Podmiot odpowiedzialny: Eli lilly nederland b.v.

Lyumjev

Roztwór do wstrzykiwań

Opakowania i refundacja

Dawka 100 j.m./1 ml

CENpodskórna

Opakowania i refundacja — dawka 100 j.m./1 ml
Opakowanie

Dawka 100 j.m./ml

CENpodskórna, dożylna

Opakowania i refundacja — dawka 100 j.m./ml
Opakowanie

Dawka 200 j.m./ml

CENpodskórna

Opakowania i refundacja — dawka 200 j.m./ml
Opakowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Dawkowanie

Lyumjev jest to insulina doposiłkowa przeznaczona do stosowania we wstrzyknięciach podskórnych, którą należy podawać na początku posiłku lub w ciągu 2 minut przed jego rozpoczęciem, ale można też podać maksymalnie 20 minut po rozpoczęciu posiłku (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml nadaje się do podania w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (ang. continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) i jest stosowany zarówno w szybkim wstrzyknięciu (bolus), jak i jako insulina podstawowa.

Ustalając dawkę początkową należy wziąć pod uwagę rodzaj cukrzycy, masę ciała pacjenta oraz stężenie glukozy w jego krwi.

Przepisując produkt leczniczy Lyumjev, należy uwzględnić jego szybki początek działania (patrz punkt 5.1). Dawkę produktu leczniczego Lyumjev należy stale korygować w zależności od potrzeb metabolicznych pacjenta, wyników kontroli stężenia glukozy we krwi oraz docelowej wartości kontroli glikemii. Korekta dawki może być konieczna w przypadku zmiany leczenia ze stosowania innego rodzaju insuliny, zmiany aktywności fizycznej, jednocześnie stosowanych produktów leczniczych lub schematu posiłków (tj. ilości i rodzaju pokarmów, pór spożycia posiłków), zmian czynności nerek lub wątroby albo podczas ostrej choroby w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii lub hiperglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zmiana leczenia ze stosowania innej insuliny doposiłkowej

W przypadku zamiany innej insuliny doposiłkowej na produkt leczniczy Lyumjev dawkę można przeliczyć bezpośrednio na tę samą ilość jednostek. Moc analogów insuliny (w tym także produktu leczniczego Lyumjev) wyraża się w jednostkach. Jedna (1) jednostka produktu leczniczego Lyumjev odpowiada 1 jednostce międzynarodowej (j.m.) insuliny ludzkiej lub 1 jednostce innego szybko działającego analogu insuliny.

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki doposiłkowej należy sprawdzić stężenie glukozy we krwi, aby zadecydować, czy konieczne jest podanie dawki insuliny, a w porze następnego posiłku wznowić stosowanie insuliny według zwykłego schematu dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyumjev określono u pacjentów w wieku od 65 do 75 lat. Zaleca się ścisłe monitorowanie glikemii i korygowanie dawki insuliny w zależności od potrzeb indywidualnych (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu w leczeniu osób w wieku ≥75 lat jest ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek W zaburzeniach czynności nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone z powodu ograniczenia wydajności procesu glukoneogenezy i zahamowania rozkładu insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Lyumjev można stosować u młodzieży oraz dzieci powyżej 1 roku życia (patrz punkt 5.1). Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu Lyumjev u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Podobnie jak u dorosłych, dawkowanie należy dostosować indywidualnie. Zaleca się podawanie produktu Lyumjev w chwili rozpoczęcia posiłku lub w ciągu dwóch minut przed jego rozpoczęciem, ale w razie potrzeby można go też podać maksymalnie do 20 minut po rozpoczęciu posiłku.

Sposób podawania

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Lyumjev należy nauczyć pacjentów, jak go prawidłowo stosować i przeszkolić ich w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć. Należy pouczyć pacjentów, aby:

zawsze sprawdzali etykietę przed podaniem insuliny.
przed użyciem insuliny Lyumjev obejrzeli roztwór i wyrzucili go w przypadku stwierdzenia obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.
zmieniali miejsca wstrzyknięć lub wlewu w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8).
nosili przy sobie zapasowy wstrzykiwacz lub urządzenie do podawania insuliny inną metodą na wypadek uszkodzenia używanego systemu podawania.

Wstrzyknięcia podskórne

Produkt leczniczy Lyumjev należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia, w uda lub pośladki (patrz punkt 5.2).

Na ogół produkt leczniczy Lyumjev powinien być stosowany w skojarzeniu z insuliną średnio długo działającą lub długo działającą. W przypadku stosowania jednocześnie z innego rodzaju insuliną produkt należy podawać w inne miejsce wstrzyknięcia.

Wykonując wstrzyknięcie nie należy wprowadzać igły do naczynia krwionośnego.

Wyrzucić urządzenie, jeśli którakolwiek z jego części nosi oznaki uszkodzenia lub jest pęknięta.

Igłę należy wyrzucić po każdym wstrzyknięciu.

Lyumjev w fiolkach Jeśli konieczne jest podanie podskórne za pomocą strzykawki, należy użyć produktu w fiolce.

Strzykawka musi mieć podziałkę umożliwiającą odmierzenie 100 jednostek/ml.

Pacjentom korzystającym z fiolek nigdy nie wolno używać wspólnych igieł i strzykawek.

Lyumjev we wkładach Lyumjev we wkładach przeznaczony jest wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku firmy Lilly.

Lyumjev we wkładach nie powinien być stosowany z żadnym innym wstrzykiwaczem wielokrotnego użytku, ponieważ nie określono dokładności dawkowania w przypadku użycia innych wstrzykiwaczy.

Należy przestrzegać instrukcji dla poszczególnych wstrzykiwaczy dotyczących ładowania wkładów, zakładania igły i podawania insuliny we wstrzyknięciach.

Aby zapobiec możliwości przeniesienia choroby, każdy wkład może być użyty tylko przez jednego pacjenta, nawet jeśli igła na wstrzykiwaczu zostanie zmieniona.

Lyumjev we wstrzykiwaczach KwikPen i Lyumjev we wstrzykiwaczach Tempo Pen Wstrzykiwacze KwikPen, Junior KwikPen i Tempo Pen przeznaczone są wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych.

Produkt leczniczy Lyumjev we wstrzykiwaczach KwikPen jest dostępny w dwóch stężeniach: Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen i Lyumjev 200 jednostek/ml KwikPen. Należy zapoznać się z treścią oddzielnej Charakterystyki Produktu Leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml KwikPen. Wstrzykiwacz KwikPen umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Wstrzykiwacz Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 0,5 do 30 jednostek z dokładnością do 0,5 jednostki.

Wstrzykiwacz Lyumjev 100 jednostek/ml Tempo Pen umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki.

Liczba jednostek insuliny widoczna jest w okienku dawki wstrzykiwacza niezależnie od stężenia leku i nie należy przeliczać dawki w przypadku zmiany na insulinę o nowym stężeniu albo na wstrzykiwacz odmierzający dawkę z inną dokładnością. Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen jest odpowiedni dla pacjentów, u których korzystne mogą być precyzyjniejsze korekty dawki insuliny.

Wstrzykiwacz Tempo Pen można stosować wraz z opcjonalnym modułem transferu danych Tempo Smart Button (patrz punkt 6.6). Podobnie jak w przypadku każdego wstrzyknięcia insuliny pacjentom stosującym wstrzykiwacz Tempo Pen, Tempo Smart Button i aplikację dla urządzeń mobilnych należy zalecić oznaczenie stężenia glukozy we krwi w przypadku, gdy rozważają oni możliwość lub podejmują decyzje dotyczące kolejnego wstrzyknięcia, jeśli nie są pewni dawki przyjętego leku.

Szczegółowe instrukcje dla użytkownika znajdują się w instrukcji użycia podanej w ulotce informacyjnej dołączonej do opakowania.

Aby zapobiec możliwości przeniesienia choroby, każdy wstrzykiwacz może być używany tylko przez jednego pacjenta, nawet jeśli igła zostanie zmieniona.

Ciągły podskórny wlew insuliny (pompa insulinowa) Należy używać pompy przeznaczonej do wlewów insuliny. Zbiornik w pompie należy napełnić produktem leczniczym Lyumjev 100 jednostek/ml z fiolki.

Pacjenci używający pompy powinni przestrzegać instrukcji dołączonej do pompy i zestawu infuzyjnego. Należy używać właściwego zbiornika i cewnika do pompy.

Napełniając zbiornik pompy, należy uważać, by go nie uszkodzić, używając igły o długości odpowiedniej do systemu napełniania. Zestaw infuzyjny (dren i kaniula) należy zmieniać zgodnie z instrukcją podaną w informacji o produkcie dołączonej do zestawu.

Awaria pompy lub niedrożność zestawu do infuzji mogą spowodować gwałtowne zwiększenie stężenia glukozy (patrz punkt 4.4).

Podanie dożylne

Jeśli konieczne jest podanie we wstrzyknięciu dożylnym, dostępny jest produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml w fiolkach. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z żadną inną insuliną ani z żadnym innym produktem leczniczym poza podanymi w punkcie 6.6.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml musi być podawany dożylnie pod nadzorem lekarza.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Hipoglikemia

Najczęściej występującym objawem niepożądanym insulinoterapii jest hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Czas wystąpienia hipoglikemii zazwyczaj odzwierciedla profil czasu działania podawanych postaci insuliny. Ze względu na wcześniejszy początek działania hipoglikemia może wystąpić wcześniej po wstrzyknięciu/infuzji produktu leczniczego Lyumjev w porównaniu z innymi insulinami doposiłkowymi (patrz punkt 5.1).

Hipoglikemia może pojawić się nagle, a jej objawy mogą się różnić u poszczególnych osób i zmieniać z upływem czasu u tej samej osoby. Ciężka hipoglikemia może wywołać drgawki, prowadzić do utraty przytomności, zagrażać życiu lub spowodować śmierć. Świadomość objawów hipoglikemii może być osłabiona u pacjentów z długotrwałą cukrzycą.

Hiperglikemia

Podawanie niewystarczających dawek lub przerwanie leczenia może prowadzić do wystąpienia hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej, które mogą mieć skutek śmiertelny.

Należy nauczyć pacjentów, jak rozpoznawać przedmiotowe i podmiotowe objawy kwasicy ketonowej i uzyskać natychmiastową pomoc w przypadku podejrzenia kwasicy ketonowej.

Technika wstrzyknięcia

Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.

Zapotrzebowanie na insulinę i korygowanie dawki

Zmiany insuliny, stężenia insuliny, producenta, rodzaju lub metody podawania mogą wpłynąć na kontrolę glikemii i zwiększyć skłonność do występowania hipoglikemii lub hiperglikemii. Zmiany te należy wprowadzać ostrożnie pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy też zwiększyć częstotliwość kontroli stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 konieczne mogą być korekty dawek przyjmowanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych (patrz punkty 4.2 i 4.5).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych (patrz punkt 4.2).

W czasie choroby lub zaburzeń emocjonalnych zapotrzebowanie na insulinę może być zwiększone.

Korekta dawki może być również konieczna, jeśli pacjent zwiększy aktywność fizyczną lub zmieni swoją zwykłą dietę. Wysiłek fizyczny bezpośrednio po posiłku może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Hiperglikemia i kwasica ketonowa w wyniku awarii pompy insulinowej

Awaria pompy infuzyjnej lub zestawu do infuzji insuliny może szybko doprowadzić do hiperglikemii i kwasicy ketonowej. Konieczne jest natychmiastowe rozpoznanie i wyeliminowanie przyczyny hiperglikemii lub kwasicy ketonowej. Może być wymagane tymczasowe podawanie produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciach podskórnych.

Stosowanie pochodnych tiazolidynedionu (TZD) w skojarzeniu z insuliną

Pochodne tiazolidynedionu mogą spowodować zależne od dawki zatrzymanie płynów w organizmie, zwłaszcza gdy stosowane są w skojarzeniu z insuliną. Zatrzymanie płynów może prowadzić do zaostrzenia niewydolności serca. Pacjentów leczonych insuliną i TZD należy obserwować czy nie występują u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy niewydolności serca. W przypadku wystąpienia niewydolności serca należy rozważyć przerwanie podawania TZD.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne

W przypadku stosowania jakiejkolwiek insuliny, w tym produktu leczniczego Lyumjev, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu, uogólniona reakcja alergiczna, włącznie z anafilaksją (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lyumjev.

Błędy związane z podaniem leku

Produkt leczniczy Lyumjev nie powinien być stosowany przez pacjentów z zaburzeniami widzenia bez pomocy przeszkolonej osoby.

Aby uniknąć błędów wynikających z pomylenia produktu leczniczego Lyumjev z innymi insulinami, pacjenci zawsze muszą sprawdzać etykietę na pojemniku z insuliną przed każdym wstrzyknięciem.

Każde wstrzyknięcie należy wykonywać nową igłą, aby zapobiec zakażeniu i uniknąć zablokowania igły. Zablokowaną igłę należy wymienić na nową.

Tempo Pen

Wstrzykiwacz Tempo Pen jest wyposażony w magnes (patrz punkt 6.5), który może zakłócać działanie wszczepialnych elektronicznych wyrobów medycznych, takich jak stymulator serca. Pole magnetyczne ma zasięg około 1,5 cm.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w czasie leczenia są hipoglikemia (bardzo często) i reakcje w miejscu podania wlewu u pacjentów stosujących system CSII (bardzo często) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.9).

Poniższe działania niepożądane z badań klinicznych wymieniono jako określenia preferowane według słownika MedDRA zgodnie z klasyfikacją układów i narządów w kolejności od najczęściej do najrzadziej występujących: (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	reakcje w miejscu podania wlewua	reakcje alergiczneb= reakcje=w miejscu wstrzyknięciac	obrzęk=	=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			lipodystrofia wysypka świąd=	amóloidoza skórna

= a Zgłaszane w badaniu PRONTO-Pump-2 b Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych c Zgłaszane w badaniach PRONTO-T1D, PRONTO-T2D i PRONTO-Peds

Opis wybranych działań niepożądanych

Hipoglikemia

Hipoglikemia jest działaniem niepożądanym obserwowanym najczęściej u pacjentów stosujących insulinę. W trwających 26 tygodni badaniach klinicznych fazy 3 u osób dorosłych częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 5,5% u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 0,9% u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabele 2 i 3). W badaniu PRONTO-Peds ciężką hipoglikemię zgłoszono u 0,7% dzieci i młodzieży leczonych produktem Lyumjev.

Objawy hipoglikemii zwykle występują nagle. Można do nich zaliczyć brak energii, splątanie, kołatanie serca, potliwość, wymioty i ból głowy.

We wszystkich badaniach nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic częstości występowania hipoglikemii po podaniu produktu leczniczego Lyumjev lub produktu porównawczego (inny produkt leczniczy zawierający insulinę lizpro). W badaniach, w których Lyumjev i produkt porównawczy podawano w różnym czasie w stosunku do pory posiłku, nie wykazano znaczących klinicznie różnic częstości występowania hipoglikemii.

Ze względu na wcześniejszy początek działania hipoglikemia może wystąpić wcześniej po wstrzyknięciu/infuzji produktu leczniczego Lyumjev w porównaniu z innymi insulinami doposiłkowymi.

Reakcje alergiczne

W przypadku stosowania jakiejkolwiek insuliny, w tym także produktu leczniczego Lyumjev, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu uogólniona reakcja alergiczna, włącznie z anafilaksją, uogólnionymi reakcjami skórnymi, obrzękiem naczynioruchowym, skurczem oskrzeli, hipotensją i wstrząsem.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia i (lub) miejscu podania wlewu

Tak jak w przypadku każdej insulinoterapii, u pacjentów może wystąpić wysypka, zaczerwienienie skóry, stan zapalny, ból, wylew podskórny (siniak) lub świąd w miejscu wstrzyknięcia lub podania wlewu produktu leczniczego Lyumjev.

W badaniach PRONTO-T1D i PRONTO-T2D (podanie wielokrotnych dawek [ang. multiple-dose injection, MDI]) reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 2,7% dorosłych pacjentów leczonych produktem Lyumjev. Reakcje te były zazwyczaj łagodne i zwykle ustępowały podczas dalszego leczenia. Spośród 1116 pacjentów, którzy otrzymali produkt Lyumjev, 1 przerwał leczenie z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (<0,1%).

W badaniu PRONTO-Peds reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 6,2% dzieci i młodzieży leczonych produktem Lyumjev. Te zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. 2 spośród 418 pacjentów leczonych produktem Lyumjev przerwało leczenie z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (<0,5%).

W badaniu PRONTO-Pump-2 reakcje w miejscu infuzji zgłoszono u 38% pacjentów leczonych produktem Lyumjev. Większość tych zdarzeń była łagodna. Spośród 215 pacjentów leczonych produktem Lyumjev, 7 przerwało leczenie z powodu reakcji w miejscu infuzji (3,3%).

Immunogenność

Podawanie insuliny może spowodować powstanie przeciwciał przeciwko insulinie. Jednak obecność przeciwciał przeciwlekowych nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyumjev.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Lipodystrofia i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4).

Obrzęk

Zgłaszano przypadki obrzęków w czasie insulinoterapii, zwłaszcza gdy w wyniku zintensyfikowania leczenia nastąpiła poprawa wcześniej słabej kontroli metabolizmu.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu oceniano w badaniu potwierdzającym korzyść terapeutyczną (ang. therapeutic confirmatory trial) u dzieci z cukrzycą typu 1 w wieku od 3 do <18 lat. W tym badaniu produktem Lyumjev leczono 418 pacjentów. Częstość występowania, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych w grupie dzieci i młodzieży odpowiadają profilowi bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Inne szczególne grupy pacjentów

Na podstawie wyników badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem insuliny lizpro ustalono, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych występujących u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie różnią się od wykazanych na podstawie szerzej zakrojonych obserwacji w populacji ogólnej. Ilość informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat) lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego jest ograniczona (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, szybko działające, kod ATC: A10AB04

Mechanizm działania

Zasadniczym działaniem produktu leczniczego Lyumjev jest regulowanie metabolizmu glukozy. Działanie insulin, w tym insuliny lizpro, która jest substancją czynną produktu leczniczego Lyumjev, polega na wiązaniu się z receptorami dla insuliny. Insulina związana z receptorem obniża stężenie glukozy we krwi, pobudzając obwodowy wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz hamując wytwarzanie glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę, a nasila syntezę białek.

Lyumjev jest to postać użytkowa insuliny lizpro zawierająca cytrynian i treprostynil. Cytrynian zwiększa miejscową przepuszczalność naczyń krwionośnych, a treprostynil wywiera miejscowe działanie naczyniorozkurczowe, co powoduje przyspieszenie wchłaniania insuliny lizpro.

Działanie farmakodynamiczne

Wczesne i późne działanie insuliny

W badaniu przeprowadzonym metodą klamry glikemicznej (ang. glucose clamp) wzięło udział 40 pacjentów z cukrzycą typu 1, którym podawano Lyumjev i insulinę Humalog podskórnie w pojedynczej dawce wynoszącej 15 jednostek. Wyniki przedstawiono na Rycinie 1. Wykazano, że produkt leczniczy Lyumjev działa równoważnie w stosunku do insuliny Humalog w przeliczeniu na jednostki, ale jego działanie jest szybsze i krótsze.

Produkt leczniczy Lyumjev zaczynał działać 20 minut po podaniu dawki, czyli 11 minut wcześniej niż insulina Humalog.
W ciągu pierwszych 30 minut po podaniu dawki Lyumjev obniżał stężenie glukozy we krwi 3-krotnie bardziej niż insulina Humalog.
Produkt leczniczy Lyumjev wywierał maksymalne działanie hipoglikemizujące w okresie 1-3 godzin po wstrzyknięciu.
Późne działanie insuliny, od czwartej godziny do końca klamry glikemicznej, było słabsze o 54% po podaniu produktu Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
Czas działania produktu leczniczego Lyumjev wynosił 5 godzin, czyli był krótszy o 44 minuty od czasu działania insuliny Humalog.
Całkowita ilość glukozy podanej w infuzji w czasie klamry była porównywalna w przypadku stosowania produktu Lyumjev i insuliny Humalog.

Rycina 1. Średnia szybkość infuzji glukozy (ang. glucose infusion rate, GIR) u pacjentów z cukrzycą typu 1 po podaniu produktu Lyumjev lub insuliny Humalog we wstrzyknięciu podskórnym (w dawce 15 jednostek)

Szybsze wczesne działanie insuliny oraz słabsze późne działanie insuliny obserwowano także u pacjentów z cukrzycą typu 2 po podaniu produktu leczniczego Lyumjev.

Całkowite i maksymalne działanie hipoglikemizujące produktu leczniczego Lyumjev zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki w przedziale dawek terapeutycznych. Wczesny początek działania i całkowite działanie insuliny były podobne w przypadku podawania produktu leczniczego Lyumjev w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia lub w okolicy uda.

Obniżenie poposiłkowego stężenia glukozy

Lyumjev obniżał poposiłkowe stężenie glukozy podczas standaryzowanego testu posiłkowego w okresie pełnych 5 godzin testu (zmiana z przedposiłkowej wartości pola pod krzywą (AUC) (0-5h)) w porównaniu z insuliną Humalog.

W porównaniu z insuliną Humalog u pacjentów z cukrzycą typu 1 produkt Lyumjev zmniejszał poposiłkowe stężenie glukozy w okresie 5 godzin testu doposiłkowego o 32%, jeśli podawany był w chwili rozpoczęcia posiłku i o 18% jeśli był podawany 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
W porównaniu z insuliną Humalog u pacjentów z cukrzycą typu 2 produkt Lyumjev zmniejszał poposiłkowe stężenie glukozy w okresie 5 godzin testu doposiłkowego o 26%, jeśli podawany był w chwili rozpoczęcia posiłku i o 24% jeśli był podawany 20 minut po rozpoczęciu posiłku.

Porównanie produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml

Maksymalne i całkowite obniżenie stężenia glukozy było porównywalne po podaniu produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml. Nie ma potrzeby przeliczania dawki w przypadku zmiany mocy produktu u pacjenta.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego Lyumjev oceniano w 4 randomizowanych badaniach z grupą kontrolną leczoną produktem aktywnym u osób dorosłych i 1 randomizowaym badaniu z grupą kontrolną leczoną produktem aktywnym u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1.

Cukrzyca typu 1 – dorośli

PRONTO-T1D było trwającym 26 tygodni badaniem prowadzonym z zastosowaniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 1222 pacjentów leczonych metodą wielokrotnych wstrzyknięć w ciągu doby. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby, do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby lub do grupy otrzymującej insulinę poposiłkową Lyumjev metodą otwartej próby, w każdym przypadku w skojarzeniu z insuliną glargine lub insuliną degludec. Insulinę doposiłkową Lyumjev lub Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem, a insulinę poposiłkową Lyumjev podawano we wstrzyknięciu 20 minut po rozpoczęciu posiłku.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2 i na rycinie 2.

U 37,4% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev, 33,6% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Humalog i 25,6% pacjentów leczonych insuliną poposiłkową Lyumjev osiągnięto docelową wartość HbA1c <7%.

Dawki insuliny podstawowa, podawana w szybkim wstrzyknięciu (bolus) i całkowita były podobne we wszystkich grupach leczenia po 26 tygodniach.

Po 26 tygodniach w dwóch grupach leczonych metodą ślepej próby terapię kontynuowano do 52 tygodni. Wartość HbA1c nie różniła się statystycznie istotnie między schematami leczenia w punkcie końcowym przypadającym po 52 tygodniach.

Tabela 2 Wyniki trwającego 26 tygodni badania klinicznego z leczeniem w schemacie basal bolus u pacjentów z cukrzycą typu 1

	Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa	Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa	Insulina poposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa
Liczba osób randomizowanych (N)	451	442	329
HbA1c (%)
Punkt wyjścia ◊ tydzień 26.	7,34 ◊ 7,21	7,33 ◊7,29	7,36 ◊7,42
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym=	-0,13	-0,05	0,08
Różnica między schematami leczenia	-0,08 [-0,16; -0,00]C		0,13 [0,04; 0,22]D
HbA1c (mmol/mol)
Punkt wyjścia ◊ tydzień 26.	56,7◊55,3	56,7◊56,1	56,9◊57,6
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym=	-1,4	-0,6	0,8
Różnica między schematami leczenia	-0,8 [-1,7; 0,00]C		1,4 [0,5; 2,4]D
Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mg/dl) A
Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. =	77,3◊46,4	71,5◊74,3	76,3◊87,5
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	-28,6	-0,7	12,5
Różnica między schematami leczenia	-27,9 [-35,3; -20,6]C,E		13,2 [5,0; 21,4]D
Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mmol/l) A
Punkt wyjścia ◊ tydzień 26.	4,29◊2,57	3,97◊4,13	4,24◊4,86
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym =	-1,59	-0,04	0,70
Różnica między schematami leczenia	-1,55[-1,96; -1,14]C,E		0,73 [0,28; 1,19]D
Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mg/dl) A
Punkt wyjścia ◊ tydzień 26.	112,7◊72,7	101,6◊103,9	108,0◊97,2
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	-34,7	-3,5	-10,2
Różnica między schematami leczenia	-31,2 [-41,1; -21,2]C,E		-6,7 [-17,6; 4,3] D.
Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mmol/l) A
Punkt wyjścia Æ tydzień 26.	6,26Æ4,04	5,64Æ5,77	5,99Æ5,40
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	-1,93	-0,20	-0,56
Różnica między schematami leczenia	-1,73 [-2,28; -1,18]C,E		-0,37 [-0,98; -0,24]D
Masa ciała (kg)
Punkt wyjścia Æ tydzień 26.	77,3Æ77,9	77,3Æ78,2	77,6Æ78,1
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	0,6	0,8	0,7
Różnica między schematami leczenia	-0,2 [-0,6; 0,1]A		-0,1[-0,5; 0,3]D
Ciężka hipoglikemia B (% pacjentów)	5,5%	5,7%	4,6%

Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością wyjściową określono na podstawie średnich geometrycznych najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane). 95% przedział ufności podano w „[ ]”. A Test doposiłkowy B Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod wymagający pomocy innej osoby z powodu zaburzeń neurologicznych u pacjenta. C Różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog. D Różnica dotyczy różnicy między insuliną poposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog. E Statystycznie istotna na korzyść insuliny doposiłkowej Lyumjev.

Rycina 2. Przebieg w czasie skoków stężenia glukozy we krwi w trakcie testu tolerancji glukozy po spożyciu posiłku mieszanego w tygodniu 26. u pacjentów z cukrzycą typu 1

PPG (ang. postprandial glucose) = poposiłkowe stężenie glukozy Insuliny Lyumjev i Humalog podawano w porze posiłku Lyumjev +20 = Lyumjev wstrzykiwano 20 minut po rozpoczęciu posiłku *p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev z insuliną Humalog ^p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev +20 z insuliną Humalog #p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev +20 z insuliną Lyumjev

Ciągłe monitorowanie stężenia glukozy (CGM) w cukrzycy typu 1 – dorośli

Podgrupa pacjentów (N = 269) uczestniczyła w ocenie 24-godzinnych ambulatoryjnych profili glikemii oznaczanych na podstawie CGM metodą ślepej próby. W analizie trwającej 26 tygodni u pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev wykazano statystycznie istotną poprawę kontroli PPG podczas oceny skoków stężenia glukozy metodą CGM lub przyrostu AUC w okresie 0 - 2 godzin, 0 - 3 godzin i 0 - 4 godzin po posiłkach w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną Humalog. Pacjenci leczeni insuliną doposiłkową Lyumjev zgłaszali statystycznie istotne wydłużenie czasu w zakresie wartości docelowych (ang. time in range) (od godz. 6:00 do północy) z 603 minutami w zakresie wartości docelowych (od 3,9 do 10 mmol/l, 71 – 180 mg/dl) i 396 minutami w zakresie wartości docelowych (od 3,9 do 7,8 mmol/l, od 71 do 140 mg/dl), czyli odpowiednio 44 minuty i 41 minut dłużej niż u pacjentów leczonych insuliną Humalog.

Cukrzyca typu 2 – dorośli

PRONTO-T2D było trwającym 26 tygodni badaniem prowadzonym z zastosowaniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 673 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby lub do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby, w obu przypadkach w skojarzeniu z insuliną podstawową (insulina glargine lub insulina degludec) w schemacie basal-bolus. Insulinę doposiłkową Lyumjev lub insulinę doposiłkową Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 3.

U 58,2% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev i u 52,5% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Humalog osiągnięto docelową wartość HbA1c <7%.

Dawki podstawowa, podawana w szybkim wstrzyknięciu (bolus) i całkowita insuliny były podobne we wszystkich grupach leczenia na koniec badania.

Tabela 3 Wyniki trwającego 26 tygodni badania klinicznego z leczeniem w schemacie basal bolus u pacjentów z cukrzycą typu 2

	Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa	Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa
Liczba osób randomizowanych (N)	336	337
HbA1c (%)
Punkt wyjścia ◊ tydzień 26.	7,28◊6,92	7,31◊6,86
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	-0,38	-0,43
Różnica między schematami leczenia =	0,06 [-0,05; 0,16] =
eAb 1c=(mmol/mol)
Punkt wyjścia ◊ tydzień 26.	56,0◊52,1	56,4◊51,5
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	-4,1	-4,7
Różnica między schematami leczenia	0,6 [-0,6; 1,8]
Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mg/dl) A
Punkt wyjścia Æ tydzień 26.	76,6Æ63,1	77,1Æ74,9
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	-13,8	-2,0
Różnica między schematami leczenia	-11,8 [-18,1; -5,5]C
Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mmol/l) A
Punkt wyjścia Æ tydzień 26.	4,25Æ3,50	4,28Æ4,16
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	-0,77	-0,11
Różnica między schematami leczenia	-0,66 [-1,01; -0,30]C
Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mg/dl) A
Punkt wyjścia Æ tydzień 26.	99,3Æ80,4	99,6Æ97,8
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	-19,0	-1,6
Różnica między schematami leczenia	-17,4 [-25,3; -9,5]C
Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mmol/l) A
Punkt wyjścia Æ tydzień 26.	5,51Æ4,47	5,53Æ5,43
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	-1,06	-0,09
Różnica między schematami leczenia	-0,96 [-1,41; -0,52]C
Masa ciała (kg)
Punkt wyjścia ◊ tydzień 26.	89,8◊91,3	90,0 ◊91,6
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym	1,4	1,7
Różnica między schematami leczenia	-0,2 [-0,7; 0,3]
Ciężka hipoglikemia B (% pacjentów)	0,9 %	1,8 %

Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością wyjściową określono na podstawie średnich geometrycznych najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane). 95% przedział ufności podano w „[ ]”. Różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog. A Test doposiłkowy. B Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod wymagający pomocy innej osoby z powodu zaburzeń neurologicznych u pacjenta. C Statystycznie istotna na korzyść insuliny doposiłkowej Lyumjev.

Rycina 3. Przebieg w czasie skoków stężenia glukozy we krwi w trakcie testu tolerancji glukozy po spożyciu posiłku mieszanego w tygodniu 26. u pacjentów z cukrzycą typu 2

PPG (ang. postprandial glucose) = poposiłkowe stężenie glukozy Insuliny Lyumjev i Humalog podawano w porze posiłku Dane podano jako średnie najmniejszych kwadratów (LSM) (SE), *p <0,05

Cukrzyca typu 1 – dorośli. Ciągły podskórny wlew insuliny

PRONTO-Pump było trwającym 12 tygodni badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w układzie naprzemiennym (2 okresy po 6 tygodni), w którym oceniano zgodność i bezpieczeństwo stosowania insulin Lyumjev i Humalog podawanych za pomocą zewnętrznego systemu CSII u pacjentów z założonym na czas trwania badania monitorem do całodobowego pomiaru glikemii. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między schematami leczenia dotyczącej odsetka ani częstości występowania awarii zestawów do infuzji (n = 49).

W pierwszym okresie badania prowadzonego w układzie naprzemiennym produkt Lyumjev spowodował ilościowo większe obniżenie wartości HbA1c niż insulina Humalog. W przypadku stosowania produktu Lyumjev nastąpiło obniżenie o -0,39% [- 4,23 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 6,97% [52,68 mmol/mol], a w przypadku insuliny Humalog nastąpiło obniżenie o - 0,25% [- 2,78 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 7,17% [54,89 mmol/mol]. Lyumjev spowodował statystycznie istotne większe wydłużenie średniego czasu utrzymywania się stężenia glukozy w zakresie wartości docelowych wynoszącym 71 – 140 mg/dl (od 3,9 do 7,8 mmol/l) w ciągu 1 godziny i 2 godzin po rozpoczęciu śniadania w porównaniu z insuliną Humalog.

PRONTO-Pump-2 było 16-tygodniowym randomizowanym (1:1) badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność produktu Lyumjev u 432 pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy stosowali ciągły podskórny wlew insuliny. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej insulinę Lyumjev metodą ślepej próby (N = 215) lub do grupy otrzymującej insulinę Humalog metodą ślepej próby (N = 217). Doposiłkowe wlewy (bolus) insuliny Lyumjev lub Humalog podawano od 0 do 2 minut przed posiłkiem.

W 16. tygodniu produkt Lyumjev okazał się nie gorszy niż Humalog pod względem obniżania wartości HbA1c. W przypadku stosowania produktu Lyumjev nastąpiło obniżenie o -0,06% [- 0,7 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 7,56% [59,1 mmol/mol], a w przypadku stosowania produktu Humalog nastąpiło obniżenie o -0,09% [- 1,0 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 7,54% [58,9 mmol/mol]. Różnica między schematami leczenia wynosiła odpowiednio 0,02% [95% CI: - 0,06; 0,11] i 0,3 mmol/mol [95% CI: -0,6; 1,2] w porównaniu z produktem Humalog.

Po standaryzowanym posiłku testowym leczenie produktem Lyumjev wykazało istotne statystycznie zmniejszenie stężenia glukozy w 1 godzinę i 2 godziny po posiłku. Różnica między schematami leczenia wynosiła odpowiednio -1,34 mmol/l [95% CI: -2,00, -0,68] i -1,54 mmol/l [95% CI: -2,37,

0,72], w porównaniu z produktem Humalog.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku W dwóch trwających 26 tygodni badaniach klinicznych (PRONTO-T1D i PRONTO-T2D), 187 spośród 1116 (17%) pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 leczonych produktem Lyumjev było w wieku ≥65 lat, a 18 spośród 1116 (2%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a osobami młodszymi.

Dzieci i młodzież

PRONTO-Peds było trwającym 26 tygodni, randomizowanym (2:2:1) badaniem prowadzonym z uwzględnieniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 716 pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 3 do <18 lat. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby (N = 280), do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby (N = 298) lub do grupy otrzymującej insulinę Lyumjev podawaną po posiłku metodą otwartej próby (N = 138), w każdym przypadku w skojarzeniu z insuliną podstawową (insuliną glargine, insuliną degludec lub insuliną detemir). Insulinę doposiłkową Lyumjev lub Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem, a insulinę Lyumjev z zaplanowanym podaniem po posiłku podawano we wstrzyknięciu w okresie 20 minut po rozpoczęciu posiłku.

We wszystkich grupach terapeutycznych dawki insuliny były podobne na początku badania i po 26 tygodniach.

Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania PRONTO-Peds prowadzonego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1

	Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa	Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa	Insulina Lyumjev podawana po posiłku + insulina podstawowa
Liczba osób poddanych randomizacji (N)	280	298	138
HbA1c (%) (wartość średnia)
Punkt początkowy ◊ tydzień=26.=	7,78=◊ 7,85	7,81 ◊ 7,88	7,77 ◊ 7,86
Zmiana w porównaniu z wartością początkową	0,06	0,09	0,07
Różnica między schematami leczenia	-0,02 [J0,17; 0,13]A=	=	J0,02 [J0,20; 0,17]B=
HbA1c (mmol/mol)
Punkt początkowy ◊ tydzień 26.	61,6 ◊ 62,4	61,8 ◊ 62,6	61,4 ◊ 62,4
Zmiana w porównaniu z wartością początkową	0,71	0,94	0,77
Różnica między schematami leczenia	-0,23 [J1,84; 1,39]A=	=	J0,17 [J2,15; 1,81]B=

Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością początkową określono na podstawie średnich najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane).

95% przedział ufności podano w nawiasach [ ]. A Podana różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog. B Podana różnica dotyczy różnicy między insuliną Lyumjev podawaną po posiłku a insuliną doposiłkową Humalog.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciu u zdrowych osób i u pacjentów z cukrzycą wchłanianie insuliny lizpro było przyspieszone, a czas trwania ekspozycji krótszy niż po podaniu insuliny Humalog. U pacjentów z cukrzycą typu 1:

Insulina lizpro pojawiała się we krwi krążącej około 1 minutę po podaniu produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciu, czyli o pięć minut szybciej niż po podaniu insuliny Humalog.
Czas do osiągnięcia 50% stężenia maksymalnego był o 14 minut krótszy po podaniu produktu Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
Po podaniu produktu Lyumjev we wstrzyknięciu ilość insuliny lizpro we krwi krążącej była siedmiokrotnie większa w ciągu pierwszych 15 minut i trzykrotnie większa w ciągu pierwszych 30 minut niż po podaniu insuliny Humalog.
Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev maksymalne stężenie insuliny lizpro osiągane było po upływie 57 minut.
3 godziny po podaniu we wstrzyknięciu produktu leczniczego Lyumjev ilość insuliny lizpro we krwi krążącej była o 41% mniejsza niż po wstrzyknięciu insuliny Humalog.
Czas trwania ekspozycji na insulinę lizpro był o 60 minut krótszy po podaniu produktu leczniczego Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
Całkowita ekspozycja na insulinę lizpro (odsetek i 95% CI = 1,03 (0,973; 1,09)) oraz maksymalne stężenie insuliny lizpro (odsetek i 95% CI = 1,06 (0,97; 1,16)) były porównywalne po podaniu produktu leczniczego Lyumjev i insuliny Humalog.

U pacjentów z cukrzycą typu 1 po podaniu produktu leczniczego Lyumjev krótkoterminowe zmiany (z dnia na dzień) (współczynnik zmienności [CV %]) całkowitej ekspozycji na insulinę lizpro (AUC ) wynosiły 13%, a maksymalnego stężenia insuliny lizpro (C ) wynosiły 23%. 0 - 10h max Bezwzględna biodostępność insuliny lizpro po podaniu podskórnym produktu leczniczego Lyumjev w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia i w okolicy uda wynosiła około 65%. Wchłanianie insuliny lizpro jest przyspieszone niezależnie od miejsca wstrzyknięcia (powłoki brzuszne, górna część ramienia, udo). Brak jest dostępnych danych dotyczących ekspozycji po wstrzyknięciu w pośladki.

Stężenie maksymalne i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia były porównywalne po podaniu w powłoki brzuszne i w okolicy górnej części ramienia; czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia był dłuższy, a stężenie maksymalne niższe po podaniu w okolicy uda.

Całkowita ekspozycja na insulinę lizpro i maksymalne stężenie insuliny lizpro zwiększały się proporcjonalnie w miarę zwiększania podskórnych dawek produktu leczniczego Lyumjev w przedziale dawkowania wynoszącym od 7 jednostek do 30 jednostek.

Ciągły podskórny wlew insuliny

Wchłanianie insuliny lizpro było przyspieszone w przypadku podawania produktu leczniczego Lyumjev w ciągłym podskórnym wlewie u pacjentów z cukrzycą typu 1.

Czas do osiągnięcia 50% stężenia maksymalnego wynosił 14 minut i był o 9 minut krótszy niż po podaniu insuliny Humalog.
Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev w ciągu pierwszych 30 minut dostępna była 1,5 krotnie większa ilość insuliny lizpro niż po podaniu insuliny Humalog.

Porównanie produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml

Wyniki badania przeprowadzonego z udziałem zdrowych osób wykazały równoważność produktów leczniczych Lyumjev 200 jednostek/ml i Lyumjev 100 jednostek/ml po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej 15 jednostek pod względem pola pod krzywą zależności stężenia insuliny lizpro w surowicy od punktu zero do nieskończoności oraz C max. Przyspieszenie wchłaniania insuliny lizpro po podaniu produktu leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml było podobne, jak po podaniu produktu leczniczego Lyumjev 100 jednostek/ml. Nie ma potrzeby przeliczania dawki w przypadku zmiany mocy produktu u pacjenta.

Dystrybucja

Średnia geometryczna (CV%) objętości dystrybucji insuliny lizpro (Vd) wynosiła 34 l (30%) po podaniu dożylnym produktu leczniczego Lyumjev w dawce uderzeniowej 15 jednostek u zdrowych osób.

Eliminacja

Średnia geometryczna (CV%) klirensu insuliny lizpro wynosiła 32 l/godz. (22%), a mediana okresu półtrwania insuliny lizpro wynosiła 44 minuty po podaniu dożylnym produktu leczniczego Lyumjev w dawce uderzeniowej 15 jednostek u zdrowych osób.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę i farmakodynamikę produktu leczniczego Lyumjev.

Dzieci i młodzież

W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym z udziałem dzieci (8-11 lat) i młodzieży (12-17 lat) z cukrzycą typu 1. leczonych metodą wielokrotnych wstrzyknięć w ciągu doby i stosujących insulinę w ciągłym podskórnym wlewie (CSII) oceniano farmakokinetykę i farmakodynamikę insuliny lispro po podaniu produktu Lyumjev i Humalog w dawce 0,2 jednostki/kg mc.

Różnice farmakokinetyczne między produktami Lyumjev i Humalog były ogólnie podobne u dzieci i młodzieży, jak te obserwowane u dorosłych. Po wstrzyknięciu podskórnym wchłanianie produktu Lyumjev było przyspieszone a wczesna ekspozycja na insulinę lispro większa u dzieci (8-11 lat) i młodzieży (12-17 lat) przy jednoczesnym zachowaniu podobnej całkowitej ekspozycji, maksymalnego stężenia i czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w porównaniu z produktem Humalog. Po podaniu w szybkim wlewie podskórnym (bolus) osobom leczonym za pomocą ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII) obserwowano tendencję do przyspieszonego wchłaniania u dzieci i młodzieży, podczas gdy całkowita ekspozycja, maksymalne stężenie i czas do uzyskania maksymalnego stężenia były podobne jak w przypadku produktu Humalog.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby

Nie wiadomo, czy zaburzenia czynności nerek i wątroby wpływają na farmakokinetykę insuliny lizpro.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po narażeniu na działanie insuliny lizpro nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka

6.1 Substancje pomocnicze

Glicerol Magnezu chlorek sześciowodny Metakrezol Sodu cytrynian dwuwodny Treprostynil sodu Tlenek cynku Woda do wstrzykiwań Kwas solny i sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z żadną inną insuliną ani z żadnym innym produktem leczniczym poza podanymi w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Lyumjev 100 jednostek/ml Tempo Pen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Przed użyciem 3 lata

Po pierwszym użyciu 28 dni

Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce

Przed użyciem 2 lata

Po pierwszym użyciu 28 dni

Po rozcieńczeniu zawartości fiolki do podania drogą dożylną W przypadku zapewnienia ochrony przed światłem wykazano chemiczną i fizyczną trwałość w czasie użytkowania przez 14 dni w temperaturze 2 – 8°C i przez 20 godzin w temperaturze 20 – 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania w okresie użytkowania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Zwykle produkt powinien być przechowywany nie dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że został rozcieńczony w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed użyciem

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Po pierwszym użyciu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie zamrażać.

Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie

Nie przechowywać w lodówce. Po włożeniu wkładu przechowywać wstrzykiwacz z założoną nasadką w celu ochrony przed światłem.

Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Lyumjev 100 jednostek/ml Tempo Pen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać wstrzykiwacz z założoną nasadką w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce

Fiolki z przezroczystego szkła typu I zamknięte korkami z kauczuku halobutylowego i zabezpieczone aluminiowymi uszczelkami.

Fiolka 10 ml: opakowania zawierające 1 lub 2 fiolki lub 5 (5 opakowań po 1) fiolek.

Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie

Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.

Wkład 3 ml: opakowania zawierające po 2, 5 lub 10 wkładów.

Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.

Wkłady o pojemności 3 ml są zamknięte na stałe we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku KwikPen.

Produkt leczniczy jest zapakowany w białe pudełko tekturowe z ciemnoniebieskimi paskami i z wizerunkiem wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz KwikPen ma kolor szarobrązowy, pokrętło dozujące z wypukłymi prążkami po bokach jest niebieskie.

Wstrzykiwacz KwikPen 3 ml: Opakowania zawierające 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione, 5 wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5 sztuk) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych.

Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.

Wkłady o pojemności 3 ml są zamknięte na stałe we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku o Junior KwikPen.

Produkt leczniczy jest zapakowany w białe pudełko tekturowe z paskami w kolorze brzoskwiniowym, z jasnoniebieskimi i ciemnoniebieskimi paskami oraz z wizerunkiem wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz Junior KwikPen ma kolor szarobrązowy, pokrętło dozujące z wypukłymi prążkami na końcu i po bokach jest w kolorze brzoskwiniowym.

Wstrzykiwacz Junior KwikPen 3 ml: Opakowania zawierające 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione, 5 wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5 sztuk) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych.

Lyumjev 100 jednostek/ml Tempo Pen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.

Wkłady o pojemności 3 ml są zamknięte na stałe we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku Tempo Pen. Wstrzykiwacz Tempo Pen jest wyposażony w magnes (patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy jest zapakowany w białe pudełko tekturowe z ciemnoniebieskimi i zielonymi paskami. Wstrzykiwacz Tempo Pen ma kolor szarobrązowy, pokrętło dozujące z wypukłymi prążkami wokół całego boku jest niebieskie.

Wstrzykiwacz Tempo Pen 3 ml: Opakowania zawierające 5 wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5 sztuk) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Lyumjev musi być przezroczysty i bezbarwny. Nie należy go stosować, jeśli jest mętny, zmienił kolor albo zawiera cząstki stałe lub grudki.

Nie wolno stosować produktu leczniczego Lyumjev, jeśli został zamrożony.

Przed każdym użyciem należy zawsze założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Igieł nie dołączono.

Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce

Podanie dożylne

W celu podania we wstrzyknięciu dożylnym produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml w fiolce można rozcieńczyć do stężenia wynoszącego od 0,1 do 1,0 jednostki/ml w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań lub roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Wykazano zgodność w workach z kopolimeru etylenu/propylenu i poliolefiny z workami z polichlorku winylu.

Zaleca się napełnienie systemu przed rozpoczęciem infuzji u pacjenta.

Ciągły podskórny wlew insuliny

Produktem leczniczym Lyumjev 100 jednostek/ml z fiolki można napełnić pompę infuzyjną do ciągłych wlewów insuliny maksymalnie na 9 dni. Przeprowadzono ocenę drenów z wewnętrzną warstwą wykonaną z polietylenu lub poliolefiny i wykazano zgodność użycia z pompą.

Lyumjev 100 jednostek/ml Tempo Pen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Wstrzykiwacz Tempo Pen został zaprojektowany do stosowania z przyciskiem Tempo Smart Button. Przycisk Tempo Smart Button to opcjonalny produkt, który można przyłączyć do pokrętła dozującego wstrzykiwacza Tempo Pen. Umożliwia on przekazywanie danych dotyczących dawkowania produktu Lyumjev ze wstrzykiwacza Tempo Pen do aplikacji przeznaczonej dla urządzeń mobilnych. Insulinę można podać ze wstrzykiwacza Tempo Pen niezależnie od przyłączenia przycisku Tempo Smart Button. W celu przesłania danych do aplikacji mobilnej należy postępować zgodnie z instrukcją dołączoną do produktu Tempo Smart Button oraz instrukcją dotyczącą aplikacji mobilnej.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dawkowanie

Ustalając dawkę początkową należy wziąć pod uwagę rodzaj cukrzycy, masę ciała pacjenta oraz stężenie glukozy w jego krwi.

Zmiana leczenia ze stosowania innej insuliny doposiłkowej

Pominięte dawki

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Sposób podawania

zawsze sprawdzali etykietę przed podaniem insuliny.
przed użyciem insuliny Lyumjev obejrzeli roztwór i wyrzucili go w przypadku stwierdzenia obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.
zmieniali miejsca wstrzyknięć lub wlewu w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8).
nosili przy sobie zapasowy wstrzykiwacz lub urządzenie do podawania insuliny inną metodą na wypadek uszkodzenia używanego systemu podawania.