENCE, działania niepożądane ze strony układu pokarmowego były przyczyną zakończenia leczenia u 1,6% pacjentów leczonych semaglutydem.

W czasie 68 tygodni trwania badania klinicznego fazy IIIa dotyczącego kontroli masy ciała z zastosowaniem semaglutydu w dawce 2,4 mg, w grupie pacjentów leczonych semaglutydem nudności wystąpiły u 43,9% pacjentów (w porównaniu z 16,1% pacjentów otrzymujących placebo), biegunka u 29,7% pacjentów (w porównaniu z 15,9% pacjentów otrzymujących placebo) i wymioty u 24,5% pacjentów (w porównaniu z 6,3% pacjentów otrzymujących placebo). W większości przypadków objawy miały nasilenie łagodne do umiarkowanego oraz były przemijające. Zaparcia wystąpiły u 24,2% pacjentów leczonych semaglutydem (w porównaniu z 11,1% pacjentów otrzymujących placebo) i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego oraz utrzymywały się przez dłuższy czas. U pacjentów leczonych semaglutydem mediana czasu utrzymywania się nudności wynosiła 8 dni, wymiotów 2 dni, biegunki 3 dni i zaparć 47 dni.

Według danych z badań klinicznych fazy IIIa dotyczących kontroli masy ciała z zastosowaniem semaglutydu w dawce 2,4 mg, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) może występować więcej działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego podczas leczenia semaglutydem.

U pacjentów z gastroparezą leczonych semaglutydem mogą wystąpić objawy ze strony układu pokarmowego o zwiększonej ciężkości lub nasileniu.

Ostre zapalenie trzustki

Odsetek występowania ostrego zapalenia trzustki zgłoszonego w badaniu ESSENCE wynosił 0,4% dla semaglutydu i 0,5% dla placebo.

Odsetek potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki zgłoszonego w trakcie badań klinicznych fazy IIIa dotyczących kontroli masy ciała z zastosowaniem semaglutydu w dawce 2,4 mg wynosił, odpowiednio, 0,2% dla semaglutydu i < 0,1% dla placebo. W badaniu SELECT oceniającym wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe, odsetek potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosił 0,2% dla semaglutydu i 0,3% dla placebo.

Ostra kamica pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowa

W badaniu ESSENCE, występowanie kamicy żółciowej zgłoszono u 1,4% pacjentów leczonych semaglutydem i u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach klinicznych fazy IIIa dotyczących kontroli masy ciała z zastosowaniem semaglutydu w dawce 2,4 mg, występowanie kamicy żółciowej zgłoszono u 1,6% pacjentów leczonych semaglutydem co u 0,6% pacjentów doprowadziło do zapalenia pęcherzyka żółciowego. Przypadki kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego zgłoszono, odpowiednio, u 1,1% i 0,3% pacjentów otrzymujących placebo.

Ból głowy

W badaniu ESSENCE, występowanie bólu głowy zgłoszono u 8% pacjentów leczonych semaglutydem i u 6,3% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach klinicznych fazy IIIa dotyczących kontroli masy ciała z zastosowaniem semaglutydu w dawce 2,4 mg, występowanie bólu głowy zgłoszono u 12,8% pacjentów leczonych semaglutydem i u 8,7% pacjentów otrzymujących placebo.

Wypadanie włosów

W badaniu ESSENCE, wypadanie włosów zgłoszono u 1,6% pacjentów leczonych semaglutydem i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach klinicznych fazy IIIa dotyczących kontroli masy ciała z zastosowaniem semaglutydu w dawce 2,4 mg, wypadanie włosów zgłoszono u 2,5% pacjentów leczonych semaglutydem i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Objawy te miały zwykle łagodny przebieg i u większości pacjentów ustąpiły podczas kontynuacji leczenia. U pacjentów, u których doszło do większej utraty masy ciała, wypadanie włosów zgłaszano częściej (≥ 20% pacjentów).

Przyspieszenie częstości akcji serca

W badaniu ESSENCE, u pacjentów leczonych semaglutydem, w tygodniu 72 zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę średnio o 2 uderzenia na minutę w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 75 uderzeń na minutę. Odsetek pacjentów, u których maksymalne zwiększenie w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło ≥ 10 uderzeń na minutę w dowolnym punkcie czasowym w okresie leczenia wynosił 43,3% w grupie przyjmującej semaglutyd w dawce 2,4 mg w porównaniu z 50,4% w grupie przyjmującej placebo.

W badaniach klinicznych fazy IIIa dotyczących kontroli masy ciała z zastosowaniem semaglutydu w dawce 2,4 mg, u pacjentów leczonych semaglutydem zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę średnio o 3 uderzenia na minutę w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 72 uderzenia na minutę. Odsetek pacjentów, u których zwiększenie częstości akcji serca w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło ≥ 10 uderzeń na minutę w dowolnym punkcie czasowym w okresie leczenia wynosił 67% w grupie przyjmującej semaglutyd w porównaniu do 50,1% w grupie przyjmującej placebo.

Immunogenność

W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u pacjentów leczonych semaglutydem może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. W badaniu ESSENCE odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym momencie po punkcie wyjściowym był niewielki (0,4%).

W badaniach klinicznych fazy IIIa dotyczących kontroli masy ciała z zastosowaniem semaglutydu w dawce 2,4 mg, odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym punkcie czasowym po punkcie wyjściowym był niewielki (2,9%) i pod koniec badania u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1. Podczas leczenia duże stężenia semaglutydu mogły obniżyć czułość testu, dlatego nie można wykluczyć fałszywie ujemnych wyników. Jednakże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał podczas leczenia i po leczeniu, obecność przeciwciał była tymczasowa i nie miała istotnego wpływu na skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania.

Dyzestezja

W badaniu ESSENCE zdarzenia związane z obrazem klinicznym zmienionego czucia skórnego, takie jak parestezja, hiperestezja, ból skóry, wrażliwość skóry, dyzestezja i uczucie pieczenia skóry, zgłoszono u 2,9% pacjentów leczonych semaglutydem i u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach fazy IIIa dotyczących kontroli masy ciała z zastosowaniem semaglutydu w dawce 2,4 mg, zdarzenia związane z obrazem klinicznym zmienionego czucia skórnego zgłoszono u 2,1% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 2,4 mg i u 1,2% pacjentów otrzymujących placebo.

W obu programach rozwoju klinicznego zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i u większości pacjentów ustąpiły w trakcie kontynuacji leczenia.

Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2

W badaniu ESSENCE przypadki istotnej klinicznie hipoglikemii (< 3,0 mmol/l) obserwowano u 6,1% (0,068 zdarzenia na pacjento-rok) pacjentów leczonych semaglutydem w porównaniu z 5% (0,12 zdarzenia na pacjento-rok) pacjentów otrzymujących placebo. Ciężką hipoglikemię (wymagającą pomocy zewnętrznej w powrocie do zdrowia) zgłoszono u 2,2% pacjentów leczonych semaglutydem (0,015 zdarzenia na pacjento-rok) i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo (0,003 zdarzenia na pacjento-rok).

W badaniu klinicznym fazy IIIa z udziałem osób dorosłych z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2 (badanie STEP 2), przypadki istotnej klinicznie hipoglikemii obserwowano u 6,2% (0,1 zdarzenia na pacjento-rok) pacjentów leczonych semaglutydem w porównaniu z 2,5% (0,03 zdarzenia na pacjento-rok) pacjentów otrzymujących placebo. Hipoglikemię w trakcie stosowania semaglutydu obserwowano zarówno w przypadku jednoczesnego stosowania, jak i bez jednoczesnego stosowania sulfonylomocznika. Jeden przypadek (0,2% uczestników, 0,002 zdarzenia na pacjento-rok) został zgłoszony jako zdarzenie ciężkie, które wystąpiło u pacjenta nieleczonego jednocześnie sulfonylomocznikiem. Ryzyko hipoglikemii podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika było większe.

Retinopatia cukrzycowa u pacjentów z cukrzycą typu 2

W trwającym 2 lata badaniu klinicznym badano stosowanie semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg w porównaniu z placebo u 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2, wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, długim czasem trwania cukrzycy i niedostateczną kontrolą stężenia glukozy we krwi. W badaniu tym potwierdzone przypadki powikłań retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem (3%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (1,8%). Powyższe zaobserwowano u leczonych insuliną pacjentów ze stwierdzoną retinopatią cukrzycową. Różnicę pomiędzy pacjentami leczonymi semaglutydem a pacjentami przyjmującymi placebo zaobserwowano wcześnie i utrzymywała się ona przez cały okres trwania badania.

W badaniu ESSENCE choroby siatkówki oka zgłaszało 3,1% pacjentów leczonych semaglutydem i 4,1% pacjentów otrzymujących placebo. Kilkoro pacjentów zgłaszało retinopatię cukrzycową (odpowiednio 1,1% i 1,4%).

W badaniu fazy IIIa z udziałem osób dorosłych z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2 (badanie STEP 2) choroby siatkówki oka zgłaszało 6,9% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 2,4 mg, 6,2% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 1 mg i 4,2% pacjentów otrzymujących placebo. Większość zdarzeń była zgłaszana jako retinopatia cukrzycowa (odpowiednio 4%, 2,7% i 2,7%) oraz retinopatia nieproliferacyjna (odpowiednio 0,7%, 0% i 0%).

Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION)

Wyniki kilku dużych badań epidemiologicznych wskazują, że ekspozycja na semaglutyd u dorosłych z cukrzycą typu 2 jest związana z około dwukrotnym wzrostem względnego ryzyka rozwoju NAION, co odpowiada około jednemu dodatkowemu przypadkowi na 10 000 osobolat leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie badano stosowania semaglutydu u dzieci i młodzieży z MASH w wieku poniżej 18 lat.

W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat z otyłością lub nadwagą i co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała, 133 pacjentów otrzymywało semaglutyd. Czas trwania badania wynosił 68 tygodni.

Ogólnie, częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u młodzieży były porównywalne z tymi, które obserwowano u osób dorosłych. Kamicę żółciową zgłaszano u 3,8% pacjentów leczonych semaglutydem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo.

Po 68 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost ani przebieg dojrzewania płciowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Przedawkowanie semaglutydu może powodować zaburzenia ze strony układu pokarmowego, które mogą prowadzić do odwodnienia. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować i w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06.

Mechanizm działania

Semaglutyd to analog GLP-1, który wykazuje 94% homologię sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1, tj. selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1 aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1. Receptory GLP-1 występują w wielu miejscach w organizmie (np. w trzustce, nerkach, mózgu, sercu, układzie krążenia, układzie odpornościowym oraz w płucach); nie zostały jednak wykryte na powierzchni komórek wątroby.

Mechanizm działania na wątrobę jest wieloczynnikowy i uważa się, że wynika pośrednio z wpływu na poprawę czynników metabolicznych, w tym zmniejszenia masy ciała, poprawy metabolizmu glukozy i lipidów oraz zmniejszenia stanu zapalnego. Semaglutyd wpływa na szlaki genowe związane zarówno z zapaleniem, jak i zwłóknieniem, co prowadzi do pozytywnej zmiany proteomicznego profilu osoby z MASH. Ponadto semaglutyd zmniejsza odkładanie tłuszczu w wątrobie.

Semaglutyd zmniejsza masę ciała poprzez redukcję apetytu, co prowadzi do zmniejszenia przyjmowania kalorii. Dodatkowo semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe.

Ponadto, semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka. Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając przy tym wydzielania glukagonu.

Semaglutyd wywiera korzystny wpływ na stężenie lipidów we krwi i powoduje zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi oraz zmniejszenie stanu zapalnego. Ponadto, badania na zwierzętach wykazały, że semaglutyd osłabia rozwój miażdżycy i wykazuje działanie przeciwzapalne w układzie krążenia.

Działanie farmakodynamiczne

Aktywność MASH

Semaglutyd wywiera korzystny wpływ na składowe aktywności MASH poprzez zmniejszenie stłuszczenia, stanu zapalnego i balonowania hepatocytów ocenianych histologicznie. Ponadto semaglutyd zmniejsza stłuszczenie wątroby oceniane za pomocą elastografii przezskórnej (ang. transient elastography, TE) z wykorzystaniem parametru kontrolowanego tłumienia (ang. Controlled Attenuation Parameter, CAP) i rezonansu magnetycznego z pomiarem frakcji tłuszczowej gęstości protonowej (ang. Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction, MRI-PDFF). Obserwowano również poprawę aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

Zwłóknienie wątroby

Semaglutyd zmniejsza twardość wątroby ocenianą na podstawie elastografii przezskórnej i zmniejsza wskaźnik nasilenia włóknienia wątroby (ang. Enhanced Liver Fibrosis, ELF) oraz stężenie biomarkera propeptydu prokolagenu typu III (Pro-C3).

Stężenie lipidów na czczo

Semaglutyd w porównaniu z placebo zmniejszył stężenie triglicerydów na czczo o 17% i zwiększył stężenie HDL o 4,7%.

Wrażliwość na glukozę i insulinę

U pacjentów z MASH i cukrzycą typu 2 semaglutyd zmniejszył stężenie HbA₁c o -1,1% w porównaniu z placebo (0%).

U pacjentów z MASH bez cukrzycy typu 2 szacunkowe zmniejszenie wskaźnika insulinooporności w modelu homeostazy (ang. homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR) było większe w przypadku semaglutydu (-32,5%) niż w przypadku placebo (-0,5%).

Wydzielanie insuliny i glukagonu zależne od glukozy

Semaglutyd zmniejsza duże stężenia glukozy we krwi w sposób zależny od glukozy poprzez pobudzanie wydzielania insuliny i zmniejszanie wydzielania glukagonu. Podczas stosowania semaglutydu, szybkość wydzielania insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 była porównywalna z szybkością u osób zdrowych.

Podczas indukowanej hipoglikemii semaglutyd, w porównaniu z placebo, nie zmienił przeciwregulacyjnych reakcji w postaci zwiększenia stężenia glukagonu i nie wpłynął na zmniejszenie stężenia peptydu C u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu oceniano w ramach jednego badania fazy III (badanie ESSENCE) u dorosłych pacjentów z MASH i zwłóknieniem w stopniu F2 lub F3.

Badanie ESSENCE to trwające 240 tygodni, randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. U pacjentów włączonych do badania, w punkcie wyjściowym lub w okresie bezpośrednio przed włączeniem wykonano biopsję wątroby wykazującą klinicznie istotną stłuszczeniową chorobę wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną (ang. metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD), definiowaną jako MASH ze zwłóknieniem w stopniu F2 lub F3 oraz wskaźnikiem aktywności niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (ang. non-alcoholic fatty liver disease activity score, NAS) ≥ 4 z wynikiem wynoszącym co najmniej 1 dla stłuszczenia, zapalenia płatowego i balonowania hepatocytów. Określenie skuteczności opierało się na wpływie semaglutydu na ustąpienie stłuszczeniowego zapalenia wątroby (zdefiniowanego jako NAS wynoszący 0–1 dla stanu zapalnego, 0 dla balonowania, oraz dowolną wartość dla stłuszczenia (według skali NASH CRN)) bez pogorszenia w zakresie zwłóknienia wątroby (zwłóknienie oceniane jest w skali NASH CRN od 0 do 4) oraz z co najmniej jednopunktową poprawą w zakresie zwłóknienia wątroby (zdefiniowaną jako poprawa o ≥ 1 punkt w skali NASH CRN) bez pogorszenia stłuszczeniowego zapalenia wątroby (zdefiniowanego jako brak wzrostu wskaźnika NAS w stosunku do wartości wyjściowej dla balonowania, stanu zapalnego lub stłuszczenia), na podstawie biopsji wątroby wykonanej po 72 tygodniach od punktu wyjściowego.

W analizie okresowej w tygodniu 72. uwzględniono łącznie 800 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej semaglutyd (534 pacjentów) lub placebo (266 pacjentów) w stosunku 2 do 1.

U 31,3% pacjentów występowało MASH i stopień zwłóknienia F2, a u 68,8% pacjentów występowało MASH i stopień zwłóknienia F3 zgodnie z oceną w punkcie wyjściowym. Średni wiek pacjentów wynosił 56 lat, a 25,3% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat. 57,1% pacjentów stanowiły kobiety. Średni wskaźnik BMI wynosił 34,6 kg/m², u 6,6% pacjentów BMI wynosiło < 25, u 72,8% pacjentów BMI wynosiło ≥ 30, a u 55,9% pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Wartość wyjściowa dla twardości wątroby oceniana na podstawie elastografii przezskórnej (średnia geometryczna) wynosiła 11,5 kPa, dla wskaźnika ELF (mediana) 9,9, dla wskaźnika FIB-4 (mediana) 1,6, dla AlAT (średnia geometryczna) 56,8 jednostek/l a dla AspAT (średnia geometryczna) 46,6 jednostek/l.

W tygodniu 72. wykazano przewagę semaglutydu nad placebo w indukowaniu ustąpienia stłuszczeniowego zapalenia wątroby bez pogorszenia zwłóknienia wątroby, w wywoływaniu poprawy w zakresie zwłóknienia wątroby bez pogorszenia stłuszczeniowego zapalenia wątroby a także w indukowaniu ustąpienia stłuszczeniowego zapalenia wątroby z poprawą w zakresie zwłóknienia wątroby (patrz Tabela 3). Leczenie semaglutydem skutkowało również większą i trwałą utratą masy ciała oraz poprawą wyników nieinwazyjnych badań wątroby w porównaniu z placebo w tygodniu 72 (patrz Tabela 3).

Skuteczność semaglutydu była niezależna od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, jak również wyjściowego stopnia zwłóknienia wątroby, czynności wątroby, wskaźnika BMI, występowania cukrzycy typu 2 i poziomu czynności nerek.

Tabela 3 Badanie ESSENCE: Wyniki w tygodniu 72.

	semaglutyd 2,4 mg	placebo
Grupa poddana analizie (N)	534	266
Ustąpienie stłuszczeniowego zapalenia wątroby bez pogorszenia w zakresie zwłóknienia wątroby¹
Odsetek (%) pacjentów odpowiadających na leczenie²	62,9	34,3
Różnica (p.p. – punkt procentowy) w porównaniu z placebo³ [95% CI]	28,6 [21,1; 36,2]*	-
Poprawa w zakresie zwłóknienia wątroby bez pogorszenia stłuszczeniowego zapalenia wątroby⁴
Odsetek (%) pacjentów odpowiadających na leczenie²	36,8	22,4
Różnica (p.p. – punkt procentowy) w porównaniu z placebo³ [95% CI]	14,4 [7,5; 21,3]*	-
Ustąpienie stłuszczeniowego zapalenia wątroby z poprawą w zakresie zwłóknienia wątroby⁵
Odsetek (%) pacjentów odpowiadających na leczenie²	32,7	16,1
Różnica (p.p. – punkt procentowy) w porównaniu z placebo³ [95% CI]	16,5 [10,2; 22,8]*	-
Masa ciała
Wartość wyjściowa (kg)	95,4	97,6
Zmiana (%) w stosunku do wartości wyjściowej⁶	-10,5	-2,0
Różnica (p.p. – punkt procentowy) w porównaniu z placebo⁶ [95% CI]	-8,5 [-9,5; -7,4]*	-
Twardość wątroby oceniana na podstawie TE
Liczba pacjentów w punkcie wyjściowym⁷	417	216
Wartość wyjściowa (kPa)⁸	11,5	11,6
Zmiana (%) w stosunku do wartości wyjściowej⁶	-31,1	-13,5
Różnica względna (%) w porównaniu z placebo⁶ [95% CI]	-20,4 [-25,9; -14,4]	-
Wskaźnik ELF
Wartość wyjściowa	10,0	10,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej⁶	-0,57	0,01
Różnica w porównaniu z placebo⁶ [95% CI]	-0,57 [-0,68; -0,47]	-
AlAT
Wartość wyjściowa (jednostki/l)⁸	57,1	56,4
Zmiana (%) w stosunku do wartości wyjściowej⁶	-52,1	-22,2
Różnica względna (%) w porównaniu z placebo⁶ [95% CI]	-38,5 [-43,4; -33,1]	-
AspAT
Wartość wyjściowa (jednostki/l)⁸	46,9	45,9
Zmiana (%) w stosunku do wartości wyjściowej⁶	-44,9	-17,1
Różnica względna (%) w porównaniu z placebo⁶ [95% CI]	-33,5 [-37,9; -28,9]	-

AlAT: aminotransferaza alaninowa, AspAT: aminotransferaza asparaginianowa, ELF: wskaźnik nasilenia włóknienia wątroby (ang. Enhanced Liver Fibrosis), TE: elastografia przezskórna

*p < 0,0001 (nieskorygowany, dwustronny) dla przewagi.

¹Ustąpienie stłuszczeniowego zapalenia wątroby definiowane jest poprzez wskaźnik aktywności (NAS) niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (ang. non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) wynoszący 0‑1 dla stanu zapalnego, 0 dla balonowania i dowolną wartość dla stłuszczenia (według skali niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby ustalonej przez Clinical Research Network (ang. non-alcoholic steatohepatitis Clinical Research Network, NASH CRN)). Zwłóknienie oceniane jest w skali NASH CRN od 0 do 4.

²Brakujące obserwacje oszacowano metodą wielokrotnych imputacji (ang. multiple imputation, MI) w oparciu o bezwarunkowy punkt odniesienia.

³Oszacowano przy pomocy testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według stanu cukrzycy i zwłóknienia wątroby w punkcie wyjściowym.

⁴Poprawa w zakresie zwłóknienia definiowana jest jako co najmniej jednopunktowa poprawa w skali zwłóknienia NASH CRN. Brak pogorszenia stłuszczeniowego zapalenia wątroby definiowany jest jako brak wzrostu wskaźnika NAS w zakresie balonowania, stanu zapalnego lub stłuszczenia w stosunku do wartości wyjściowej.

⁵Ustąpienie stłuszczeniowego zapalenia wątroby definiowane jest poprzez wskaźnik NAS wynoszący 0–1 dla stanu zapalnego, 0 dla balonowania i dowolną wartość dla stłuszczenia (według skali NASH CRN). Poprawa w zakresie zwłóknienia definiowana jest jako co najmniej jednopunktowa poprawa w skali zwłóknienia NASH CRN.

⁶Oszacowano przy użyciu modelu ANCOVA z zastosowaniem wielokrotnych imputacji w oparciu o bezwarunkowy punkt odniesienia.

⁷Pacjenci z ośrodków dysponujących niezbędnym sprzętem.

⁸Średnia geometryczna.

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego

Na podstawie wyników randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego za pomocą placebo, zależnego od wystąpienia zdarzeń badania SELECT, w którym udział wzięło 17 604 pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową oraz BMI ≥ 27 kg/m², nie wykazano żadnych oznak szkodliwego wpływu na bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,80 [0,72; 0,90] [95% CI] dla poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowanych jako złożony punkt końcowy składający się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (włączając zgon z przyczyn nieokreślonych), niezakończonego zgonem zawału serca oraz niezakończonego zgonem udaru mózgu. Poszczególne składowe miały wpływ na zmniejszenie ryzyka MACE.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dotyczących produktu leczniczego Kayshild stosowanego w leczeniu MASH w jednej lub kilku podgrupach dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności treść ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

W porównaniu z natywnym GLP-1 semaglutyd charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania wynoszącym około 1 tygodnia, co daje możliwość podawania podskórnego raz na tydzień. Wydłużone działanie produktu jest głównie wynikiem wiązania z albuminami, które prowadzi do zmniejszenia klirensu nerkowego oraz oporności przed rozkładem metabolicznym. Ponadto semaglutyd jest odporny na rozkład przez enzym DPP-4.

Wchłanianie

Średnie stężenie semaglutydu po osiągnięciu stanu równowagi po podaniu podskórnym dawki podtrzymującej semaglutydu określono na około 80 nmol/l u pacjentów z MASH i zwłóknieniem w stopniu F2 lub F3 na podstawie danych pochodzących z badania fazy IIIa, w którym u 90% pacjentów średnie stężenie wynosiło pomiędzy 52 nmol/l a 122 nmol/l. Ekspozycja na semaglutyd w stanie równowagi zwiększa się proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawek, rozpoczynając od dawki 0,25 mg do dawki 2,4 mg raz na tydzień. Ekspozycja w stanie równowagi nie zmieniała się w czasie aż do tygodnia 72. Podobną ekspozycję osiągano po podskórnym podawaniu semaglutydu w brzuch, udo oraz ramię. Bezwzględna biodostępność semaglutydu wynosiła 89%.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji semaglutydu po podskórnym podaniu pacjentom z MASH i zwłóknieniem w stopniu F2 lub F3 wynosiła około 13,7 l. Semaglutyd był w znacznym stopniu wiązany przez albuminy osocza (> 99%).

Metabolizm

Przed wydaleniem semaglutyd jest intensywnie metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Jednym z aktywnych enzymów metabolicznych jest obojętna endopeptydaza (NEP).

Eliminacja

Głównymi drogami wydalania metabolitów semaglutydu są mocz i kał. Około 3% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Klirens semaglutydu u pacjentów z MASH i zwłóknieniem w stopniu F2 lub F3 wynosił w przybliżeniu 0,05 l/godz. Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 1 tydzień, semaglutyd jest obecny we krwi przez około 7 tygodni po podaniu ostatniej dawki 2,4 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie danych z badań klinicznych fazy II i III z udziałem pacjentów w wieku 18-80 lat, wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

Płeć, rasa i pochodzenie etniczne

Na podstawie danych z badań klinicznych fazy II i III, płeć (494 kobiety, 326 mężczyzn), rasa (przedstawiciele rasy białej i innych (641 pacjentów), przedstawiciele rasy azjatyckiej (179 pacjentów)) i pochodzenie etniczne (Hiszpanie lub Latynosi (137 pacjentów), osoby pochodzenia innego niż hiszpańskie i latynoskie (683 pacjentów)) nie miały wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

Masa ciała

Masa ciała ma wpływ na ekspozycję na semaglutyd. Większa masa ciała powoduje zmniejszenie ekspozycji; 20-procentowa różnica masy między poszczególnymi osobami powoduje około 19‑procentową różnicę w zakresie ekspozycji na produkt leczniczy. Dawka 2,4 mg semaglutydu raz na tydzień zapewniła odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową u pacjentów z masą ciała w zakresie od 42,7 do 206 kg.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Zostało to wykazane po podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg semaglutydu pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentom dializowanym) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wykazano to również w przypadku pacjentów z MASH i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek w oparciu o dane z badań klinicznych fazy II i III.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby nie miały żadnego wpływu na ekspozycję na semaglutyd. Farmakokinetykę semaglutydu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby (z łagodnymi (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby w badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki semaglutydu 0,5 mg.

Zwłóknienie wątroby

Na podstawie danych z badań klinicznych fazy II i III, stopień zwłóknienia wątroby (F1 do F4c) nie miał żadnego wpływu na ekspozycję na semaglutyd.

Cukrzyca

Na podstawie danych z badań klinicznych fazy II i III, występowanie cukrzycy typu 2 nie miało żadnego wpływu na ekspozycję na semaglutyd.

Immunogenność

Do rozwoju przeciwciał przeciwko semaglutydowi u pacjentów leczonych semaglutydem dochodziło rzadko (patrz punkt 4.8) i raczej nie miało to wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

Dzieci i młodzież

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży z MASH poniżej 18 lat. Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat z otyłością lub nadwagą i co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała (124 pacjentów, masa ciała 61,6-211,9 kg).

Ekspozycja na semaglutyd u młodzieży była porównywalna do ekspozycji u dorosłych z otyłością lub nadwagą.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Efektem działania produktów leczniczych z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni są niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy semaglutyd w dawkach powodujących istotną klinicznie ekspozycję wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie obserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z tym leczeniem. Guzy wywodzące się z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uznaje się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie.

W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (owulacji).

W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja istotna klinicznie. Semaglutyd powodował znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz zmniejszenie przeżywalności i wzrostu zarodków.

U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy.

Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednak nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu semaglutydu na rozwój królików i makaków (ang. cynomolgus monkeys) stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji na semaglutyd. Obserwacje te były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę poprzez bezpośredni wpływ GLP-1.

Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego makaków. Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary potomstwa przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu.

U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno samców, jak i samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji żadnej z płci, ani na zdolność utrzymania ciąży u samic.

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu fosforan dwuwodny

Glikol propylenowy

Fenol

Kwas solny (do dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Przed użyciem: 3 lata.

Po pierwszym użyciu: 6 tygodni. Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C lub w lodówce (2 °C – 8 °C).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać z dala od elementu chłodzącego.

Nie zamrażać.

Na wstrzykiwacz, gdy nie jest w użyciu, należy nakładać nasadkę w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po pierwszym użyciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Szklany wkład 1,5 ml lub 3 ml (szkło typu I) zamknięty na jednym końcu tłokiem gumowym (z gumy chlorobutylowej), a na drugim końcu aluminiową nasadką z wkładką laminowaną (gumą bromobutylową/poliizoprenem). Wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, polioksymetylenu, poliwęglanu i akrylonitrylo-butadieno-styrenu.

Wielkość opakowania: 1 wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produktu leczniczego Kayshild nie należy stosować, jeśli roztwór nie jest przezroczysty i bezbarwny. Wstrzykiwacza nie należy używać, jeśli został zamrożony.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Wstrzykiwacz jest przeznaczony do wielokrotnego użytku. Zawiera cztery (4) dawki.

Po wstrzyknięciu 4 dawek, we wstrzykiwaczu może wciąż pozostać pewna ilość roztworu mimo prawidłowego podania. Wstrzykiwacz nie zawiera wystarczającej ilości roztworu do podania dawki i należy go wyrzucić.

Pacjentom należy zalecić, aby usuwali igły do wstrzykiwań zgodnie z lokalnymi przepisami po każdym wstrzyknięciu i przechowywali wstrzykiwacz z produktem leczniczym Kayshild bez nałożonej igły do wstrzykiwań. Może to zapobiec blokowaniu się igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekaniu roztworu i niedokładnemu dawkowaniu.

Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania tylko przez jedną osobę.

Produkt leczniczy Kayshild można podawać stosując jednorazowe igły 30G, 31G i 32G o długości do 8 mm.

7. Podmiot odpowiedzialny

Novo Nordisk A/S

Novo Alle 1

DK-2880 Bagsvaerd

Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2019/001

EU/1/26/2019/002

EU/1/26/2019/003

EU/1/26/2019/004

EU/1/26/2019/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: