Levebon
Tabletki powlekane
Podmiot odpowiedzialny: G.l. pharma gmbh
Levebon
Refundacja · Ryczałt
dopłata od 6,79 zł
Opakowania i refundacja
Dawka 500 mg
DCPdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 50 tabl. w blistrze | 31,17 zł | 27,58 zł | 6,79 zł | Ryczałt | DZSC | |
| 10 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 20 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 30 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 60 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 90 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 100 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 120 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 200 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 10 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 20 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 30 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 50 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 60 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 90 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 100 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 120 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 200 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Dawka 1000 mg
DCPdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 50 tabl. w blistrze | 58,80 zł | 55,16 zł | 7,20 zł | Ryczałt | DZSC | |
| 10 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 20 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 30 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 60 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 90 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 100 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 120 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 200 tabl. w blistrze | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 10 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 20 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 30 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 50 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 60 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 90 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 100 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 120 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 200 tabl. w butelce | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli i młodzież (12–17 lat) o masie ciała co najmniej 50 kg: początkowo 500 mg doustnie dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi i tolerancji dawkę można zwiększyć maksymalnie do 1500 mg dwa razy na dobę.
Dzieci
Dzieci i młodzież o masie ciała 25 kg (terapia wspomagająca): początkowo 250 mg doustnie dwa razy na dobę, maksymalnie 750 mg dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg: jak u dorosłych.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Levebon, 500 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu.
Levebon, 1000 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana.
Levebon, 500 mg, tabletki powlekane
Żółte tabletki powlekane o kształcie kapsułki (16,3 x 7,6 mm) z linią podziału po jednej stronie. Tabletki mogą być podzielone na równe dawki.
Levebon, 1000 mg, tabletki powlekane
Białe tabletki powlekane o kształcie kapsułki (19,1 x 10,2 mm) z linią podziału po jednej stronie. Tabletki mogą być podzielone na równe dawki.
Produkt Levebon jest wskazany do stosowania w monoterapii napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.
Produkt Levebon jest wskazany jako terapia wspomagająca:
- w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką;
- w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną;
- w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.
Dawkowanie
Napady częściowe
Zalecane dawkowanie w monoterapii (od 16 roku życia) i w terapii wspomagającej jest takie samo jak opisano poniżej.
Wszystkie wskazania
Dorośli (od 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej
Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Dawkę tę można podawać od pierwszego dnia leczenia. Można jednak podać niższą dawkę początkową – 250 mg dwa razy na dobę, na podstawie oceny lekarza pod kątem zmniejszenia liczby napadów w porównaniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Po dwóch tygodniach dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę.
W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 250 mg lub 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.
Młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg oraz dzieci od 1 miesiąca życia
Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc, w zależności od masy ciała, wieku i dawkowania. Patrz punkt Dzieci i młodzież, gdzie podano dostosowywanie dawki do masy ciała.
Przerwanie leczenia
Jeśli konieczne jest odstawienie lewetyracetamu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki (np. u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg: dawkę należy zmniejszać o 500 mg dwa razy na dobę co dwa do czterech tygodni; u niemowląt starszych niż 6 miesięcy oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 50 kg: nie należy zmniejszać dawki o więcej niż 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie; u niemowląt (młodszych niż 6 miesięcy): nie należy zmniejszać dawki o więcej niż 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie.
Specjalne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)
U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej).
Zaburzenia czynności nerek
Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.
U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania, trzeba obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr.) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl) u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem:
[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)
CLkr. (ml/min) = --------------------------------------------------- (x 0,85 dla kobiet)
72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)
Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area - BSA) według poniższego wzoru:
CLkr. (ml/min)
CLkr. (ml/min/1,73m2) = ------------------------------------------ x 1,73
Powierzchnia ciała (m2)
Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek:
| Grupa | Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m²) |
Dawka i częstość stosowania |
|---|---|---|
| Czynność prawidłowa | >80 | 500 do 1500 mg dwa razy na dobę |
| Niewielkie zaburzenia czynności | 50-79 | 500 do 1000 mg dwa razy na dobę |
| Umiarkowane zaburzenie czynności |
30-49 | 250 do 750 mg dwa razy na dobę |
| Ciężkie zaburzenie czynności | <30 | 250 do 500 mg dwa razy na dobę |
| Schyłkowa niewydolność nerek pacjenci poddawani dializie (l) |
- | 500 do 1000 mg raz na dobę (2) |
(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.
U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Zalecenie powstało na podstawie badania przeprowadzonego u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.
U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza):
Wzrost (cm) x ks
CLkr. (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl)
ks = 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks = 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks = 0,7 u młodzieży płci męskiej
Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek:
| Grupa | Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m²) |
Dawka i częstość stosowania (1) | |
|---|---|---|---|
| Niemowlęta od 1 do poniżej 6 miesięcy |
Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg |
||
| Czynność prawidłowa |
>80 | 7 do 21 mg/kg dwa razy na dobę |
10 do 30 mg/kg dwa razy na dobę |
| Niewielkie zaburzenia czynności |
50-79 | 7 do 14 mg/kg dwa razy na dobę |
10 do 20 mg/kg dwa razy na dobę |
| Umiarkowane zaburzenia czynności |
30-49 | 3,5 do 10.5 mg/kg dwa razy na dobę |
5 do 15 mg/kg dwa razy na dobę |
| Ciężkie zaburzenia czynności |
<30 | 3,5 do 7 mg/kg dwa razy na dobę |
5 do 10 mg/kg dwa razy na dobę |
| Schyłkowa niewydolność nerek pacjenci poddawani dializie |
-- | 7 do 14 mg/kg raz na dobę (2) (4) |
10 do 20 mg/kg raz na dobę (3) (5) |
(1) W przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek nie będących wielokrotnością 250 mg i gdy nie można uzyskać zaleconej dawki poprzez odpowiednie dobranie tabletek oraz pacjentów niezdolnych do połykania tabletek, należy stosować lewetyracetam w roztworze doustnym.
(2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc.
(3) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc.
(4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc.
(5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, gdy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m².
Dzieci i młodzież
Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania.
Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat.
Lewetyracetam roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek ani do podawania dawek mniejszych niż 250 mg.
We wszystkich powyższych przypadkach należy stosować lewetyracetam roztwór doustny.
Monoterapia
Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.
Brak dostępnych danych.
Młodzież (w wieku 16 i 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej z napadami częściowymi lub częściowymi wtórnie uogólnionymi z nowo rozpoznaną padaczką: należy zapoznać się z punktem Dorośli (od 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej opisanym powyżej.
Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg.
Lewetyracetam roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat.
U dzieci w wieku 6 lat i starszych należy stosować roztwór doustny w przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek nie będących wielokrotnością 250 mg i gdy nie można uzyskać zaleconej dawki poprzez odpowiednie dobranie tabletek oraz u pacjentów niezdolnych do połykania tabletek.
W przypadku wszystkich wskazań należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawka początkowa dla dzieci lub młodzieży o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy na dobę, a dawka maksymalna – 750 mg dwa razy na dobę.
Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej dla wszystkich wskazań jest taka sama, jak u dorosłych.
Należy zapoznać się z punktem Dorośli (od 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej dla wszystkich wskazań, opisanym powyżej.
Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy.
Postacią odpowiednią do stosowania u niemowląt jest roztwór doustny.
Sposób podawania
Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać, popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Po podaniu doustnym lewetyracetam może pozostawiać gorzki smak. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Niewydolność nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczna modyfikacja dawki lewetyracetamu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).
Ostre uszkodzenie nerek
Stosowanie lewetyracetamy bardzo rzadko związane było z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasem wystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.
Liczba krwinek
Opisano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie na początku leczenia. Zaleca się wykonanie badań morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia (patrz punkt 4.8).
Samobójstwo
U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.
Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli oraz zachowania samobójcze.
Nietypowe i agresywne zachowania
Lewetyracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia behawioralne, w tym drażliwość i agresywność. Pacjenci leczeni lewetyracetamem powinni być monitorowani pod kątem rozwoju objawów psychiatrycznych sugerujących istotne zmiany nastroju i (lub) osobowości. W przypadku zauważenia takich zachowań należy rozważyć dostosowanie leczenia lub jego stopniowe zaprzestanie. Jeżeli rozważane jest przerwanie leczenia, należy zapoznać się z punktem 4.2.
Nasilenie napadów
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, lewetyracetam może rzadko powodować zwiększenie częstości lub nasilenia napadów. Takie paradoksalne działanie zgłaszano najczęściej w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia lewetyracetamem lub od zwiększenia dawki. Ustępowało ono po odstawieniu leku lub po zmniejszeniu dawki. Należy zalecić pacjentom, aby w przypadku nasilenia padaczki natychmiast skonsultowali się z lekarzem. Brak skuteczności lub pogorszenie napadów zgłaszano na przykład u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami genu kodującego podjednostkę alfa 8 kanału sodowego bramkowanego napięciem (SCN8A).
Wydłużenie odstępu QT w EKG
W obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki wydłużenia odstepu QT w EKG. Lewetyracetam należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc, u pacjentów jednocześnie leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub u pacjentów z istotnymi istniejącymi wcześniej chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.
Dzieci i młodzież
Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat.
Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wykazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane.
Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze
Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.
Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi.
Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
Probenecyd
Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Mimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie.
Metotreksat
Jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metotreksatu powodowało zmniejszenie klirensu metotreksatu, a co za tym idzie zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i wydłużenie czasu jego trwania do potencjalnie toksycznych wartości. Należy uważnie monitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu we krwi u pacjentów leczonych za pomocą obu produktów jednocześnie.
Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne
Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.
Leki przeczyszczające
Donoszono o pojedynczych przypadkach zmniejszenia skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnym doustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Z tego powodu nie należy podawać doustnie makrogolu na jedna godzinę przed i jedna godzinę po zastosowaniu lewetyracetamu.
Pokarm i alkohol
Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.
Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, która planuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferuje się monoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się z większym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanych dodatkowych leków przeciwpadaczkowych.
Ciąża
Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobiet przyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go w pierwszym trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wad rozwojowych. Dane dotyczące rozwoju neurologicznego dzieci narażonych na monoterapię lewetyracetamem w okresie życia płodowego są ograniczone. Dane z dwóch badań obserwacyjnych opartych na rejestrach populacyjnych, przeprowadzonych w krajach nordyckich w dużej mierze w tym samym zbiorze danych i obejmujących ponad 1000 dzieci, które w okresie prenatalnym były narażone na lewetyracetam, stosowany w monoterapii przez ich matki chorujące na padaczkę, nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu ani niepełnosprawności intelektualnej w porównaniu z dziećmi, które nie były narażone na lek przeciwpadaczkowy w okresie życia płodowego. Średni czas obserwacji dzieci w grupie leczonej lewetyracetamem był krótszy niż w grupie dzieci nienarażonych na działanie żadnego leku przeciwpadaczkowego (np. 4,4 roku w porównaniu do 6,8 roku w jednym z badań).
Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji, zostanie to uznane za klinicznie konieczne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najniższej skutecznej dawki.
Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). U kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne.
Karmienie piersią
Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.
Płodność
W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane ryzyko u ludzi.
Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Z powodu różnic w osobniczej wrażliwości, u niektórych pacjentów, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność, np.: podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej opisywane działania niepożądane to zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, bóle głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil działań niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. Działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości i częstości występowania jak następuje: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
| Klasyfikacja narządów wg MedDRA |
Częstość występowania | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Bardzo często |
Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardz o rzadk o |
|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Zapaleni a błony śluzowej nosa i gardła |
Infekcje | |||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
Trombocytopenia, leukopenia |
Pancytopenia, neutropenia agranulocytoza |
|||
| Zaburzenia układu immunologiczneg o |
Reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) Nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchow y i wstrząs anafilaktyczny) |
||||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
Jadłowstręt | Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała |
Hiponatremia | ||
| Zaburzenia psychiczne |
Depresja, wrogość/ agresywność, niepokój, bezsenność, nerwowość/ drażliwość |
Próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania, omamy, uczucie złości, stan splątania, napady paniki, chwiejność emocjonalna/wahania nastroju, pobudzenie |
Samobójstwo, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia, majaczenie |
Zaburzenie obses yjnokomp ulsyjn e** |
|
| Zaburzenia układu nerwowego |
Senność, ból głowy |
Drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, otępienie, drżenie |
Zanik pamięci, zaburzenia pamięci, zaburzenia koordynacji /ataksja, parestezje, zaburzenia koncentracji |
Choreoatetoza, dyskineza, hiperkineza, zaburzenia chodu, encefalopatia, nasilenie napadów, złośliwy zespół neuroleptyczny * |
|
| Zaburzenia oka | Podwójne widzenie, niewyraźne widzenie |
||||
| Zaburzenia ucha i błędnika |
Zawroty głowy | ||||
| Zaburzenia serca | Wydłużenie odstępu QT w EKG |
||||
| Zaburzenia oddychania, klatki piersiowej i śródpiersia |
Kaszel | ||||
| Zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego |
Ból brzucha, biegunka, niestrawność, wymioty, nudności |
Zapalenie trzustki |
|||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych |
Niewydolność wątroby, zapalenie wątroby |
|||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
Ostre uszkodzenie nerek |
||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
Wysypka | Łysienie, wypryski, świąd |
Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciow y |
||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej |
Osłabienie mięśni, ból mięśni |
Rabdomioliza i zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi* |
|||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
Astenia/zmęczenie | ||||
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach |
Urazy | ||||
*Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków w porównaniu do innych pacjentów. ** W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano bardzo rzadkie przypadki rozwoju zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD) u pacjentów z OCD lub z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie.
Opis wybranych działań niepożądanych
Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania lewetyracetamu i topiramatu.
W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu.
W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.
Przypadki encefalopatii zazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalne po przerwaniu leczenia.
Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645 pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na temat stosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lewetyracetamu w badaniach bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem stosowania lewetyracetamu u niemowląt poniżej 12 miesięcy z padaczką.
Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji (często, 3,3%), zgłaszano częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa.
Badanie równoważności (ang. non-inferiority) u pacjentów w wieku dziecięcym prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze oraz neuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że lewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha, ang. CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:
Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy
Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.
Postępowanie po przedawkowaniu
Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów.
Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe kod ATC: N03AX14
Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.
Mechanizm działania
Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji.
Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca²⁺ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca²⁺ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego.
Działania farmakodynamiczne
Lewetyracetam chroni przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny.
Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.
Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo 12,6%.
Dzieci i młodzież
Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych.
Skuteczność lewetyracetamu u małych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, u 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez osobę podlegającą procedurom podwójnie ślepej próby, wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24 godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z częściowymi napadami, z których tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy, objęto badaniami klinicznymi kontrolowanymi placebo.
Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.
Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).
W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy zareagowali na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).
Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.
Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, chorujących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych.
Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.
Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.
5.2 Farmakokinetyka
Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między- osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką.
Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu, nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.
Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego).
Dorośli i młodzież
Wchłanianie
Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godz. po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wynosi 43 µg/ml.
Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.
Dystrybucja
Brak dostępnych danych dotyczących przenikania substancji do tkanek u ludzi.
Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%).
Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie.
Metabolizm
U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.
Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki.
Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.
In vitro, wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.
W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo. Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne.
Eliminacja
Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.
Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalane w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin, całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny.
Osoby w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godz.). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).
Zaburzenie czynności nerek
Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Levebon na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).
U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.
Zaburzenie czynności wątroby
U osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Dzieci (od 4 do 12 lat)
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godz. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.
Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia maksymalnego w osoczu i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.
Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)
Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).
W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens zwiększał się wraz ze zwiększeniem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i ulegał zmniejszeniu wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie.
W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Na podstawie standardowo przeprowadzonych badań nieklinicznych dotyczących farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi.
U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.
Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m²] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.
Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, z zastosowaniem dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, po dawce 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian i (lub) nieprawidłowości szkieletowych.
Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose),w przeliczeniu na mg/m²] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.
Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i (lub) szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m²).
Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około-i poporodowego u szczurów z zastosowaniem dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²).
W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, po stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²).
6.1 Substancje pomocnicze
Levebon, 500 mg, tabletki powlekane
Rdzeń tabletki:
Skrobia kukurydziana
Powidon K 30
Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka - Opadry II Yellow 85F32004:
Alkohol poliwinylowy - częściowo zhydrolizowany
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 3350
Talk
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Levebon, 1000 mg, tabletki powlekane
Rdzeń tabletki:
Skrobia kukurydziana
Powidon K 30
Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka - Opadry II White 85F18422:
Alkohol poliwinylowy - częściowo zhydrolizowany
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 3350
Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
5 lat
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Levebon, 500 mg, tabletki powlekane
Blister PVC/Aluminium 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 200 tabletek powlekanych Blister PVC/PVDC/Aluminium 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 200 tabletek powlekanych Butelka HDPE 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 200 tabletek powlekanych
Levebon, 1000 mg, tabletki powlekane
Blister PVC/Aluminium 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 200 tabletek powlekanych Blister PVC/PVDC/Aluminium 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 200 tabletek powlekanych Butelka HDPE 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 200 tabletek powlekanych
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami
7. Podmiot odpowiedzialny
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
A-8502 Lannach
Austria
8. Numer pozwolenia
20290; 20292
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
15.06.2012/ 18.05.2017
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
12.02.2026