Lewetyracetam

Lek przeciwpadaczkowy, pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), chemicznie niepowiązana z istniejącymi substancjami przeciwpadaczkowymi; analog piracetamu. Mechanizm działania nie jest w pełni poznany. Badania in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. In vitro wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Wiązanie z celem molekularnym: in vitro wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego w modelu audiogennych napadów u myszy, co wskazuje, że interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wpływa na działanie przeciwpadaczkowe. Efekt farmakodynamiczny: ochrona przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych, bez działania drgawkotwórczego. Główny metabolit jest nieaktywny.

Monoterapia napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Terapia wspomagająca: napady częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką; napady miokloniczne u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną; napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne pirolidonu Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek (możliwa konieczność dostosowania dawki) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (ocena czynności nerek przed ustaleniem dawki) - ryzyko ostrego uszkodzenia nerek (bardzo rzadko, od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu) - pacjenci znacznie osłabieni, z gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (ryzyko zmniejszenia liczby krwinek) - skłonność do depresji oraz myśli i zachowań samobójczych - skłonność do objawów psychotycznych i zaburzeń behawioralnych, w tym drażliwości i agresywności - ryzyko paradoksalnego nasilenia lub zwiększenia częstości napadów, głównie w pierwszym miesiącu leczenia lub po zwiększeniu dawki - wydłużenie skorygowanego odstępu QT - jednoczesne stosowanie leków wpływających na skorygowany odstęp QT - istotna choroba serca w wywiadzie lub zaburzenia elektrolitowe - postać tabletki niedostosowana do niemowląt i dzieci poniżej 6 lat

Leki przeciwpadaczkowe: nie wpływa na stężenie w surowicy innych stosowanych leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny, prymidonu), a leki te nie wpływają na jego farmakokinetykę. U dzieci przyjmujących dawki do 60 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono jednoznacznych klinicznie istotnych interakcji; terapia wspomagająca podawana doustnie nie wpływała na stężenia w stanie stacjonarnym jednocześnie podawanych karbamazepiny i walproinianu. Wyjątek: u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy obserwowano zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20%, jednak bez konieczności dostosowania dawki. Probenecyd: probenecyd (500 mg cztery razy na dobę), hamując wydzielanie kanalikowe, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając na klirens samego lewetyracetamu; stężenie tego metabolitu pozostaje jednak niewielkie. Metotreksat: jednoczesne podawanie zmniejsza klirens metotreksatu, zwiększając jego stężenie we krwi i wydłużając ekspozycję do poziomu potencjalnie toksycznego; wskazane staranne monitorowanie stężeń metotreksatu i lewetyracetamu. Doustne środki antykoncepcyjne i inne: dawka 1000 mg/dobę nie wpływała na farmakokinetykę etynyloestradiolu i lewonorgestrelu ani na stężenia hormonu luteinizującego i progesteronu; dawka 2000 mg/dobę nie wpływała na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny ani na czas protrombinowy. Digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna nie wpływały na farmakokinetykę lewetyracetamu. Leki przeczyszczające: zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszenia skuteczności po jednoczesnym doustnym podaniu z makrogolem (osmotyczny lek przeczyszczający); makrogolu nie należy przyjmować doustnie na godzinę przed i godzinę po lewetyracetamie. Pokarm: nie zmienia stopnia wchłaniania, nieznacznie zmniejszając jego szybkość.

Najczęściej opisywane objawy to zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: infekcje (rzadko). Krew i układ chłonny: małopłytkowość i leukopenia (niezbyt często); pancytopenia, neutropenia oraz agranulocytoza (rzadko). W kilku przypadkach pancytopenii obserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego. Układ immunologiczny: rzadko wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi (zespół DRESS) oraz nadwrażliwość obejmująca obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję. Reakcje nadwrażliwości wielonarządowej (DRESS) zgłaszano rzadko; objawy kliniczne mogą wystąpić od 2. do 8. tygodnia po rozpoczęciu leczenia i zazwyczaj obejmują gorączkę, wysypkę, obrzęk twarzy, powiększenie węzłów chłonnych, zaburzenia w obrazie krwi oraz zajęcie różnych układów narządów, głównie wątroby. Metabolizm i odżywianie: jadłowstręt (często); zmniejszenie i zwiększenie masy ciała (niezbyt często); hiponatremia (rzadko). Ryzyko jadłowstrętu jest większe przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu. Zaburzenia psychiczne: często depresja, wrogość/agresywność, lęk, bezsenność, nerwowość/drażliwość; niezbyt często próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania, omamy, uczucie złości, splątanie, napady paniki, chwiejność emocjonalna/wahania nastroju, pobudzenie; rzadko samobójstwo, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia i majaczenie; bardzo rzadko zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne. Bardzo rzadkie przypadki zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych obserwowano po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z OCD lub zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. Układ nerwowy: senność i ból głowy (bardzo często); drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ospałość, drżenie (często); niepamięć, zaburzenia pamięci, zaburzenia koordynacji ruchów/ataksja, parestezja, zaburzenia koncentracji uwagi (niezbyt często); choreoatetoza, dyskineza, hiperkinezja, zaburzenia chodu, encefalopatia, zaostrzenie napadów padaczkowych oraz złośliwy zespół neuroleptyczny (rzadko). Encefalopatia występowała zazwyczaj na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilku miesięcy) i była odwracalna po jego przerwaniu. Zaburzenia oka: niezbyt często podwójne i niewyraźne widzenie. Ucho i błędnik: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego (często). Serce: rzadko wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym. Układ oddechowy: kaszel (często). Żołądek i jelita: często ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wymioty i nudności; rzadko zapalenie trzustki. Wątroba i drogi żółciowe: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych (niezbyt często); niewydolność wątroby i zapalenie wątroby (rzadko). Nerki i drogi moczowe: rzadko ostre uszkodzenie nerek. Skóra i tkanka podskórna: wysypka (często); łysienie, wyprysk i świąd (niezbyt często); martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy (rzadko). W kilku przypadkach łysienia obserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu. Układ mięśniowo-szkieletowy: osłabienie mięśni i ból mięśni (niezbyt często); rabdomioliza oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (rzadko). Zaburzenia ogólne: astenia/zmęczenie (często). Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegowe: urazy (niezbyt często). Częstość rabdomiolizy, zwiększenia CPK oraz złośliwego zespołu neuroleptycznego jest znacząco większa u Japończyków w porównaniu z pacjentami niepochodzącymi z Japonii. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat częściej zgłaszano wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat częściej zgłaszano drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%).

Kobiety w wieku rozrodczym wymagają specjalistycznej porady; u planujących ciążę należy ocenić leczenie lewetyracetamem, a nagłego przerwania leczenia należy unikać, gdyż grozi napadami z odstawienia o poważnych konsekwencjach dla matki i płodu. Preferowana jest monoterapia, ponieważ leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia. Dane z okresu popremarketingowego: szeroki zakres danych dotyczących ciężarnych przyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 w pierwszym trymestrze) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wad rozwojowych. Dane dotyczące rozwoju neurologicznego dzieci narażonych na monoterapię w okresie płodowym są ograniczone. Dwa badania obserwacyjne z rejestrów populacyjnych w krajach nordyckich, obejmujące ponad 1000 dzieci narażonych prenatalnie na monoterapię, nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu ani niepełnosprawności intelektualnej w porównaniu z dziećmi nienarażonymi na lek przeciwpadaczkowy; średni czas obserwacji dzieci narażonych na lewetyracetam był jednak krótszy niż w grupie nienarażonej (np. 4,4 vs 6,8 roku w jednym z badań). Stosowanie w ciąży możliwe, jeśli po dokładnej analizie zostanie to uznane za klinicznie konieczne – zaleca się wtedy najniższą skuteczną dawkę. Zmiany fizjologiczne w ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu – obserwowano jego zmniejszenie w osoczu, bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości sprzed ciąży). U ciężarnych stosujących lewetyracetam należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Laktacja: ograniczone – lewetyracetam przenika do mleka kobiecego, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jeśli jednak leczenie w tym okresie jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając znaczenie karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność; brak danych klinicznych, potencjalne ryzyko u ludzi nieznane.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Z powodu możliwych różnic w osobniczej wrażliwości, zwłaszcza na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Zaleca się ostrożność przy wykonywaniu czynności złożonych, np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, z biodostępnością sięgającą niemal 100%; stężenie maksymalne w osoczu osiągane zwykle w ciągu 1,3 h po podaniu doustnym, a stan stacjonarny po 2 dniach. Po dawce pojedynczej 1000 mg C max wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po wielokrotnym podaniu 1000 mg dwa razy na dobę – 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza minimalne, poniżej 10%. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza. Metabolizm: nie jest metabolizowany w znacznym stopniu; ok. 25% dawki ulega hydroksylacji do nieaktywnych metabolitów. Główny szlak (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej; wytwarzanie głównego metabolitu ucb L057 nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi; metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. In vitro nie hamuje głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1, UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Powoduje łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Wydalanie: około 95% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej i metabolitów. Główną drogą jest wydalanie nerkowe (średnio 95% dawki, ok. 93% w ciągu 48 h); z kałem wydalane jedynie ok. 0,3%. Lewetyracetam wydalany jest na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, a jego główny metabolit także przez aktywne wydzielanie kanalikowe; wydalanie skorelowane z klirensem kreatyniny. Okres półtrwania: u dorosłych i dzieci od 12. roku życia ok. 7 h; u młodszych dzieci może być krótszy. Wynosi 7±1 h i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania ani po podaniu wielokrotnym; średni całkowity klirens 0,96 ml/min/kg mc. Osoby w podeszłym wieku: okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10–11 h), co wiąże się ze zmniejszoną wydolnością nerek. Zaburzenia czynności nerek: całkowity klirens lewetyracetamu i jego metabolitu skorelowany z klirensem kreatyniny, dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej na podstawie klirensu kreatyniny. Sugerowane dawki dobowe wg klirensu kreatyniny (CC): CC 50–79 ml/min: 1–2 g; CC 30–49 ml/min: 500 mg–1,5 g; CC poniżej 30 ml/min: 500 mg–1 g. U pacjentów dializowanych dawka nasycająca 750 mg na początku leczenia, następnie 500 mg–1 g raz na dobę, z dawką uzupełniającą 250–500 mg po dializie. Dializa: u dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem okres półtrwania wynosił ok. 25 h między dializami i ok. 3,1 h podczas dializy; w typowej 4-godzinnej dializie usuwane jest 51% lewetyracetamu. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek. W ciężkiej niewydolności wątroby klirens kreatyniny może zaniżać stopień towarzyszącego zaburzenia czynności nerek, dlatego zaleca się zmniejszenie zwykłej dawki podtrzymującej o 50% u chorych z CC poniżej 70 ml/min. Dzieci i młodzież: po pojedynczej dawce doustnej 20 mg/kg dzieciom (6–12 lat) okres półtrwania wynosił 6,0 h, a klirens w przeliczeniu na masę ciała był o ok. 30% większy niż u dorosłych. U niemowląt i dzieci (1 mies.–4 lata) po dawce 20 mg/kg roztworu doustnego stężenie maksymalne obserwowano ok. 1 h po podaniu; okres półtrwania był krótszy (5,3 h) niż u dorosłych (7,2 h), a pozorny klirens szybszy (1,5 ml/min/kg mc. wobec 0,96 ml/min/kg mc.). W jednoczesnym podawaniu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy pozorny klirens lewetyracetamu zwiększał się o ok. 20%.