Lytenava

Każdy mililitr roztworu zawiera 25 mg bewacyzumabu gamma*.

Każda fiolka zawiera 7,5 mg bewacyzumabu gamma w 0,3 ml roztworu. Zapewnia to użyteczną ilość wystarczającą do podania pojedynczej dawki o objętości 0,05 ml, zawierającej 1,25 mg bewacyzumabu gamma.

• Bewacyzumab gamma to humanizowane przeciwciało monoklonalne wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Bezbarwny do lekko brązowego roztwór o pH wynoszącym 6,1 i osmolalności wynoszącej 235–315 mOsm/kg.

Produkt Lytenava jest wskazany u osób dorosłych w leczeniu neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (nAMD).

Ten produkt leczniczy musi być podawany przez wykwalifikowanego pracownika medycznego z doświadczeniem we wstrzyknięciach doszklistkowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 1,25 mg we wstrzyknięciu doszklistkowym co 4 tygodnie (raz na miesiąc). Odpowiada to objętości wstrzyknięcia wynoszącej 0,05 ml.

Leczenie rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc i kontynuuje do uzyskania maksymalnej ostrości wzroku lub braku oznak aktywności choroby, tj. braku zmian ostrości wzroku lub innych objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby w trakcie nieprzerwanie stosowanego leczenia. Kinetyka odpowiadająca za skuteczność działania bewacyzumabu gamma (patrz punkt 5.1) wskazuje, że początkowo mogą być niezbędne co najmniej trzy wykonywane comiesięcznie wstrzyknięcia. W późniejszym okresie pracownik medyczny może dobrać odstępy w podawaniu produktu do indywidualnych potrzeb pacjenta, opierając się na aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku lub parametrów anatomicznych.

Odstępy w podawaniu i monitorowaniu powinny być określane przez pracownika medycznego i powinny wynikać z aktywności choroby, w tym wyników badań klinicznych, czynnościowych lub obrazowych (np. optycznej tomografii koherencyjnej lub angiografii fluoresceinowej).

Jeśli wyniki badań wzroku lub parametrów anatomicznych wskazują, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuacji leczenia, należy odstawić ten produkt leczniczy. Leczenie należy też odstawić w momencie zaistnienia wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku od 65. roku życia nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

Upośledzenie czynności nerek Bewacyzumabu gamma nie badano u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Dostępne dane nie sugerują, by u takich pacjentów konieczne było dostosowywanie dawki.

Upośledzenie czynności wątroby Bewacyzumabu gamma nie badano u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby. Dostępne dane nie sugerują, by u takich pacjentów konieczne było dostosowywanie dawki.

Dzieci i młodzież Produkt Lytenava nie znajduje zastosowania w leczeniu nAMD w populacji dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Produkt leczniczy wyłącznie do podawania do ciała szklistego. Zawartość pojedynczej fiolki należy podawać wyłącznie do jednego oka.

Ponieważ objętość płynu zawartego w fiolce (0,3 ml) przewyższa zalecaną dawkę (0,05 ml), przed podaniem należy usunąć jego część.

Należy wykonać wstrzyknięcie bezpośrednio po przygotowaniu dawki.

Wstrzyknięcie doszklistkowe należy podawać w warunkach aseptycznych, które obejmują zastosowanie produktu do dezynfekcji dłoni używanego przy zabiegach chirurgicznych, jałowych rękawiczek, sterylnej serwety i sterylnego rozwieracza do powiek (lub podobnego narzędzia). W ramach środków ostrożności dostępny powinien być jałowy sprzęt do paracentezy. Przed przeprowadzeniem procedury podania doszklistkowego należy dokładnie zweryfikować informacje z wywiadu pacjenta pod kątem występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Przed podaniem wstrzyknięcia należy zastosować odpowiednie znieczulenie, a na skórę w okolicy oka, powiekę i powierzchnię oka — miejscowy produkt bakteriobójczy o szerokim spektrum działania.

Igłę iniekcyjną należy wprowadzić na 3,5–4,0 mm za rąbkiem rogówki do jamy ciała szklistego, unikając południka poziomego, kierując ją w stronę środka gałki ocznej. Następnie należy powoli podać wstrzyknięcie o objętości 0,05 ml. Kolejne wstrzyknięcia należy wykonywać w inne miejsce twardówki.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z czynnymi bądź podejrzewanymi zakażeniami oka lub okolicy oka.

Czynne zapalenie wewnątrzgałkowe.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje związane ze wstrzyknięciem doszklistkowym

Wstrzyknięcia doszklistkowe wiązały się z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, zapalenia wewnątrzgałkowego i odklejenia/przedarcia siatkówki (patrz punkt 4.8). Podczas podawania tego produktu leczniczego należy zawsze korzystać z właściwej techniki aseptycznego wykonywania wstrzyknięć.

Bezpośrednio po wykonaniu wstrzyknięcia doszklistkowego pacjentów należy monitorować pod kątem wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może obejmować kontrolę perfuzji tarczy nerwu wzrokowego lub badanie tonometryczne. Dostępny powinien być jałowy sprzęt do wykonania paracentezy. Ponadto po wykonaniu wstrzyknięcia pacjentów należy monitorować pod kątem zakażenia w celu wczesnego włączenia leczenia.

Pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich objawów, takich jak ból oka, utrata wzroku, fotofobia, niewyraźne widzenie, męty lub zaczerwienienie, które mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia wnętrza gałki ocznej, oraz wskazanych powyżej zdarzeń, aby móc szybko zastosować odpowiednie postępowanie.

Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego

Po wykonaniu wstrzyknięcia (w okresie do 60 minut) w związku z zastosowaniem leczenia inhibitorami czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), w tym bewacyzumabem gamma, obserwowano występowanie wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego (patrz punkt 4.8). Przed wykonaniem wstrzyknięcia doszklistkowego produktu Lytenava i po jego podaniu należy monitorować ciśnienie wewnątrzgałkowe i perfuzję tarczy nerwu wzrokowego oraz zastosować odpowiednie postępowanie.

U pacjentów ze słabo kontrolowaną jaskrą należy zachować szczególną ostrożność (i nie podawać produktu leczniczego, jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe wynosi ≥30 mmHg).

Leczenie obojga oczu

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bewacyzumabu gamma podawanego jednocześnie do obojga oczu. Jeśli w tym samym czasie leczenie podaje się do obojga oczu, może to nasilić możliwość występowania zdarzeń niepożądanych, zarówno ze strony narządu wzroku, jak i ogólnoustrojowych, z powodu zwiększonej ekspozycji.

Immunogenność

Bewacyzumab gamma, jako białko lecznicze, ma potencjał immunogenny. Pacjentów należy pouczyć, by informowali lekarza, jeśli wystąpią u nich takie objawy, jak ból oka lub rosnący dyskomfort, nasilające się zaczerwienienie oka, niewyraźne widzenie lub osłabiony wzrok oraz rosnąca liczba drobnych cząstek w polu widzenia lub zwiększona wrażliwość na światło.

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych anty-VEGF

Nie są dostępne dane dotyczące jednoczesnego podania bewacyzumabu gamma i innych produktów leczniczych anty-VEGF do tego samego oka. Bewacyzumabu gamma nie należy stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (układowymi lub podawanymi do oka).

Wstrzymywanie leczenia

Podanie dawki należy wstrzymać i nie należy wznawiać leczenia wcześniej niż w kolejnej planowej dacie podania, jeśli:

• występuje spadek najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) o ≥30 liter w porównaniu z poprzednim badaniem ostrości wzroku;
• występuje przedarcie siatkówki;
• występuje krwotok podsiatkówkowy z zajęciem centralnej części dołka lub jeśli krwotok zajmuje ≥50% całkowitej powierzchni zmiany;
• ciśnienie wewnątrzgałkowe wynosi ≥30 mmHg;
• występuje choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, udar, zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
• w ciągu wcześniejszych lub kolejnych 28 dni przeprowadzony został lub planowany jest zabieg wewnątrzgałkowy.

Przerwanie nabłonka barwnikowego siatkówki

Czynniki ryzyka związane z powstaniem przerwania nabłonka barwnikowego siatkówki po zastosowaniu leczenia anty-VEGF w przypadku nAMD obejmują rozległe lub wysokie odklejenie nabłonka barwnikowego siatkówki. Włączając leczenie bewacyzumabem gamma u pacjentów z czynnikami ryzyka przerwania nabłonka barwnikowego siatkówki, należy zachować ostrożność.

Przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory w plamce żółtej

Leczenie należy przerwać u pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami w plamce żółtej stopnia III albo IV.

Działanie ogólnoustrojowe po podaniu do ciała szklistego

Po doszklistkowym wstrzyknięciu inhibitorów VEGF obserwowano przypadki krwotoków poza narządem wzroku i incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie tętnic (patrz punkt 4.8). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w leczeniu pacjentów z nAMD z udarem, przemijającymi napadami niedokrwiennymi lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy w wywiadzie są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia takich pacjentów.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej dawce, co oznacza, że zasadniczo nie zawiera sodu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ze względu na sposób eliminacji bewacyzumabu nie oczekuje się wystąpienia interakcji. Bewacyzumabu gamma nie należy jednak stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (układowymi lub podawanymi do oka; patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym

W trakcie leczenia bewacyzumabem gamma i przez co najmniej trzy miesiące po podaniu ostatniej dawki (przerwaniu leczenia bewacyzumabem gamma) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania bewacyzumabu gamma u kobiet w okresie ciąży. Leczenie bewacyzumabem gamma — zgodnie z badaniami innych produktów anty-VEGF na zwierzętach — może stanowić zagrożenie dla rozwoju zarodkowo-płodowego u człowieka. Dlatego bewacyzumabu gamma nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Dane na temat przenikania bewacyzumabu gamma do mleka ludzkiego, wpływu bewacyzumabu gamma na niemowlęta karmione piersią lub na wytwarzanie/wydzielanie mleka nie są dostępne. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię produktem Lytenava, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

W przypadku bewacyzumabu gamma nie prowadzono badań nad rozrodczością ani płodnością. Wykazano, że hamowanie VEGF ma wpływ na rozwój pęcherzyka, czynność ciałka żółtego i płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ na jajniki można przypisać bezpośredniemu wpływowi miejscowego hamowania VEGF na trwającą angiogenezę, która w jajniku zachodzi w znacznym stopniu.

Produkt Lytenava wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwe przemijające zaburzenia widzenia po podaniu doszklistkowym i wykonywanych w związku z nim badaniach oka. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do momentu ustąpienia tych przemijających zaburzeń widzenia.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Większość działań niepożądanych zgłaszanych po podaniu bewacyzumabu gamma jest związana z procedurą wstrzyknięcia doszklistkowego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: krwotok spojówkowy (5,0%), męty ciała szklistego (1,5%), ból oka (1,2%) i ciśnienie wewnątrzgałkowe podwyższone (1,2%). Mniej częstymi, ale poważniejszymi działaniami niepożądanymi były: wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (0,6%), przejściowa ślepota (0,3%), zapalenie wnętrza gałki ocznej (0,3%) i zapalenie wewnątrzgałkowe (0,3%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W ramach jednego prowadzonego metodą otwartej próby i dwóch randomizowanych badań klinicznych zalecaną dawką 1,25 mg leczono łącznie 341 pacjentów. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych bewacyzumabu gamma zebrano w poniższej tabeli 1.

Poniżej wymieniono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono ze zmniejszającą się częstością, podając najczęstsze działanie jako pierwsze. Kategorie częstości występowania każdego z działań niepożądanych definiuje się następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według nasilenia w porządku malejącym.

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie wnętrza gałki ocznej
Zaburzenia układu immunologicznego		Alergia na jod
Zaburzenia oka	Męty ciała szklistego Ból oka Krwotok spojówkowy	Przerwanie nabłonka barwnikowego siatkówki Krwotok do ciała szklistego Zapalenie tęczówki Blizna rogówki Keratopatia Punktowate zapalenie rogówki Przejściowa ślepota Odłączenie ciała szklistego Fotopsja Dyskomfort w oku Otarcie rogówki Podrażnienie oka Świąd oka Suchość oka Przekrwienie oczu
Badania diagnostyczne	Ciśnienie wewnątrzgałkowe podwyższone

Opis wybranych działań niepożądanych

Inne działania niepożądane związane z produktami należącymi do danej klasy Teoretycznie po podaniu inhibitorów VEGF do ciała szklistego istnieje ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie tętnic, w tym udaru i zawału mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych bewacyzumabu gamma u pacjentów z nAMD odsetek wystąpień incydentów zakrzepowo-zatorowych był niski (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

przez podanie większej niż zalecana objętości wstrzyknięcia może spowodować podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. W przypadku przedawkowania należy więc monitorować wartość ciśnienia wewnątrzgałkowego i włączyć odpowiednie leczenie, jeśli pracownik medyczny uzna to za konieczne.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki oftalmologiczne, leki stosowane w neowaskularyzacji, kod ATC: S01LA08

Mechanizm działania

Bewacyzumab gamma to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne (mAb) klasy IgG1 przeciwko ludzkiemu czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).

Bewacyzumab gamma wiąże VEGF i zapobiega oddziaływaniu tej cząsteczki z jej receptorami (Flt-1 i KDR) na powierzchni komórek śródbłonka. Bewacyzumab gamma jest inhibitorem ludzkiego VEGF, który wiąże wszystkie izoformy VEGF-A, zapobiegając ich oddziaływaniu z receptorami VEGFR-1 i VEGFR-2. Hamując działanie VEGF-A, bewacyzumab gamma ogranicza proliferację komórek śródbłonka, neowaskularyzację i przepuszczalność naczyń krwionośnych. Hamowanie angiogenezy blokuje powstawanie nieprawidłowych naczyń krwionośnych w tylnej części oka.

Działanie farmakodynamiczne

Neowaskularna postać AMD W badaniu NORSE TWO częścią oceny aktywności choroby były parametry anatomiczne związane z przeciekaniem krwi i płynu charakterystycznym dla neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV). U pacjentów otrzymujących comiesięczne wstrzyknięcia doszklistkowe z 1,25 mg bewacyzumabu gamma zaobserwowano średni spadek centralnej grubości siatkówki (CRT) o 119,7 mikrona w miesiącu 11. w porównaniu z wartością wyjściową.

Immunogenność Nie zaobserwowano przesłanek, by przeciwciała przeciwlekowe (ADA) miały wpływ na farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania, choć dostępne dane są wciąż ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu gamma oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie maskowanych badaniach klinicznych fazy III z aktywną kontrolą (badania NORSE ONE i NORSE TWO) u pacjentów z nAMD. Do badania NORSE ONE włączano zarówno uprzednio leczonych, jak i nieleczonych (w odniesieniu do badanego oka) pacjentów, a łącznie 61 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 (31 uczestników w grupie bewacyzumabu i 30 uczestników w grupie ranibizumabu). Wiek pacjentów wynosił 61–97 lat, średnio 79 lat, a 97% pacjentów było powyżej 65. roku życia. Do badania NORSE TWO włączano uprzednio nieleczonych (w odniesieniu do badanego oka) pacjentów, a łącznie 228 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 (113 uczestników w grupie bewacyzumabu gamma i 115 uczestników w grupie ranibizumabu). Wiek pacjentów wynosił 54–98 lat, średnio 79 lat, a 95% pacjentów było powyżej 65. roku życia.

W obydwu badaniach pacjentom zrandomizowanym do otrzymywania bewacyzumabu gamma podawano go do badanego oka we wstrzyknięciu doszklistkowym w dawce 1,25 mg co miesiąc przez 12 miesięcy. Pacjenci zrandomizowani do grupy kontrolnej z ranibizumabem otrzymywali do badanego oka we wstrzyknięciu doszklistkowym dawkę 0,5 mg co miesiąc przez 3 miesiące (tj. w dniach 0, 30 i 60), a następnie co 90 dni (tj. w dniach 150 i 240), co jest szerszym interwałem dawkowania niż ten zalecony w drukach informacyjnych. Ogółem w ramach oceny pierwszorzędowego punktu końcowego porównywano 5 wstrzyknięć w grupie ranibizumabu z 11 wstrzyknięciami w grupie bewacyzumabu gamma. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano na wizycie w miesiącu 11, przypadającej około 30 dni po ostatniej dawce bewacyzumabu gamma i 90 dni po ostatniej dawce ranibizumabu.

W obydwu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników z poprawą najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) między miesiącem 11 a punktem wyjściowym o ≥15 liter; BCVA mierzono z użyciem tablic ETDRS (ang. early treatment diabetic retinopathy study), a głównym celem było wykazanie skuteczności bewacyzumabu gamma w populacji z nAMD. W ramach drugorzędowych punktów końcowych oceniano zmianę między miesiącem 11 a punktem wyjściowym w zakresie średniej BCVA i odsetek uczestników z pogorszeniem BCVA o mniej niż 15 liter.

Wyniki W badaniu NORSE ONE odsetek uczestników osiągających poprawę BCVA między miesiącem 11 a punktem wyjściowym o ≥15 liter wynosił odpowiednio 7,7% oraz 20,8% w grupach bewacyzumabu gamma i ranibizumabu (różnica ryzyka 13,14% [95% CI = -35,50%, 7,65%]). Zgodnie z pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu NORSE ONE nie wykazano wyższej skuteczności bewacyzumabu gamma w porównaniu z ranibizumabem.

W badaniu NORSE TWO osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności, a bewacyzumab gamma był skuteczny. Odsetek uczestników osiągających poprawę BCVA między miesiącem 11 a punktem wyjściowym o ≥15 liter wynosił odpowiednio 41,7% oraz 23,1% w grupach bewacyzumabu gamma i ranibizumabu (różnica ryzyka 18,59% [95% CI = 4,42%, 30,86%]). Pierwszorzędowa analiza skuteczności była istotna statystycznie na korzyść bewacyzumabu gamma.

Skuteczność bewacyzumabu gamma potwierdzała dodatkowo ocena zmiany średniej BCVA między miesiącem 11. a punktem wyjściowym. Różnica między leczeniem i odpowiadający jej 95% CI wynosiły 3,805 (-0,016, 7,626) litery w ocenie BCVA.

Tabela 2. Pierwszo- i drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności w badaniu NORSE TWO — analiza pacjentów odpowiadających na leczenie

	Ranibizumab	Bewacyzumab gamma
	(N = 115)	(N = 113)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Uczestnicy z poprawą o ≥15 liter między miesiącem 11 a punktem wyjściowym, n/N (%)
	24/104 (23,1)	45/108 (41,7)
Różnica ryzyka		18,59%
95% CI		4,42%; 30,86%
Drugorzędowe punkty końcowe
Średnia zmiana BCVA między miesiącem 11 a punktem wyjściowym, średnia (odchylenie standardowe [SD])	5,8 (14,80)	11,2 (12,19)
Różnica w średniej najmniejszych kwadratów (LS) zmiany		3,805
	Ranibizumab	Bewacyzumab gamma
	(N = 115)	(N = 113)
95% CI		-0,016, 7,626
Uczestnicy z poprawą o ≥10 liter między miesiącem 11 a punktem wyjściowym, n/N (%)
	36/104 (34,6)	61/108 (56,5)
Różnica ryzyka		21,87%
95% CI		7,26%, 34,87%
Uczestnicy z poprawą o ≥5 liter między miesiącem 11 a punktem wyjściowym, n/N (%)
	53/104 (51,0)	74/108 (68,5)
Różnica ryzyka		17,56%
95% CI		3,15%, 30,52%
Uczestnicy z pogorszeniem o <15 liter między miesiącem 11 a punktem wyjściowym, n/N (%)
	86/104 (82,7)	101/108 (93,5)
Różnica ryzyka		10,83%
95% CI		1,68%, 20,44%

Rycina 1. Badanie NORSE TWO: zmiana najlepszej skorygowanej ostrości wzroku w czasie względem punktu wyjściowego*

Dzień badania
	Leczenie ONS-5010 Ranibizumab
	1,25 mg 0,5 mg

A V u t C k B n u a p n o a m g i e e m d w z ę o ) l i g c E z ś S w j y ± ( e w i a s i a n z d c e r w Ś

• ONS-5010 (bewacyzumab gamma) podawano raz w miesiącu przez 12 miesięcy. Ranibizumab podawano raz w miesiącu przez 3 miesiące (tj. w dniach 0, 30 i 60), a następnie co 90 dni (tj. w dniach 150 i 240). Ogółem w ramach oceny punktów końcowych dotyczących skuteczności porównywano 5 wstrzyknięć w grupie ranibizumabu z 11 wstrzyknięciami w grupie ONS-5010.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego bewacyzumab gamma we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z neowaskularną postacią AMD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Bewacyzumab gamma podaje się do ciała szklistego, by lokalnie działał na oko.

Po podaniu pojedynczej dawki bewacyzumabu gamma 2 mg/kg mc. we wlewie dożylnym 45 zdrowym ochotnikom płci męskiej szczytowe stężenie osiągano po 2 godzinach. Średnia geometryczna Cmax i całkowita ekspozycja (AUC0-t) wynosiły odpowiednio 40 µg/ml i 12 148 h × µg/ml.

Ogółem parametry PK bewacyzumabu gamma w surowicy po podaniu doszklistkowym były znacznie niższe niż te w przypadku podania dożylnego. Na podstawie uzyskanych danych klinicznych nie można scharakteryzować parametrów PK.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W ramach przeglądu oceny przedklinicznej bezpieczeństwa stosowania bewacyzumabu u samic makaków otrzymujących dożylnie bewacyzumab dwa razy na tydzień przez 13 tygodni występujące zmniejszenie masy jajnika i związany z tym obserwowany mikroskopowo brak ciałka żółtego przy dawce ≥10 mg/kg mc. były odwracalne po upływie 4 tygodni. Wpływ na jajniki można przypisać bezpośredniemu wpływowi miejscowego hamowania VEGF na trwającą angiogenezę, która w jajniku zachodzi w znacznym stopniu.

Nie są dostępne dane na temat działania rakotwórczego ani mutagennego.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan jednowodny Disodu wodorofosforan α,α-trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką w temperaturze poniżej 25°C przez maksymalnie 12 godzin.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Lytenava 25 mg/ml roztwór do wstrzykiwań zawiera 0,3 ml roztworu w fiolce o pojemności 2 ml (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy butylowej), co odpowiada zawartości 7,5 mg bewacyzumabu gamma.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Podczas wyjmowania produktu z lodówki, a przed jego podaniem należy przeprowadzić kontrolę wzrokową roztworu. W przypadku występowania cząstek lub zmętnienia nie używać fiolki i zastosować odpowiednie procedury zastępowania.

Zawartość fiolki jest jałowa i przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Nie używać, jeśli opakowanie lub fiolka są uszkodzone ani jeśli upłynął termin ważności.

Zawartość fiolki jest większa niż zalecana dawka 1,25 mg. Podanie całej objętości fiolki może skutkować przedawkowaniem. Nadmiar produktu leczniczego i pęcherzyki powietrza należy dokładnie usunąć ze strzykawki przed wstrzyknięciem. Podawana dawka powinna być ustalona na podziałce 0,05 ml (1,25 mg bewacyzumabu gamma). Należy wykonać wstrzyknięcie bezpośrednio po przygotowaniu dawki.

Następujące kroki przygotowawcze należy wykonać z zastosowaniem techniki aseptycznej:

1. Przygotować wstrzyknięcie doszklistkowe, korzystając z następujących, dostępnych w handlu,

jednorazowych wyrobów medycznych (nie dołączono):

• jałowa igła z filtrem 5 mikronów, 18G × 1,5″ (mikrofiltr z kopolimeru akrylowego; igła z poliwęglanu / stali nierdzewnej 304 lub równoważna);
• jałowa, niezawierająca silikonu strzykawka o pojemności 1 ml z podziałką pozwalającą odmierzyć 0,05 ml (polipropylen/polietylen lub równoważna);
• jałowa igła iniekcyjna, 30G × 0,5″ (polipropylen / stal nierdzewna lub równoważna);
• gazik nasączony alkoholem.

2. Przed pobraniem produktu zdezynfekować zewnętrzną część korka fiolki.

3. Korzystając z techniki aseptycznej, założyć igłę z filtrem 5 mikronów na strzykawkę o

pojemności 1 ml.

4. Wbić igłę z filtrem w środek korka fiolki i upewnić się, że koniec igły jest zanurzony w

roztworze produktu Lytenava, by ograniczyć możliwość powstawania pęcherzyków powietrza.

5. Pobrać produkt Lytenava, tak by upewnić się, że w strzykawce będzie można przygotować do

podania pełną dawkę — trzymać w tym celu fiolkę w pionie, lekko ją przechylając, by ułatwić pobranie wystarczającej objętości produktu.

6. Upewnić się, że przy pobieraniu produktu Lytenava tłoczek został wystarczającą cofnięty, by

uzyskać objętość wystarczającą do przygotowania wstrzyknięcia 0,05 ml.

7. Po pobraniu zawartości fiolki usunąć igłę z filtrem. Nie używać jej do wykonywania

wstrzyknięcia doszklistkowego.

8. Dokładnie przyłączyć jałową igłę iniekcyjną 30G × 0,5″ do strzykawki, nakręcając ją na konus

strzykawki. Ostrożnie zdjąć osłonkę igły, pociągając ją i nie przekrzywiając jej. Nigdy nie dezynfekować igły gazikiem.

9. Trzymać strzykawkę z igłą skierowaną do góry. Jeśli widoczne są pęcherzyki powietrza,

delikatnie ostukać strzykawkę palcem, by pęcherzyki się uniosły.

10. Trzymając igłę na poziomie wzroku, delikatnie wcisnąć tłoczek, aż jego końcówka znajdzie się

na wysokości podziałki strzykawki oznaczającej 0,05 ml.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Outlook Therapeutics NL B.V. Strawinskylaan 569 1077XX Amsterdam Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1798/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 maja 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.