Lyumjev
Roztwór do wstrzykiwań
Podmiot odpowiedzialny: Eli lilly nederland b.v.
Lyumjev
Opakowania i refundacja
Dawka 100 j.m./1 ml
CENpodskórna| Opakowanie |
|---|
Dawka 100 j.m./ml
CENdożylna, podskórna| Opakowanie |
|---|
Dawka 200 j.m./ml
CENpodskórna| Opakowanie |
|---|
Dawka insuliny i zapas opakowań
Strona kalkulatoraDawka dobowa
Posiłek i korekta
Zapas
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny lizpro* (co odpowiada 3,5 mg).
Lyumjev 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Każda fiolka zawiera 1000 jednostek insuliny lizpro w 10 ml roztworu.
Lyumjev 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie
Każdy wkład zawiera 300 jednostek insuliny lizpro w 3 ml roztworu.
Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 jednostek insuliny lizpro w 3 ml roztworu.
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki.
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 jednostek insuliny lizpro w 3 ml roztworu.
Każdy wstrzykiwacz Junior KwikPen umożliwia podanie od 0,5 do 30 jednostek z dokładnością do 0,5 jednostki.
*otrzymywanej metodą rekombinacji DNA E.coli.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań.
Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny.
Leczenie cukrzycy u osób dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku powyżej 1 roku życia.
Dawkowanie
Lyumjev jest to insulina doposiłkowa przeznaczona do stosowania we wstrzyknięciach podskórnych, którą należy podawać na początku posiłku lub w ciągu 2 minut przed jego rozpoczęciem, ale można też podać maksymalnie 20 minut po rozpoczęciu posiłku (patrz punkt 5.1).
Produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml nadaje się do podania w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (ang. continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) i jest stosowany zarówno w szybkim wstrzyknięciu (bolus), jak i jako insulina podstawowa.
Ustalając dawkę początkową należy wziąć pod uwagę rodzaj cukrzycy, masę ciała pacjenta oraz stężenie glukozy w jego krwi.
Przepisując produkt leczniczy Lyumjev, należy uwzględnić jego szybki początek działania (patrz punkt 5.1). Dawkę produktu leczniczego Lyumjev należy stale korygować w zależności od potrzeb metabolicznych pacjenta, wyników kontroli stężenia glukozy we krwi oraz docelowej wartości kontroli glikemii. Korekta dawki może być konieczna w przypadku zmiany leczenia ze stosowania innego rodzaju insuliny, zmiany aktywności fizycznej, jednocześnie stosowanych produktów leczniczych lub schematu posiłków (tj. ilości i rodzaju pokarmów, pór spożycia posiłków), zmian czynności nerek lub wątroby albo podczas ostrej choroby w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii lub hiperglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Zmiana leczenia ze stosowania innej insuliny doposiłkowej
W przypadku zamiany innej insuliny doposiłkowej na produkt leczniczy Lyumjev dawkę można przeliczyć bezpośrednio na tę samą ilość jednostek. Moc analogów insuliny (w tym także produktu leczniczego Lyumjev) wyraża się w jednostkach. Jedna (1) jednostka produktu leczniczego Lyumjev odpowiada 1 jednostce międzynarodowej (j.m.) insuliny ludzkiej lub 1 jednostce innego szybko działającego analogu insuliny.
Pominięte dawki
W przypadku pominięcia dawki doposiłkowej należy sprawdzić stężenie glukozy we krwi, aby zadecydować, czy konieczne jest podanie dawki insuliny, a w porze następnego posiłku wznowić stosowanie insuliny według zwykłego schematu dawkowania.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyumjev określono u pacjentów w wieku od 65 do 75 lat. Zaleca się ścisłe monitorowanie glikemii i korygowanie dawki insuliny w zależności od potrzeb indywidualnych (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu w leczeniu osób w wieku ≥75 lat jest ograniczone.
Zaburzenia czynności nerek
W zaburzeniach czynności nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone z powodu ograniczenia wydajności procesu glukoneogenezy i zahamowania rozkładu insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Lyumjev można stosować u młodzieży oraz dzieci powyżej 1 roku życia (patrz punkt 5.1). Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu Lyumjev u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Podobnie jak u dorosłych, dawkowanie należy dostosować indywidualnie. Zaleca się podawanie produktu Lyumjev w chwili rozpoczęcia posiłku lub w ciągu dwóch minut przed jego rozpoczęciem, ale w razie potrzeby można go też podać maksymalnie do 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
Sposób podawania
Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Lyumjev należy nauczyć pacjentów, jak go prawidłowo stosować i przeszkolić ich w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć. Należy pouczyć pacjentów, aby:
- zawsze sprawdzali etykietę przed podaniem insuliny.
- przed użyciem insuliny Lyumjev obejrzeli roztwór i wyrzucili go w przypadku stwierdzenia obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.
- zmieniali miejsca wstrzyknięć lub wlewu w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8).
- nosili przy sobie zapasowy wstrzykiwacz lub urządzenie do podawania insuliny inną metodą na wypadek uszkodzenia używanego systemu podawania.
Wstrzyknięcia podskórne
Produkt leczniczy Lyumjev należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia, w uda lub pośladki (patrz punkt 5.2).
Na ogół produkt leczniczy Lyumjev powinien być stosowany w skojarzeniu z insuliną średnio długo działającą lub długo działającą. W przypadku stosowania jednocześnie z innego rodzaju insuliną produkt należy podawać w inne miejsce wstrzyknięcia.
Wykonując wstrzyknięcie nie należy wprowadzać igły do naczynia krwionośnego.
Wyrzucić urządzenie, jeśli którakolwiek z jego części nosi oznaki uszkodzenia lub jest pęknięta.
Igłę należy wyrzucić po każdym wstrzyknięciu.
Lyumjev w fiolkach
Jeśli konieczne jest podanie podskórne za pomocą strzykawki, należy użyć produktu w fiolce.
Strzykawka musi mieć podziałkę umożliwiającą odmierzenie 100 jednostek/ml.
Pacjentom korzystającym z fiolek nigdy nie wolno używać wspólnych igieł i strzykawek.
Lyumjev we wkładach
Lyumjev we wkładach przeznaczony jest wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku firmy Lilly.
Lyumjev we wkładach nie powinien być stosowany z żadnym innym wstrzykiwaczem wielokrotnego użytku, ponieważ nie określono dokładności dawkowania w przypadku użycia innych wstrzykiwaczy.
Należy przestrzegać instrukcji dla poszczególnych wstrzykiwaczy dotyczących ładowania wkładów, zakładania igły i podawania insuliny we wstrzyknięciach.
Aby zapobiec możliwości przeniesienia choroby, każdy wkład może być użyty tylko przez jednego pacjenta, nawet jeśli igła na wstrzykiwaczu zostanie zmieniona.
Lyumjev we wstrzykiwaczach KwikPen
Wstrzykiwacze KwikPen i Junior KwikPen przeznaczone są wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych.
Produkt leczniczy Lyumjev we wstrzykiwaczach KwikPen jest dostępny w dwóch stężeniach: Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen i Lyumjev 200 jednostek/ml KwikPen. Należy zapoznać się z treścią oddzielnej Charakterystyki Produktu Leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml KwikPen. Wstrzykiwacz KwikPen umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki.
Wstrzykiwacz Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 0,5 do 30 jednostek z dokładnością do 0,5 jednostki.
Liczba jednostek insuliny widoczna jest w okienku dawki wstrzykiwacza niezależnie od stężenia leku i nie należy przeliczać dawki w przypadku zmiany na insulinę o nowym stężeniu albo na wstrzykiwacz odmierzający dawkę z inną dokładnością.
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen jest odpowiedni dla pacjentów, u których korzystne mogą być precyzyjniejsze korekty dawki insuliny.
Szczegółowe instrukcje dla użytkownika znajdują się w instrukcji użycia podanej w ulotce informacyjnej dołączonej do opakowania.
Aby zapobiec możliwości przeniesienia choroby, każdy wstrzykiwacz może być używany tylko przez jednego pacjenta, nawet jeśli igła zostanie zmieniona.
Ciągły podskórny wlew insuliny (pompa insulinowa)
Należy używać pompy przeznaczonej do wlewów insuliny. Zbiornik w pompie należy napełnić produktem leczniczym Lyumjev 100 jednostek/ml z fiolki.
Pacjenci używający pompy powinni przestrzegać instrukcji dołączonej do pompy i zestawu infuzyjnego.
Należy używać właściwego zbiornika i cewnika do pompy.
Napełniając zbiornik pompy, należy uważać, by go nie uszkodzić, używając igły o długości odpowiedniej do systemu napełniania. Zestaw infuzyjny (dren i kaniula) należy zmieniać zgodnie z instrukcją podaną w informacji o produkcie dołączonej do zestawu.
Awaria pompy lub niedrożność zestawu do infuzji mogą spowodować gwałtowne zwiększenie stężenia glukozy (patrz punkt 4.4).
Podanie dożylne
Jeśli konieczne jest podanie we wstrzyknięciu dożylnym, dostępny jest produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml w fiolkach. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z żadną inną insuliną ani z żadnym innym produktem leczniczym poza podanymi w punkcie 6.6.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml musi być podawany dożylnie pod nadzorem lekarza.
Hipoglikemia.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.
Hipoglikemia
Najczęściej występującym objawem niepożądanym insulinoterapii jest hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Czas wystąpienia hipoglikemii zazwyczaj odzwierciedla profil czasu działania podawanych postaci insuliny. Ze względu na wcześniejszy początek działania hipoglikemia może wystąpić wcześniej po wstrzyknięciu/infuzji produktu leczniczego Lyumjev w porównaniu z innymi insulinami doposiłkowymi (patrz punkt 5.1).
Hipoglikemia może pojawić się nagle, a jej objawy mogą się różnić u poszczególnych osób i zmieniać z upływem czasu u tej samej osoby. Ciężka hipoglikemia może wywołać drgawki, prowadzić do utraty przytomności, zagrażać życiu lub spowodować śmierć. Świadomość objawów hipoglikemii może być osłabiona u pacjentów z długotrwałą cukrzycą.
Hiperglikemia
Podawanie niewystarczających dawek lub przerwanie leczenia może prowadzić do wystąpienia hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej, które mogą mieć skutek śmiertelny.
Należy nauczyć pacjentów, jak rozpoznawać przedmiotowe i podmiotowe objawy kwasicy ketonowej i uzyskać natychmiastową pomoc w przypadku podejrzenia kwasicy ketonowej.
Technika wstrzyknięcia
Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.
Zapotrzebowanie na insulinę i korygowanie dawki
Zmiany insuliny, stężenia insuliny, producenta, rodzaju lub metody podawania mogą wpłynąć na kontrolę glikemii i zwiększyć skłonność do występowania hipoglikemii lub hiperglikemii. Zmiany te należy wprowadzać ostrożnie pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy też zwiększyć częstotliwość kontroli stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 konieczne mogą być korekty dawek przyjmowanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych (patrz punkty 4.2 i 4.5).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych (patrz punkt 4.2).
W czasie choroby lub zaburzeń emocjonalnych zapotrzebowanie na insulinę może być zwiększone.
Korekta dawki może być również konieczna, jeśli pacjent zwiększy aktywność fizyczną lub zmieni swoją zwykłą dietę. Wysiłek fizyczny bezpośrednio po posiłku może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii.
Hiperglikemia i kwasica ketonowa w wyniku awarii pompy insulinowej
Awaria pompy infuzyjnej lub zestawu do infuzji insuliny może szybko doprowadzić do hiperglikemii i kwasicy ketonowej. Konieczne jest natychmiastowe rozpoznanie i wyeliminowanie przyczyny hiperglikemii lub kwasicy ketonowej. Może być wymagane tymczasowe podawanie produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciach podskórnych.
Stosowanie pochodnych tiazolidynedionu (TZD) w skojarzeniu z insuliną
Pochodne tiazolidynedionu mogą spowodować zależne od dawki zatrzymanie płynów w organizmie, zwłaszcza gdy stosowane są w skojarzeniu z insuliną. Zatrzymanie płynów może prowadzić do zaostrzenia niewydolności serca. Pacjentów leczonych insuliną i TZD należy obserwować czy nie występują u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy niewydolności serca. W przypadku wystąpienia niewydolności serca należy rozważyć przerwanie podawania TZD.
Nadwrażliwość i reakcje alergiczne
W przypadku stosowania jakiejkolwiek insuliny, w tym produktu leczniczego Lyumjev, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu, uogólniona reakcja alergiczna, włącznie z anafilaksją (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lyumjev.
Błędy związane z podaniem leku
Produkt leczniczy Lyumjev nie powinien być stosowany przez pacjentów z zaburzeniami widzenia bez pomocy przeszkolonej osoby.
Aby uniknąć błędów wynikających z pomylenia produktu leczniczego Lyumjev z innymi insulinami, pacjenci zawsze muszą sprawdzać etykietę na pojemniku z insuliną przed każdym wstrzyknięciem.
Każde wstrzyknięcie należy wykonywać nową igłą, aby zapobiec zakażeniu i uniknąć zablokowania igły. Zablokowaną igłę należy wymienić na nową.
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszyć następujące substancje: leki przeciwcukrzycowe (podawane doustnie lub we wstrzyknięciach), salicylany, sulfonamidy, pewne leki przeciwdepresyjne (inhibitory monoaminooksydazy [MAOI], selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II lub analogi somatostatyny.
Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększyć następujące substancje: doustne środki antykoncepcyjne, kortykosteroidy, hormony tarczycy, danazol, sympatykomimetyki, leki moczopędne lub hormon wzrostu.
Alkohol może zwiększyć lub zmniejszyć hipoglikemizujące działanie produktu leczniczego Lyumjev. Spożywanie dużych ilości etanolu jednocześnie ze stosowaniem insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii.
Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą osłabiać przedmiotowe i podmiotowe objawy hipoglikemii.
Pochodne tiazolidynedionu mogą spowodować zależne od dawki zatrzymanie płynów w organizmie i zaostrzenie niewydolności serca, zwłaszcza gdy stosowane są w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4).
Ciąża
Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (wyniki ponad 1000 ciąż) wskazuje na to, że insulina lizpro nie powoduje wad rozwojowych ani nie wpływa szkodliwie na płód/zarodek.
Produkt leczniczy Lyumjev może być stosowany w czasie ciąży, jeśli jest to konieczne ze względów klinicznych.
Istotne jest utrzymanie dobrej kontroli glikemii w czasie ciąży u leczonych insuliną pacjentek z cukrzycą (insulinozależną lub ciążową). Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze, a zwiększa się w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę zazwyczaj szybko wraca do poziomu sprzed ciąży. Należy zalecić pacjentkom z cukrzycą, aby poinformowały swojego lekarza, jeśli są w ciąży lub rozważają zajście w ciążę. Staranne monitorowanie kontroli glikemii ma podstawowe znaczenie u ciężarnych kobiet chorych na cukrzycę.
Karmienie piersią
Produkt leczniczy Lyumjev może być stosowany w okresie karmienia piersią. Pacjentki z cukrzycą, które karmią piersią, mogą wymagać korekty dawki insuliny lub zmiany diety.
Płodność
Insulina lizpro nie powodowała zaburzeń płodności u badanych zwierząt.
Hipoglikemia może spowodować u pacjenta pogorszenie zdolności koncentracji i reagowania. Może to stanowić zagrożenie w sytuacjach, w których te zdolności są szczególnie ważne (np. w czasie prowadzenia samochodu lub obsługiwania urządzeń mechanicznych).
Pacjentów należy pouczyć, aby podjęli stosowne środki ostrożności mające na celu uniknięcie hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów. Ma to szczególne znaczenie u osób, które słabiej odczuwają wczesne objawy ostrzegawcze hipoglikemii lub nie są ich świadome oraz u osób, u których często występuje hipoglikemia. W takich sytuacjach należy zastanowić się nad zasadnością prowadzenia pojazdów.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w czasie leczenia są hipoglikemia (bardzo często) i reakcje w miejscu podania wlewu u pacjentów stosujących system CSII (bardzo często) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.9).
Poniższe działania niepożądane z badań klinicznych wymieniono jako określenia preferowane według słownika MedDRA zgodnie z klasyfikacją układów i narządów w kolejności od najczęściej do najrzadziej występujących: (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Tabela 1. Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA |
Bardzo często |
Często | Niezbyt często |
Częstość nieznana |
|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
hipoglikemia | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
reakcje w miejscu podania wlewuᵃ |
reakcje alergiczneᵇ | obrzęk | |
| reakcje w miejscu wstrzyknięciaᶜ |
||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
lipodystrofia wysypka świąd |
amyloidoza skórna |
ᵃ Zgłaszane w badaniu PRONTO-Pump-2
ᵇ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych
ᶜ Zgłaszane w badaniach PRONTO-T1D, PRONTO-T2D i PRONTO-Peds
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia
Hipoglikemia jest działaniem niepożądanym obserwowanym najczęściej u pacjentów stosujących insulinę. W trwających 26 tygodni badaniach klinicznych fazy 3 u osób dorosłych częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 5,5% u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 0,9% u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabele 2 i 3). W badaniu PRONTO-Peds ciężką hipoglikemię zgłoszono u 0,7% dzieci i młodzieży leczonych produktem Lyumjev.
Objawy hipoglikemii zwykle występują nagle. Można do nich zaliczyć brak energii, splątanie, kołatanie serca, potliwość, wymioty i ból głowy.
We wszystkich badaniach nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic częstości występowania hipoglikemii po podaniu produktu leczniczego Lyumjev lub produktu porównawczego (inny produkt leczniczy zawierający insulinę lizpro). W badaniach, w których Lyumjev i produkt porównawczy podawano w różnym czasie w stosunku do pory posiłku, nie wykazano znaczących klinicznie różnic częstości występowania hipoglikemii.
Ze względu na wcześniejszy początek działania hipoglikemia może wystąpić wcześniej po wstrzyknięciu/infuzji produktu leczniczego Lyumjev w porównaniu z innymi insulinami doposiłkowymi.
Reakcje alergiczne
W przypadku stosowania jakiejkolwiek insuliny, w tym także produktu leczniczego Lyumjev, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu uogólniona reakcja alergiczna, włącznie z anafilaksją, uogólnionymi reakcjami skórnymi, obrzękiem naczynioruchowym, skurczem oskrzeli, hipotensją i wstrząsem.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia i (lub) miejscu podania wlewu
Tak jak w przypadku każdej insulinoterapii, u pacjentów może wystąpić wysypka, zaczerwienienie skóry, stan zapalny, ból, wylew podskórny (siniak) lub świąd w miejscu wstrzyknięcia lub podania wlewu produktu leczniczego Lyumjev.
W badaniach PRONTO-T1D i PRONTO-T2D (podanie wielokrotnych dawek [ang. multiple-dose injection, MDI]) reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 2,7% dorosłych pacjentów leczonych produktem Lyumjev. Reakcje te były zazwyczaj łagodne i zwykle ustępowały podczas dalszego leczenia. Spośród 1116 pacjentów, którzy otrzymali produkt Lyumjev, 1 przerwał leczenie z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (<0,1%).
W badaniu PRONTO-Peds reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 6,2% dzieci i młodzieży leczonych produktem Lyumjev. Te zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. 2 spośród 418 pacjentów leczonych produktem Lyumjev przerwało leczenie z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (<0,5%).
W badaniu PRONTO-Pump-2 reakcje w miejscu infuzji zgłoszono u 38% pacjentów leczonych produktem Lyumjev. Większość tych zdarzeń była łagodna. Spośród 215 pacjentów leczonych produktem Lyumjev, 7 przerwało leczenie z powodu reakcji w miejscu infuzji (3,3%).
Immunogenność
Podawanie insuliny może spowodować powstanie przeciwciał przeciwko insulinie. Jednak obecność przeciwciał przeciwlekowych nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyumjev.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Lipodystrofia i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4).
Obrzęk
Zgłaszano przypadki obrzęków w czasie insulinoterapii, zwłaszcza gdy w wyniku zintensyfikowania leczenia nastąpiła poprawa wcześniej słabej kontroli metabolizmu.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu oceniano w badaniu potwierdzającym korzyść terapeutyczną (ang. therapeutic confirmatory trial) u dzieci z cukrzycą typu 1 w wieku od 3 do <18 lat. W tym badaniu produktem Lyumjev leczono 418 pacjentów. Częstość występowania, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych w grupie dzieci i młodzieży odpowiadają profilowi bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.
Inne szczególne grupy pacjentów
Na podstawie wyników badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem insuliny lizpro ustalono, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych występujących u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie różnią się od wykazanych na podstawie szerzej zakrojonych obserwacji w populacji ogólnej. Ilość informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat) lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego jest ograniczona (patrz punkt 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przedawkowanie powoduje hipoglikemię z towarzyszącymi objawami, takimi jak brak energii, splątanie, kołatanie serca, potliwość, wymioty i ból głowy.
Hipoglikemia może wystąpić w wyniku podania insuliny lizpro w ilości nadmiernej w stosunku do spożytego posiłku lub wydatkowanej energii. Łagodną hipoglikemię zazwyczaj można leczyć podając glukozę doustnie. Cięższą hipoglikemię ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi można leczyć podając glukagon lub stężony roztwór glukozy dożylnie. Konieczne może być długotrwałe doustne podawanie węglowodanów i obserwacja pacjenta ze względu na możliwość nawrotu hipoglikemii po odczuwalnej poprawie klinicznej. Może być konieczne skorygowanie dawki produktu leczniczego, schematu posiłków lub programu ćwiczeń fizycznych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, szybko działające, kod ATC: A10AB04
Mechanizm działania
Zasadniczym działaniem produktu leczniczego Lyumjev jest regulowanie metabolizmu glukozy. Działanie insulin, w tym insuliny lizpro, która jest substancją czynną produktu leczniczego Lyumjev, polega na wiązaniu się z receptorami dla insuliny. Insulina związana z receptorem obniża stężenie glukozy we krwi, pobudzając obwodowy wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz hamując wytwarzanie glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę, a nasila syntezę białek.
Lyumjev jest to postać użytkowa insuliny lizpro zawierająca cytrynian i treprostynil. Cytrynian zwiększa miejscową przepuszczalność naczyń krwionośnych, a treprostynil wywiera miejscowe działanie naczyniorozkurczowe, co powoduje przyspieszenie wchłaniania insuliny lizpro.
Działanie farmakodynamiczne
Wczesne i późne działanie insuliny
W badaniu przeprowadzonym metodą klamry glikemicznej (ang. glucose clamp) wzięło udział 40 pacjentów z cukrzycą typu 1, którym podawano Lyumjev i insulinę Humalog podskórnie w pojedynczej dawce wynoszącej 15 jednostek. Wyniki przedstawiono na Rycinie 1. Wykazano, że produkt leczniczy Lyumjev działa równoważnie w stosunku do insuliny Humalog w przeliczeniu na jednostki, ale jego działanie jest szybsze i krótsze.
- Produkt leczniczy Lyumjev zaczynał działać 20 minut po podaniu dawki, czyli 11 minut wcześniej niż insulina Humalog.
- W ciągu pierwszych 30 minut po podaniu dawki Lyumjev obniżał stężenie glukozy we krwi 3-krotnie bardziej niż insulina Humalog.
- Produkt leczniczy Lyumjev wywierał maksymalne działanie hipoglikemizujące w okresie 1-3 godzin po wstrzyknięciu.
- Późne działanie insuliny, od czwartej godziny do końca klamry glikemicznej, było słabsze o 54% po podaniu produktu Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
- Czas działania produktu leczniczego Lyumjev wynosił 5 godzin, czyli był krótszy o 44 minuty od czasu działania insuliny Humalog.
- Całkowita ilość glukozy podanej w infuzji w czasie klamry była porównywalna w przypadku stosowania produktu Lyumjev i insuliny Humalog.
Rycina 1. Średnia szybkość infuzji glukozy (ang. glucose infusion rate, GIR) u pacjentów z cukrzycą typu 1 po podaniu produktu Lyumjev lub insuliny Humalog we wstrzyknięciu podskórnym (w dawce 15 jednostek)
Szybsze wczesne działanie insuliny oraz słabsze późne działanie insuliny obserwowano także u pacjentów z cukrzycą typu 2 po podaniu produktu leczniczego Lyumjev.
Całkowite i maksymalne działanie hipoglikemizujące produktu leczniczego Lyumjev zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki w przedziale dawek terapeutycznych. Wczesny początek działania i całkowite działanie insuliny były podobne w przypadku podawania produktu leczniczego Lyumjev w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia lub w okolicy uda.
Obniżenie poposiłkowego stężenia glukozy
Lyumjev obniżał poposiłkowe stężenie glukozy podczas standaryzowanego testu posiłkowego w okresie pełnych 5 godzin testu (zmiana z przedposiłkowej wartości pola pod krzywą (AUC) (0-5h)) w porównaniu z insuliną Humalog.
- W porównaniu z insuliną Humalog u pacjentów z cukrzycą typu 1 produkt Lyumjev zmniejszał poposiłkowe stężenie glukozy w okresie 5 godzin testu doposiłkowego o 32%, jeśli podawany był w chwili rozpoczęcia posiłku i o 18% jeśli był podawany 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
- W porównaniu z insuliną Humalog u pacjentów z cukrzycą typu 2 produkt Lyumjev zmniejszał poposiłkowe stężenie glukozy w okresie 5 godzin testu doposiłkowego o 26%, jeśli podawany był w chwili rozpoczęcia posiłku i o 24% jeśli był podawany 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
Porównanie produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml
Maksymalne i całkowite obniżenie stężenia glukozy było porównywalne po podaniu produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml. Nie ma potrzeby przeliczania dawki w przypadku zmiany mocy produktu u pacjenta.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu leczniczego Lyumjev oceniano w 4 randomizowanych badaniach z grupą kontrolną leczoną produktem aktywnym u osób dorosłych i 1 randomizowaym badaniu z grupą kontrolną leczoną produktem aktywnym u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1.
Cukrzyca typu 1 – dorośli
PRONTO-T1D było trwającym 26 tygodni badaniem prowadzonym z zastosowaniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 1222 pacjentów leczonych metodą wielokrotnych wstrzyknięć w ciągu doby. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby, do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby lub do grupy otrzymującej insulinę poposiłkową Lyumjev metodą otwartej próby, w każdym przypadku w skojarzeniu z insuliną glargine lub insuliną degludec. Insulinę doposiłkową Lyumjev lub Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem, a insulinę poposiłkową Lyumjev podawano we wstrzyknięciu 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2 i na rycinie 2.
U 37,4% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev, 33,6% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Humalog i 25,6% pacjentów leczonych insuliną poposiłkową Lyumjev osiągnięto docelową wartość HbA1c <7%.
Dawki insuliny podstawowa, podawana w szybkim wstrzyknięciu (bolus) i całkowita były podobne we wszystkich grupach leczenia po 26 tygodniach.
Po 26 tygodniach w dwóch grupach leczonych metodą ślepej próby terapię kontynuowano do 52 tygodni. Wartość HbA1c nie różniła się statystycznie istotnie między schematami leczenia w punkcie końcowym przypadającym po 52 tygodniach.
Tabela 2 Wyniki trwającego 26 tygodni badania klinicznego z leczeniem w schemacie basal- bolus u pacjentów z cukrzycą typu 1
| Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa |
Insulina poposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
|
|---|---|---|---|
| Liczba osób randomizowanych (N) | 451 | 442 | 329 |
| HbA₁c (%) | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 7,34 ◊ 7,21 | 7,33 ◊7,29 | 7,36 ◊7,42 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-0,13 | -0,05 | 0,08 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,08 [-0,16; -0,00]C | 0,13 [0,04; 0,22]ᴰ | |
| HbA₁c (mmol/mol) | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 56,7◊55,3 | 56,7◊56,1 | 56,9◊57,6 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-1,4 | -0,6 | 0,8 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,8 [-1,7; 0,00]C | 1,4 [0,5; 2,4]ᴰ | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mg/dl) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 77,3◊46,4 | 71,5◊74,3 | 76,3◊87,5 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-28,6 | -0,7 | 12,5 |
| Różnica między schematami leczenia | -27,9 [-35,3; -20,6]C,E | 13,2 [5,0; 21,4]ᴰ | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mmol/l) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 4,29◊2,57 | 3,97◊4,13 | 4,24◊4,86 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-1,59 | -0,04 | 0,70 |
| Różnica między schematami leczenia | -1,55[-1,96; -1,14]C,E | 0,73 [0,28; 1,19]ᴰ | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mg/dl) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 112,7◊72,7 | 101,6◊103,9 | 108,0◊97,2 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-34,7 | -3,5 | -10,2 |
| Różnica między schematami leczenia | -31,2 [-41,1; -21,2]C,E | -6,7 [-17,6; 4,3] D. | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mmol/l) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 6,26◊4,04 | 5,64◊5,77 | 5,99◊5,40 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-1,93 | -0,20 | -0,56 |
| Różnica między schematami leczenia | -1,73 [-2,28; -1,18]C,E | -0,37 [-0,98; -0,24]ᴰ | |
| Masa ciała (kg) | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 77,3◊77,9 | 77,3◊78,2 | 77,6◊78,1 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
0,6 | 0,8 | 0,7 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,2 [-0,6; 0,1]ᴬ | -0,1[-0,5; 0,3]ᴰ | |
| Ciężka hipoglikemia B (% pacjentów) | 5,5% | 5,7% | 4,6% |
Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością wyjściową określono na podstawie średnich geometrycznych najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane).
95% przedział ufności podano w „[ ]”.
ᴬ Test doposiłkowy
ᴮ Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod wymagający pomocy innej osoby z powodu zaburzeń neurologicznych u pacjenta.
C Różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴰ Różnica dotyczy różnicy między insuliną poposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴱ Statystycznie istotna na korzyść insuliny doposiłkowej Lyumjev.
Rycina 2. Przebieg w czasie skoków stężenia glukozy we krwi w trakcie testu tolerancji glukozy po spożyciu posiłku mieszanego w tygodniu 26. u pacjentów z cukrzycą typu 1
PPG (ang. postprandial glucose) = poposiłkowe stężenie glukozy
Insuliny Lyumjev i Humalog podawano w porze posiłku
Lyumjev +20 = Lyumjev wstrzykiwano 20 minut po rozpoczęciu posiłku
*p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev z insuliną Humalog
^p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev +20 z insuliną Humalog
#p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev +20 z insuliną Lyumjev
Ciągłe monitorowanie stężenia glukozy (CGM) w cukrzycy typu 1 – dorośli
Podgrupa pacjentów (N = 269) uczestniczyła w ocenie 24-godzinnych ambulatoryjnych profili glikemii oznaczanych na podstawie CGM metodą ślepej próby. W analizie trwającej 26 tygodni u pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev wykazano statystycznie istotną poprawę kontroli PPG podczas oceny skoków stężenia glukozy metodą CGM lub przyrostu AUC w okresie 0 - 2 godzin, 0 - 3 godzin i 0 - 4 godzin po posiłkach w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną Humalog. Pacjenci leczeni insuliną doposiłkową Lyumjev zgłaszali statystycznie istotne wydłużenie czasu w zakresie wartości docelowych (ang. time in range) (od godz. 6:00 do północy) z 603 minutami w zakresie wartości docelowych (od 3,9 do 10 mmol/l, 71 – 180 mg/dl) i 396 minutami w zakresie wartości docelowych (od 3,9 do 7,8 mmol/l, od 71 do 140 mg/dl), czyli odpowiednio 44 minuty i 41 minut dłużej niż u pacjentów leczonych insuliną Humalog.
Cukrzyca typu 2 – dorośli
PRONTO-T2D było trwającym 26 tygodni badaniem prowadzonym z zastosowaniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 673 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby lub do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby, w obu przypadkach w skojarzeniu z insuliną podstawową (insulina glargine lub insulina degludec) w schemacie basal-bolus. Insulinę doposiłkową Lyumjev lub insulinę doposiłkową Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem.
Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 3.
U 58,2% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev i u 52,5% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Humalog osiągnięto docelową wartość HbA1c <7%.
Dawki podstawowa, podawana w szybkim wstrzyknięciu (bolus) i całkowita insuliny były podobne we wszystkich grupach leczenia na koniec badania.
Tabela 3 Wyniki trwającego 26 tygodni badania klinicznego z leczeniem w schemacie basal- bolus u pacjentów z cukrzycą typu 2
| Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa |
|
|---|---|---|
| Liczba osób randomizowanych (N) | 336 | 337 |
| HbA₁c (%) | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 7,28◊6,92 | 7,31◊6,86 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -0,38 | -0,43 |
| Różnica między schematami leczenia | 0,06 [-0,05; 0,16] | |
| HbA₁c (mmol/mol) | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 56,0◊52,1 | 56,4◊51,5 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -4,1 | -4,7 |
| Różnica między schematami leczenia | 0,6 [-0,6; 1,8] | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mg/dl) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 76,6◊63,1 | 77,1◊74,9 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -13,8 | -2,0 |
| Różnica między schematami leczenia | -11,8 [-18,1; -5,5]C | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mmol/l) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 4,25◊3,50 | 4,28◊4,16 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -0,77 | -0,11 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,66 [-1,01; -0,30]C | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mg/dl) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 99,3◊80,4 | 99,6◊97,8 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -19,0 | -1,6 |
| Różnica między schematami leczenia | -17,4 [-25,3; -9,5]C | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mmol/l) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 5,51◊4,47 | 5,53◊5,43 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -1,06 | -0,09 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,96 [-1,41; -0,52]C | |
| Masa ciała (kg) | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 89,8◊91,3 | 90,0 ◊91,6 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | 1,4 | 1,7 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,2 [-0,7; 0,3] | |
| Ciężka hipoglikemia B (% pacjentów) | 0,9 % | 1,8 % |
Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością wyjściową określono na podstawie średnich geometrycznych najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane).
95% przedział ufności podano w „[ ]”. Różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴬ Test doposiłkowy.
ᴮ Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod wymagający pomocy innej osoby z powodu zaburzeń neurologicznych u pacjenta.
C Statystycznie istotna na korzyść insuliny doposiłkowej Lyumjev.
Rycina 3. Przebieg w czasie skoków stężenia glukozy we krwi w trakcie testu tolerancji glukozy po spożyciu posiłku mieszanego w tygodniu 26. u pacjentów z cukrzycą typu 2
PPG (ang. postprandial glucose) = poposiłkowe stężenie glukozy
Insuliny Lyumjev i Humalog podawano w porze posiłku
Dane podano jako średnie najmniejszych kwadratów (LSM) (SE), *p <0,05
Cukrzyca typu 1 – dorośli. Ciągły podskórny wlew insuliny
PRONTO-Pump było trwającym 12 tygodni badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w układzie naprzemiennym (2 okresy po 6 tygodni), w którym oceniano zgodność i bezpieczeństwo stosowania insulin Lyumjev i Humalog podawanych za pomocą zewnętrznego systemu CSII u pacjentów z założonym na czas trwania badania monitorem do całodobowego pomiaru glikemii. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między schematami leczenia dotyczącej odsetka ani częstości występowania awarii zestawów do infuzji (n = 49).
W pierwszym okresie badania prowadzonego w układzie naprzemiennym produkt Lyumjev spowodował ilościowo większe obniżenie wartości HbA1c niż insulina Humalog. W przypadku stosowania produktu Lyumjev nastąpiło obniżenie o -0,39% [- 4,23 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 6,97% [52,68 mmol/mol], a w przypadku insuliny Humalog nastąpiło obniżenie o - 0,25% [- 2,78 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 7,17%
[54,89 mmol/mol]. Lyumjev spowodował statystycznie istotne większe wydłużenie średniego czasu utrzymywania się stężenia glukozy w zakresie wartości docelowych wynoszącym 71 – 140 mg/dl (od 3,9 do 7,8 mmol/l) w ciągu 1 godziny i 2 godzin po rozpoczęciu śniadania w porównaniu z insuliną Humalog.
PRONTO-Pump-2 było 16-tygodniowym randomizowanym (1:1) badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność produktu Lyumjev u 432 pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy stosowali ciągły podskórny wlew insuliny. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej insulinę Lyumjev metodą ślepej próby (N = 215) lub do grupy otrzymującej insulinę Humalog metodą ślepej próby (N = 217). Doposiłkowe wlewy (bolus) insuliny Lyumjev lub Humalog podawano od 0 do 2 minut przed posiłkiem.
W 16. tygodniu produkt Lyumjev okazał się nie gorszy niż Humalog pod względem obniżania wartości HbA1c. W przypadku stosowania produktu Lyumjev nastąpiło obniżenie o -0,06%
[- 0,7 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 7,56% [59,1 mmol/mol], a w przypadku stosowania produktu Humalog nastąpiło obniżenie o -0,09% [- 1,0 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 7,54% [58,9 mmol/mol]. Różnica między schematami leczenia wynosiła odpowiednio 0,02% [95% CI: - 0,06; 0,11] i 0,3 mmol/mol [95% CI: -0,6; 1,2] w porównaniu z produktem Humalog.
Po standaryzowanym posiłku testowym leczenie produktem Lyumjev wykazało istotne statystycznie zmniejszenie stężenia glukozy w 1 godzinę i 2 godziny po posiłku. Różnica między schematami leczenia wynosiła odpowiednio -1,34 mmol/l [95% CI: -2,00, -0,68] i -1,54 mmol/l [95% CI: -2,37, - 0,72], w porównaniu z produktem Humalog.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
W dwóch trwających 26 tygodni badaniach klinicznych (PRONTO-T1D i PRONTO-T2D), 187 spośród 1116 (17%) pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 leczonych produktem Lyumjev było w wieku ≥65 lat, a 18 spośród 1116 (2%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a osobami młodszymi.
Dzieci i młodzież
PRONTO-Peds było trwającym 26 tygodni, randomizowanym (2:2:1) badaniem prowadzonym z uwzględnieniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 716 pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 3 do <18 lat. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby (N = 280), do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby (N = 298) lub do grupy otrzymującej insulinę Lyumjev podawaną po posiłku metodą otwartej próby (N = 138), w każdym przypadku w skojarzeniu z insuliną podstawową (insuliną glargine, insuliną degludec lub insuliną detemir). Insulinę doposiłkową Lyumjev lub Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem, a insulinę Lyumjev z zaplanowanym podaniem po posiłku podawano we wstrzyknięciu w okresie 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
We wszystkich grupach terapeutycznych dawki insuliny były podobne na początku badania i po 26 tygodniach.
Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania PRONTO-Peds prowadzonego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1
| Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa |
Insulina Lyumjev podawana po posiłku + insulina podstawowa |
|
|---|---|---|---|
| Liczba osób poddanych randomizacji (N) |
280 | 298 | 138 |
| HbA₁c (%) (wartość średnia) | |||
| Punkt początkowy ◊ tydzień 26. | 7,78 ◊ 7,85 | 7,81 ◊ 7,88 | 7,77 ◊ 7,86 |
| Zmiana w porównaniu z wartością początkową |
0,06 | 0,09 | 0,07 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,02 [-0,17; 0,13]ᴬ | -0,02 [-0,20; 0,17]ᴮ | |
| HbA₁c (mmol/mol) | |||
| Punkt początkowy ◊ tydzień 26. | 61,6 ◊ 62,4 | 61,8 ◊ 62,6 | 61,4 ◊ 62,4 |
| Zmiana w porównaniu z wartością początkową |
0,71 | 0,94 | 0,77 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,23 [-1,84; 1,39]ᴬ | -0,17 [-2,15; 1,81]ᴮ | |
Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością początkową określono na podstawie średnich najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane).
95% przedział ufności podano w nawiasach [ ].
ᴬ Podana różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴮ Podana różnica dotyczy różnicy między insuliną Lyumjev podawaną po posiłku a insuliną doposiłkową Humalog.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciu u zdrowych osób i u pacjentów z cukrzycą wchłanianie insuliny lizpro było przyspieszone, a czas trwania ekspozycji krótszy niż po podaniu insuliny Humalog. U pacjentów z cukrzycą typu 1:
- Insulina lizpro pojawiała się we krwi krążącej około 1 minutę po podaniu produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciu, czyli o pięć minut szybciej niż po podaniu insuliny Humalog.
- Czas do osiągnięcia 50% stężenia maksymalnego był o 14 minut krótszy po podaniu produktu Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
- Po podaniu produktu Lyumjev we wstrzyknięciu ilość insuliny lizpro we krwi krążącej była siedmiokrotnie większa w ciągu pierwszych 15 minut i trzykrotnie większa w ciągu pierwszych 30 minut niż po podaniu insuliny Humalog.
- Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev maksymalne stężenie insuliny lizpro osiągane było po upływie 57 minut.
- 3 godziny po podaniu we wstrzyknięciu produktu leczniczego Lyumjev ilość insuliny lizpro we krwi krążącej była o 41% mniejsza niż po wstrzyknięciu insuliny Humalog.
- Czas trwania ekspozycji na insulinę lizpro był o 60 minut krótszy po podaniu produktu leczniczego Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
- Całkowita ekspozycja na insulinę lizpro (odsetek i 95% CI = 1,03 (0,973; 1,09)) oraz maksymalne stężenie insuliny lizpro (odsetek i 95% CI = 1,06 (0,97; 1,16)) były porównywalne po podaniu produktu leczniczego Lyumjev i insuliny Humalog.
U pacjentów z cukrzycą typu 1 po podaniu produktu leczniczego Lyumjev krótkoterminowe zmiany (z dnia na dzień) (współczynnik zmienności [CV %]) całkowitej ekspozycji na insulinę lizpro (AUC₀ 10h) wynosiły 13%, a maksymalnego stężenia insuliny lizpro (Cₘₐₓ) wynosiły 23%.
Bezwzględna biodostępność insuliny lizpro po podaniu podskórnym produktu leczniczego Lyumjev w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia i w okolicy uda wynosiła około 65%. Wchłanianie insuliny lizpro jest przyspieszone niezależnie od miejsca wstrzyknięcia (powłoki brzuszne, górna część ramienia, udo). Brak jest dostępnych danych dotyczących ekspozycji po wstrzyknięciu w pośladki.
Stężenie maksymalne i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia były porównywalne po podaniu w powłoki brzuszne i w okolicy górnej części ramienia; czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia był dłuższy, a stężenie maksymalne niższe po podaniu w okolicy uda.
Całkowita ekspozycja na insulinę lizpro i maksymalne stężenie insuliny lizpro zwiększały się proporcjonalnie w miarę zwiększania podskórnych dawek produktu leczniczego Lyumjev w przedziale dawkowania wynoszącym od 7 jednostek do 30 jednostek.
Ciągły podskórny wlew insuliny
Wchłanianie insuliny lizpro było przyspieszone w przypadku podawania produktu leczniczego Lyumjev w ciągłym podskórnym wlewie u pacjentów z cukrzycą typu 1.
- Czas do osiągnięcia 50% stężenia maksymalnego wynosił 14 minut i był o 9 minut krótszy niż po podaniu insuliny Humalog.
- Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev w ciągu pierwszych 30 minut dostępna była 1,5-krotnie większa ilość insuliny lizpro niż po podaniu insuliny Humalog.
Porównanie produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml
Wyniki badania przeprowadzonego z udziałem zdrowych osób wykazały równoważność produktów leczniczych Lyumjev 200 jednostek/ml i Lyumjev 100 jednostek/ml po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej 15 jednostek pod względem pola pod krzywą zależności stężenia insuliny lizpro w surowicy od punktu zero do nieskończoności oraz Cₘₐₓ. Przyspieszenie wchłaniania insuliny lizpro po podaniu produktu leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml było podobne, jak po podaniu produktu leczniczego Lyumjev 100 jednostek/ml. Nie ma potrzeby przeliczania dawki w przypadku zmiany mocy produktu u pacjenta.
Dystrybucja
Średnia geometryczna (CV%) objętości dystrybucji insuliny lizpro (Vd) wynosiła 34 l (30%) po podaniu dożylnym produktu leczniczego Lyumjev w dawce uderzeniowej 15 jednostek u zdrowych osób.
Eliminacja
Średnia geometryczna (CV%) klirensu insuliny lizpro wynosiła 32 l/godz. (22%), a mediana okresu półtrwania insuliny lizpro wynosiła 44 minuty po podaniu dożylnym produktu leczniczego Lyumjev w dawce uderzeniowej 15 jednostek u zdrowych osób.
Szczególne grupy pacjentów
Wiek, płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę i farmakodynamikę produktu leczniczego Lyumjev.
Dzieci i młodzież
W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym z udziałem dzieci (8-11 lat) i młodzieży (12-17 lat) z cukrzycą typu 1. leczonych metodą wielokrotnych wstrzyknięć w ciągu doby i stosujących insulinę w ciągłym podskórnym wlewie (CSII) oceniano farmakokinetykę i farmakodynamikę insuliny lispro po podaniu produktu Lyumjev i Humalog w dawce
0,2 jednostki/kg mc.
Różnice farmakokinetyczne między produktami Lyumjev i Humalog były ogólnie podobne u dzieci i młodzieży, jak te obserwowane u dorosłych. Po wstrzyknięciu podskórnym wchłanianie produktu Lyumjev było przyspieszone a wczesna ekspozycja na insulinę lispro większa u dzieci (8-11 lat) i młodzieży (12-17 lat) przy jednoczesnym zachowaniu podobnej całkowitej ekspozycji, maksymalnego stężenia i czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w porównaniu z produktem Humalog. Po podaniu w szybkim wlewie podskórnym (bolus) osobom leczonym za pomocą ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII) obserwowano tendencję do przyspieszonego wchłaniania u dzieci i młodzieży, podczas gdy całkowita ekspozycja, maksymalne stężenie i czas do uzyskania maksymalnego stężenia były podobne jak w przypadku produktu Humalog.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby
Nie wiadomo, czy zaburzenia czynności nerek i wątroby wpływają na farmakokinetykę insuliny lizpro.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po narażeniu na działanie insuliny lizpro nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
6.1 Substancje pomocnicze
Glicerol
Magnezu chlorek sześciowodny
Metakrezol
Sodu cytrynian dwuwodny
Treprostynil sodu
Tlenek cynku
Woda do wstrzykiwań
Kwas solny i sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z żadną inną insuliną ani z żadnym innym produktem leczniczym poza podanymi w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie
Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Przed użyciem
3 lata
Po pierwszym użyciu
28 dni
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Przed użyciem
2 lata
Po pierwszym użyciu
28 dni
Po rozcieńczeniu zawartości fiolki do podania drogą dożylną
W przypadku zapewnienia ochrony przed światłem wykazano chemiczną i fizyczną trwałość w czasie użytkowania przez 14 dni w temperaturze 2 – 8°C i przez 20 godzin w temperaturze 20 – 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania w okresie użytkowania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Zwykle produkt powinien być przechowywany nie dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że został rozcieńczony w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przed użyciem
Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
Nie zamrażać.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Po pierwszym użyciu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Nie zamrażać.
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie
Nie przechowywać w lodówce.
Po włożeniu wkładu przechowywać wstrzykiwacz z założoną nasadką w celu ochrony przed światłem.
Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Nie przechowywać w lodówce.
Przechowywać wstrzykiwacz z założoną nasadką w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Fiolki z przezroczystego szkła typu I zamknięte korkami z kauczuku halobutylowego i zabezpieczone aluminiowymi uszczelkami.
Fiolka 10 ml: opakowania zawierające 1 lub 2 fiolki lub 5 (5 opakowań po 1) fiolek.
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie
Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.
Wkład 3 ml: opakowania zawierające po 2, 5 lub 10 wkładów.
Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.
Wkłady o pojemności 3 ml są zamknięte na stałe we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku KwikPen.
Produkt leczniczy jest zapakowany w białe pudełko tekturowe z ciemnoniebieskimi paskami i z wizerunkiem wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz KwikPen ma kolor szarobrązowy, pokrętło dozujące z wypukłymi prążkami po bokach jest niebieskie.
Wstrzykiwacz KwikPen 3 ml: Opakowania zawierające 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione, 5 wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5 sztuk) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych.
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.
Wkłady o pojemności 3 ml są zamknięte na stałe we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku o Junior KwikPen.
Produkt leczniczy jest zapakowany w białe pudełko tekturowe z paskami w kolorze brzoskwiniowym, z jasnoniebieskimi i ciemnoniebieskimi paskami oraz z wizerunkiem wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz Junior KwikPen ma kolor szarobrązowy, pokrętło dozujące z wypukłymi prążkami na końcu i po bokach jest w kolorze brzoskwiniowym.
Wstrzykiwacz Junior KwikPen 3 ml: Opakowania zawierające 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione, 5 wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5 sztuk) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Produkt leczniczy Lyumjev musi być przezroczysty i bezbarwny. Nie należy go stosować, jeśli jest mętny, zmienił kolor albo zawiera cząstki stałe lub grudki.
Nie wolno stosować produktu leczniczego Lyumjev, jeśli został zamrożony.
Przed każdym użyciem należy zawsze założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Igieł nie dołączono.
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Podanie dożylne
W celu podania we wstrzyknięciu dożylnym produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml w fiolce można rozcieńczyć do stężenia wynoszącego od 0,1 do 1,0 jednostki/ml w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań lub roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Wykazano zgodność w workach z kopolimeru etylenu/propylenu i poliolefiny z workami z polichlorku winylu.
Zaleca się napełnienie systemu przed rozpoczęciem infuzji u pacjenta.
Ciągły podskórny wlew insuliny
Produktem leczniczym Lyumjev 100 jednostek/ml z fiolki można napełnić pompę infuzyjną do ciągłych wlewów insuliny maksymalnie na 9 dni. Przeprowadzono ocenę drenów z wewnętrzną warstwą wykonaną z polietylenu lub poliolefiny i wykazano zgodność użycia z pompą.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Eli Lilly Nederland B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/20/1422/001
EU/1/20/1422/002
EU/1/20/1422/003
EU/1/20/1422/004
EU/1/20/1422/005
EU/1/20/1422/006
EU/1/20/1422/007
EU/1/20/1422/008
EU/1/20/1422/009
EU/1/20/1422/010
EU/1/20/1422/011
EU/1/20/1422/012
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 marca 2020
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 stycznia 2025
Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny lizpro* (co odpowiada 3,5 mg).
Lyumjev 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Każda fiolka zawiera 1000 jednostek insuliny lizpro w 10 ml roztworu.
Lyumjev 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie
Każdy wkład zawiera 300 jednostek insuliny lizpro w 3 ml roztworu.
Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 jednostek insuliny lizpro w 3 ml roztworu.
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki.
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 jednostek insuliny lizpro w 3 ml roztworu.
Każdy wstrzykiwacz Junior KwikPen umożliwia podanie od 0,5 do 30 jednostek z dokładnością do 0,5 jednostki.
*otrzymywanej metodą rekombinacji DNA E.coli.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań.
Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny.
Leczenie cukrzycy u osób dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku powyżej 1 roku życia.
Dawkowanie
Lyumjev jest to insulina doposiłkowa przeznaczona do stosowania we wstrzyknięciach podskórnych, którą należy podawać na początku posiłku lub w ciągu 2 minut przed jego rozpoczęciem, ale można też podać maksymalnie 20 minut po rozpoczęciu posiłku (patrz punkt 5.1).
Produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml nadaje się do podania w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (ang. continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) i jest stosowany zarówno w szybkim wstrzyknięciu (bolus), jak i jako insulina podstawowa.
Ustalając dawkę początkową należy wziąć pod uwagę rodzaj cukrzycy, masę ciała pacjenta oraz stężenie glukozy w jego krwi.
Przepisując produkt leczniczy Lyumjev, należy uwzględnić jego szybki początek działania (patrz punkt 5.1). Dawkę produktu leczniczego Lyumjev należy stale korygować w zależności od potrzeb metabolicznych pacjenta, wyników kontroli stężenia glukozy we krwi oraz docelowej wartości kontroli glikemii. Korekta dawki może być konieczna w przypadku zmiany leczenia ze stosowania innego rodzaju insuliny, zmiany aktywności fizycznej, jednocześnie stosowanych produktów leczniczych lub schematu posiłków (tj. ilości i rodzaju pokarmów, pór spożycia posiłków), zmian czynności nerek lub wątroby albo podczas ostrej choroby w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii lub hiperglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Zmiana leczenia ze stosowania innej insuliny doposiłkowej
W przypadku zamiany innej insuliny doposiłkowej na produkt leczniczy Lyumjev dawkę można przeliczyć bezpośrednio na tę samą ilość jednostek. Moc analogów insuliny (w tym także produktu leczniczego Lyumjev) wyraża się w jednostkach. Jedna (1) jednostka produktu leczniczego Lyumjev odpowiada 1 jednostce międzynarodowej (j.m.) insuliny ludzkiej lub 1 jednostce innego szybko działającego analogu insuliny.
Pominięte dawki
W przypadku pominięcia dawki doposiłkowej należy sprawdzić stężenie glukozy we krwi, aby zadecydować, czy konieczne jest podanie dawki insuliny, a w porze następnego posiłku wznowić stosowanie insuliny według zwykłego schematu dawkowania.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyumjev określono u pacjentów w wieku od 65 do 75 lat. Zaleca się ścisłe monitorowanie glikemii i korygowanie dawki insuliny w zależności od potrzeb indywidualnych (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu w leczeniu osób w wieku ≥75 lat jest ograniczone.
Zaburzenia czynności nerek
W zaburzeniach czynności nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone z powodu ograniczenia wydajności procesu glukoneogenezy i zahamowania rozkładu insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Lyumjev można stosować u młodzieży oraz dzieci powyżej 1 roku życia (patrz punkt 5.1). Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu Lyumjev u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Podobnie jak u dorosłych, dawkowanie należy dostosować indywidualnie. Zaleca się podawanie produktu Lyumjev w chwili rozpoczęcia posiłku lub w ciągu dwóch minut przed jego rozpoczęciem, ale w razie potrzeby można go też podać maksymalnie do 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
Sposób podawania
Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Lyumjev należy nauczyć pacjentów, jak go prawidłowo stosować i przeszkolić ich w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć. Należy pouczyć pacjentów, aby:
- zawsze sprawdzali etykietę przed podaniem insuliny.
- przed użyciem insuliny Lyumjev obejrzeli roztwór i wyrzucili go w przypadku stwierdzenia obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.
- zmieniali miejsca wstrzyknięć lub wlewu w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8).
- nosili przy sobie zapasowy wstrzykiwacz lub urządzenie do podawania insuliny inną metodą na wypadek uszkodzenia używanego systemu podawania.
Wstrzyknięcia podskórne
Produkt leczniczy Lyumjev należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia, w uda lub pośladki (patrz punkt 5.2).
Na ogół produkt leczniczy Lyumjev powinien być stosowany w skojarzeniu z insuliną średnio długo działającą lub długo działającą. W przypadku stosowania jednocześnie z innego rodzaju insuliną produkt należy podawać w inne miejsce wstrzyknięcia.
Wykonując wstrzyknięcie nie należy wprowadzać igły do naczynia krwionośnego.
Wyrzucić urządzenie, jeśli którakolwiek z jego części nosi oznaki uszkodzenia lub jest pęknięta.
Igłę należy wyrzucić po każdym wstrzyknięciu.
Lyumjev w fiolkach
Jeśli konieczne jest podanie podskórne za pomocą strzykawki, należy użyć produktu w fiolce.
Strzykawka musi mieć podziałkę umożliwiającą odmierzenie 100 jednostek/ml.
Pacjentom korzystającym z fiolek nigdy nie wolno używać wspólnych igieł i strzykawek.
Lyumjev we wkładach
Lyumjev we wkładach przeznaczony jest wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku firmy Lilly.
Lyumjev we wkładach nie powinien być stosowany z żadnym innym wstrzykiwaczem wielokrotnego użytku, ponieważ nie określono dokładności dawkowania w przypadku użycia innych wstrzykiwaczy.
Należy przestrzegać instrukcji dla poszczególnych wstrzykiwaczy dotyczących ładowania wkładów, zakładania igły i podawania insuliny we wstrzyknięciach.
Aby zapobiec możliwości przeniesienia choroby, każdy wkład może być użyty tylko przez jednego pacjenta, nawet jeśli igła na wstrzykiwaczu zostanie zmieniona.
Lyumjev we wstrzykiwaczach KwikPen
Wstrzykiwacze KwikPen i Junior KwikPen przeznaczone są wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych.
Produkt leczniczy Lyumjev we wstrzykiwaczach KwikPen jest dostępny w dwóch stężeniach: Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen i Lyumjev 200 jednostek/ml KwikPen. Należy zapoznać się z treścią oddzielnej Charakterystyki Produktu Leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml KwikPen. Wstrzykiwacz KwikPen umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki.
Wstrzykiwacz Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 0,5 do 30 jednostek z dokładnością do 0,5 jednostki.
Liczba jednostek insuliny widoczna jest w okienku dawki wstrzykiwacza niezależnie od stężenia leku i nie należy przeliczać dawki w przypadku zmiany na insulinę o nowym stężeniu albo na wstrzykiwacz odmierzający dawkę z inną dokładnością.
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen jest odpowiedni dla pacjentów, u których korzystne mogą być precyzyjniejsze korekty dawki insuliny.
Szczegółowe instrukcje dla użytkownika znajdują się w instrukcji użycia podanej w ulotce informacyjnej dołączonej do opakowania.
Aby zapobiec możliwości przeniesienia choroby, każdy wstrzykiwacz może być używany tylko przez jednego pacjenta, nawet jeśli igła zostanie zmieniona.
Ciągły podskórny wlew insuliny (pompa insulinowa)
Należy używać pompy przeznaczonej do wlewów insuliny. Zbiornik w pompie należy napełnić produktem leczniczym Lyumjev 100 jednostek/ml z fiolki.
Pacjenci używający pompy powinni przestrzegać instrukcji dołączonej do pompy i zestawu infuzyjnego.
Należy używać właściwego zbiornika i cewnika do pompy.
Napełniając zbiornik pompy, należy uważać, by go nie uszkodzić, używając igły o długości odpowiedniej do systemu napełniania. Zestaw infuzyjny (dren i kaniula) należy zmieniać zgodnie z instrukcją podaną w informacji o produkcie dołączonej do zestawu.
Awaria pompy lub niedrożność zestawu do infuzji mogą spowodować gwałtowne zwiększenie stężenia glukozy (patrz punkt 4.4).
Podanie dożylne
Jeśli konieczne jest podanie we wstrzyknięciu dożylnym, dostępny jest produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml w fiolkach. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z żadną inną insuliną ani z żadnym innym produktem leczniczym poza podanymi w punkcie 6.6.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml musi być podawany dożylnie pod nadzorem lekarza.
Hipoglikemia.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.
Hipoglikemia
Najczęściej występującym objawem niepożądanym insulinoterapii jest hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Czas wystąpienia hipoglikemii zazwyczaj odzwierciedla profil czasu działania podawanych postaci insuliny. Ze względu na wcześniejszy początek działania hipoglikemia może wystąpić wcześniej po wstrzyknięciu/infuzji produktu leczniczego Lyumjev w porównaniu z innymi insulinami doposiłkowymi (patrz punkt 5.1).
Hipoglikemia może pojawić się nagle, a jej objawy mogą się różnić u poszczególnych osób i zmieniać z upływem czasu u tej samej osoby. Ciężka hipoglikemia może wywołać drgawki, prowadzić do utraty przytomności, zagrażać życiu lub spowodować śmierć. Świadomość objawów hipoglikemii może być osłabiona u pacjentów z długotrwałą cukrzycą.
Hiperglikemia
Podawanie niewystarczających dawek lub przerwanie leczenia może prowadzić do wystąpienia hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej, które mogą mieć skutek śmiertelny.
Należy nauczyć pacjentów, jak rozpoznawać przedmiotowe i podmiotowe objawy kwasicy ketonowej i uzyskać natychmiastową pomoc w przypadku podejrzenia kwasicy ketonowej.
Technika wstrzyknięcia
Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.
Zapotrzebowanie na insulinę i korygowanie dawki
Zmiany insuliny, stężenia insuliny, producenta, rodzaju lub metody podawania mogą wpłynąć na kontrolę glikemii i zwiększyć skłonność do występowania hipoglikemii lub hiperglikemii. Zmiany te należy wprowadzać ostrożnie pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy też zwiększyć częstotliwość kontroli stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 konieczne mogą być korekty dawek przyjmowanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych (patrz punkty 4.2 i 4.5).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych (patrz punkt 4.2).
W czasie choroby lub zaburzeń emocjonalnych zapotrzebowanie na insulinę może być zwiększone.
Korekta dawki może być również konieczna, jeśli pacjent zwiększy aktywność fizyczną lub zmieni swoją zwykłą dietę. Wysiłek fizyczny bezpośrednio po posiłku może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii.
Hiperglikemia i kwasica ketonowa w wyniku awarii pompy insulinowej
Awaria pompy infuzyjnej lub zestawu do infuzji insuliny może szybko doprowadzić do hiperglikemii i kwasicy ketonowej. Konieczne jest natychmiastowe rozpoznanie i wyeliminowanie przyczyny hiperglikemii lub kwasicy ketonowej. Może być wymagane tymczasowe podawanie produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciach podskórnych.
Stosowanie pochodnych tiazolidynedionu (TZD) w skojarzeniu z insuliną
Pochodne tiazolidynedionu mogą spowodować zależne od dawki zatrzymanie płynów w organizmie, zwłaszcza gdy stosowane są w skojarzeniu z insuliną. Zatrzymanie płynów może prowadzić do zaostrzenia niewydolności serca. Pacjentów leczonych insuliną i TZD należy obserwować czy nie występują u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy niewydolności serca. W przypadku wystąpienia niewydolności serca należy rozważyć przerwanie podawania TZD.
Nadwrażliwość i reakcje alergiczne
W przypadku stosowania jakiejkolwiek insuliny, w tym produktu leczniczego Lyumjev, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu, uogólniona reakcja alergiczna, włącznie z anafilaksją (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lyumjev.
Błędy związane z podaniem leku
Produkt leczniczy Lyumjev nie powinien być stosowany przez pacjentów z zaburzeniami widzenia bez pomocy przeszkolonej osoby.
Aby uniknąć błędów wynikających z pomylenia produktu leczniczego Lyumjev z innymi insulinami, pacjenci zawsze muszą sprawdzać etykietę na pojemniku z insuliną przed każdym wstrzyknięciem.
Każde wstrzyknięcie należy wykonywać nową igłą, aby zapobiec zakażeniu i uniknąć zablokowania igły. Zablokowaną igłę należy wymienić na nową.
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszyć następujące substancje: leki przeciwcukrzycowe (podawane doustnie lub we wstrzyknięciach), salicylany, sulfonamidy, pewne leki przeciwdepresyjne (inhibitory monoaminooksydazy [MAOI], selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II lub analogi somatostatyny.
Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększyć następujące substancje: doustne środki antykoncepcyjne, kortykosteroidy, hormony tarczycy, danazol, sympatykomimetyki, leki moczopędne lub hormon wzrostu.
Alkohol może zwiększyć lub zmniejszyć hipoglikemizujące działanie produktu leczniczego Lyumjev. Spożywanie dużych ilości etanolu jednocześnie ze stosowaniem insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii.
Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą osłabiać przedmiotowe i podmiotowe objawy hipoglikemii.
Pochodne tiazolidynedionu mogą spowodować zależne od dawki zatrzymanie płynów w organizmie i zaostrzenie niewydolności serca, zwłaszcza gdy stosowane są w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4).
Ciąża
Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (wyniki ponad 1000 ciąż) wskazuje na to, że insulina lizpro nie powoduje wad rozwojowych ani nie wpływa szkodliwie na płód/zarodek.
Produkt leczniczy Lyumjev może być stosowany w czasie ciąży, jeśli jest to konieczne ze względów klinicznych.
Istotne jest utrzymanie dobrej kontroli glikemii w czasie ciąży u leczonych insuliną pacjentek z cukrzycą (insulinozależną lub ciążową). Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze, a zwiększa się w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę zazwyczaj szybko wraca do poziomu sprzed ciąży. Należy zalecić pacjentkom z cukrzycą, aby poinformowały swojego lekarza, jeśli są w ciąży lub rozważają zajście w ciążę. Staranne monitorowanie kontroli glikemii ma podstawowe znaczenie u ciężarnych kobiet chorych na cukrzycę.
Karmienie piersią
Produkt leczniczy Lyumjev może być stosowany w okresie karmienia piersią. Pacjentki z cukrzycą, które karmią piersią, mogą wymagać korekty dawki insuliny lub zmiany diety.
Płodność
Insulina lizpro nie powodowała zaburzeń płodności u badanych zwierząt.
Hipoglikemia może spowodować u pacjenta pogorszenie zdolności koncentracji i reagowania. Może to stanowić zagrożenie w sytuacjach, w których te zdolności są szczególnie ważne (np. w czasie prowadzenia samochodu lub obsługiwania urządzeń mechanicznych).
Pacjentów należy pouczyć, aby podjęli stosowne środki ostrożności mające na celu uniknięcie hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów. Ma to szczególne znaczenie u osób, które słabiej odczuwają wczesne objawy ostrzegawcze hipoglikemii lub nie są ich świadome oraz u osób, u których często występuje hipoglikemia. W takich sytuacjach należy zastanowić się nad zasadnością prowadzenia pojazdów.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w czasie leczenia są hipoglikemia (bardzo często) i reakcje w miejscu podania wlewu u pacjentów stosujących system CSII (bardzo często) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.9).
Poniższe działania niepożądane z badań klinicznych wymieniono jako określenia preferowane według słownika MedDRA zgodnie z klasyfikacją układów i narządów w kolejności od najczęściej do najrzadziej występujących: (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Tabela 1. Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA |
Bardzo często |
Często | Niezbyt często |
Częstość nieznana |
|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
hipoglikemia | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
reakcje w miejscu podania wlewuᵃ |
reakcje alergiczneᵇ | obrzęk | |
| reakcje w miejscu wstrzyknięciaᶜ |
||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
lipodystrofia wysypka świąd |
amyloidoza skórna |
ᵃ Zgłaszane w badaniu PRONTO-Pump-2
ᵇ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych
ᶜ Zgłaszane w badaniach PRONTO-T1D, PRONTO-T2D i PRONTO-Peds
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia
Hipoglikemia jest działaniem niepożądanym obserwowanym najczęściej u pacjentów stosujących insulinę. W trwających 26 tygodni badaniach klinicznych fazy 3 u osób dorosłych częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 5,5% u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 0,9% u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabele 2 i 3). W badaniu PRONTO-Peds ciężką hipoglikemię zgłoszono u 0,7% dzieci i młodzieży leczonych produktem Lyumjev.
Objawy hipoglikemii zwykle występują nagle. Można do nich zaliczyć brak energii, splątanie, kołatanie serca, potliwość, wymioty i ból głowy.
We wszystkich badaniach nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic częstości występowania hipoglikemii po podaniu produktu leczniczego Lyumjev lub produktu porównawczego (inny produkt leczniczy zawierający insulinę lizpro). W badaniach, w których Lyumjev i produkt porównawczy podawano w różnym czasie w stosunku do pory posiłku, nie wykazano znaczących klinicznie różnic częstości występowania hipoglikemii.
Ze względu na wcześniejszy początek działania hipoglikemia może wystąpić wcześniej po wstrzyknięciu/infuzji produktu leczniczego Lyumjev w porównaniu z innymi insulinami doposiłkowymi.
Reakcje alergiczne
W przypadku stosowania jakiejkolwiek insuliny, w tym także produktu leczniczego Lyumjev, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu uogólniona reakcja alergiczna, włącznie z anafilaksją, uogólnionymi reakcjami skórnymi, obrzękiem naczynioruchowym, skurczem oskrzeli, hipotensją i wstrząsem.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia i (lub) miejscu podania wlewu
Tak jak w przypadku każdej insulinoterapii, u pacjentów może wystąpić wysypka, zaczerwienienie skóry, stan zapalny, ból, wylew podskórny (siniak) lub świąd w miejscu wstrzyknięcia lub podania wlewu produktu leczniczego Lyumjev.
W badaniach PRONTO-T1D i PRONTO-T2D (podanie wielokrotnych dawek [ang. multiple-dose injection, MDI]) reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 2,7% dorosłych pacjentów leczonych produktem Lyumjev. Reakcje te były zazwyczaj łagodne i zwykle ustępowały podczas dalszego leczenia. Spośród 1116 pacjentów, którzy otrzymali produkt Lyumjev, 1 przerwał leczenie z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (<0,1%).
W badaniu PRONTO-Peds reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 6,2% dzieci i młodzieży leczonych produktem Lyumjev. Te zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. 2 spośród 418 pacjentów leczonych produktem Lyumjev przerwało leczenie z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (<0,5%).
W badaniu PRONTO-Pump-2 reakcje w miejscu infuzji zgłoszono u 38% pacjentów leczonych produktem Lyumjev. Większość tych zdarzeń była łagodna. Spośród 215 pacjentów leczonych produktem Lyumjev, 7 przerwało leczenie z powodu reakcji w miejscu infuzji (3,3%).
Immunogenność
Podawanie insuliny może spowodować powstanie przeciwciał przeciwko insulinie. Jednak obecność przeciwciał przeciwlekowych nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyumjev.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Lipodystrofia i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4).
Obrzęk
Zgłaszano przypadki obrzęków w czasie insulinoterapii, zwłaszcza gdy w wyniku zintensyfikowania leczenia nastąpiła poprawa wcześniej słabej kontroli metabolizmu.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu oceniano w badaniu potwierdzającym korzyść terapeutyczną (ang. therapeutic confirmatory trial) u dzieci z cukrzycą typu 1 w wieku od 3 do <18 lat. W tym badaniu produktem Lyumjev leczono 418 pacjentów. Częstość występowania, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych w grupie dzieci i młodzieży odpowiadają profilowi bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.
Inne szczególne grupy pacjentów
Na podstawie wyników badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem insuliny lizpro ustalono, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych występujących u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie różnią się od wykazanych na podstawie szerzej zakrojonych obserwacji w populacji ogólnej. Ilość informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat) lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego jest ograniczona (patrz punkt 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przedawkowanie powoduje hipoglikemię z towarzyszącymi objawami, takimi jak brak energii, splątanie, kołatanie serca, potliwość, wymioty i ból głowy.
Hipoglikemia może wystąpić w wyniku podania insuliny lizpro w ilości nadmiernej w stosunku do spożytego posiłku lub wydatkowanej energii. Łagodną hipoglikemię zazwyczaj można leczyć podając glukozę doustnie. Cięższą hipoglikemię ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi można leczyć podając glukagon lub stężony roztwór glukozy dożylnie. Konieczne może być długotrwałe doustne podawanie węglowodanów i obserwacja pacjenta ze względu na możliwość nawrotu hipoglikemii po odczuwalnej poprawie klinicznej. Może być konieczne skorygowanie dawki produktu leczniczego, schematu posiłków lub programu ćwiczeń fizycznych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, szybko działające, kod ATC: A10AB04
Mechanizm działania
Zasadniczym działaniem produktu leczniczego Lyumjev jest regulowanie metabolizmu glukozy. Działanie insulin, w tym insuliny lizpro, która jest substancją czynną produktu leczniczego Lyumjev, polega na wiązaniu się z receptorami dla insuliny. Insulina związana z receptorem obniża stężenie glukozy we krwi, pobudzając obwodowy wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz hamując wytwarzanie glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę, a nasila syntezę białek.
Lyumjev jest to postać użytkowa insuliny lizpro zawierająca cytrynian i treprostynil. Cytrynian zwiększa miejscową przepuszczalność naczyń krwionośnych, a treprostynil wywiera miejscowe działanie naczyniorozkurczowe, co powoduje przyspieszenie wchłaniania insuliny lizpro.
Działanie farmakodynamiczne
Wczesne i późne działanie insuliny
W badaniu przeprowadzonym metodą klamry glikemicznej (ang. glucose clamp) wzięło udział 40 pacjentów z cukrzycą typu 1, którym podawano Lyumjev i insulinę Humalog podskórnie w pojedynczej dawce wynoszącej 15 jednostek. Wyniki przedstawiono na Rycinie 1. Wykazano, że produkt leczniczy Lyumjev działa równoważnie w stosunku do insuliny Humalog w przeliczeniu na jednostki, ale jego działanie jest szybsze i krótsze.
- Produkt leczniczy Lyumjev zaczynał działać 20 minut po podaniu dawki, czyli 11 minut wcześniej niż insulina Humalog.
- W ciągu pierwszych 30 minut po podaniu dawki Lyumjev obniżał stężenie glukozy we krwi 3-krotnie bardziej niż insulina Humalog.
- Produkt leczniczy Lyumjev wywierał maksymalne działanie hipoglikemizujące w okresie 1-3 godzin po wstrzyknięciu.
- Późne działanie insuliny, od czwartej godziny do końca klamry glikemicznej, było słabsze o 54% po podaniu produktu Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
- Czas działania produktu leczniczego Lyumjev wynosił 5 godzin, czyli był krótszy o 44 minuty od czasu działania insuliny Humalog.
- Całkowita ilość glukozy podanej w infuzji w czasie klamry była porównywalna w przypadku stosowania produktu Lyumjev i insuliny Humalog.
Rycina 1. Średnia szybkość infuzji glukozy (ang. glucose infusion rate, GIR) u pacjentów z cukrzycą typu 1 po podaniu produktu Lyumjev lub insuliny Humalog we wstrzyknięciu podskórnym (w dawce 15 jednostek)
Szybsze wczesne działanie insuliny oraz słabsze późne działanie insuliny obserwowano także u pacjentów z cukrzycą typu 2 po podaniu produktu leczniczego Lyumjev.
Całkowite i maksymalne działanie hipoglikemizujące produktu leczniczego Lyumjev zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki w przedziale dawek terapeutycznych. Wczesny początek działania i całkowite działanie insuliny były podobne w przypadku podawania produktu leczniczego Lyumjev w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia lub w okolicy uda.
Obniżenie poposiłkowego stężenia glukozy
Lyumjev obniżał poposiłkowe stężenie glukozy podczas standaryzowanego testu posiłkowego w okresie pełnych 5 godzin testu (zmiana z przedposiłkowej wartości pola pod krzywą (AUC) (0-5h)) w porównaniu z insuliną Humalog.
- W porównaniu z insuliną Humalog u pacjentów z cukrzycą typu 1 produkt Lyumjev zmniejszał poposiłkowe stężenie glukozy w okresie 5 godzin testu doposiłkowego o 32%, jeśli podawany był w chwili rozpoczęcia posiłku i o 18% jeśli był podawany 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
- W porównaniu z insuliną Humalog u pacjentów z cukrzycą typu 2 produkt Lyumjev zmniejszał poposiłkowe stężenie glukozy w okresie 5 godzin testu doposiłkowego o 26%, jeśli podawany był w chwili rozpoczęcia posiłku i o 24% jeśli był podawany 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
Porównanie produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml
Maksymalne i całkowite obniżenie stężenia glukozy było porównywalne po podaniu produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml. Nie ma potrzeby przeliczania dawki w przypadku zmiany mocy produktu u pacjenta.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu leczniczego Lyumjev oceniano w 4 randomizowanych badaniach z grupą kontrolną leczoną produktem aktywnym u osób dorosłych i 1 randomizowaym badaniu z grupą kontrolną leczoną produktem aktywnym u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1.
Cukrzyca typu 1 – dorośli
PRONTO-T1D było trwającym 26 tygodni badaniem prowadzonym z zastosowaniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 1222 pacjentów leczonych metodą wielokrotnych wstrzyknięć w ciągu doby. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby, do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby lub do grupy otrzymującej insulinę poposiłkową Lyumjev metodą otwartej próby, w każdym przypadku w skojarzeniu z insuliną glargine lub insuliną degludec. Insulinę doposiłkową Lyumjev lub Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem, a insulinę poposiłkową Lyumjev podawano we wstrzyknięciu 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2 i na rycinie 2.
U 37,4% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev, 33,6% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Humalog i 25,6% pacjentów leczonych insuliną poposiłkową Lyumjev osiągnięto docelową wartość HbA1c <7%.
Dawki insuliny podstawowa, podawana w szybkim wstrzyknięciu (bolus) i całkowita były podobne we wszystkich grupach leczenia po 26 tygodniach.
Po 26 tygodniach w dwóch grupach leczonych metodą ślepej próby terapię kontynuowano do 52 tygodni. Wartość HbA1c nie różniła się statystycznie istotnie między schematami leczenia w punkcie końcowym przypadającym po 52 tygodniach.
Tabela 2 Wyniki trwającego 26 tygodni badania klinicznego z leczeniem w schemacie basal- bolus u pacjentów z cukrzycą typu 1
| Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa |
Insulina poposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
|
|---|---|---|---|
| Liczba osób randomizowanych (N) | 451 | 442 | 329 |
| HbA₁c (%) | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 7,34 ◊ 7,21 | 7,33 ◊7,29 | 7,36 ◊7,42 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-0,13 | -0,05 | 0,08 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,08 [-0,16; -0,00]C | 0,13 [0,04; 0,22]ᴰ | |
| HbA₁c (mmol/mol) | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 56,7◊55,3 | 56,7◊56,1 | 56,9◊57,6 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-1,4 | -0,6 | 0,8 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,8 [-1,7; 0,00]C | 1,4 [0,5; 2,4]ᴰ | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mg/dl) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 77,3◊46,4 | 71,5◊74,3 | 76,3◊87,5 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-28,6 | -0,7 | 12,5 |
| Różnica między schematami leczenia | -27,9 [-35,3; -20,6]C,E | 13,2 [5,0; 21,4]ᴰ | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mmol/l) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 4,29◊2,57 | 3,97◊4,13 | 4,24◊4,86 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-1,59 | -0,04 | 0,70 |
| Różnica między schematami leczenia | -1,55[-1,96; -1,14]C,E | 0,73 [0,28; 1,19]ᴰ | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mg/dl) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 112,7◊72,7 | 101,6◊103,9 | 108,0◊97,2 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-34,7 | -3,5 | -10,2 |
| Różnica między schematami leczenia | -31,2 [-41,1; -21,2]C,E | -6,7 [-17,6; 4,3] D. | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mmol/l) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 6,26◊4,04 | 5,64◊5,77 | 5,99◊5,40 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-1,93 | -0,20 | -0,56 |
| Różnica między schematami leczenia | -1,73 [-2,28; -1,18]C,E | -0,37 [-0,98; -0,24]ᴰ | |
| Masa ciała (kg) | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 77,3◊77,9 | 77,3◊78,2 | 77,6◊78,1 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
0,6 | 0,8 | 0,7 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,2 [-0,6; 0,1]ᴬ | -0,1[-0,5; 0,3]ᴰ | |
| Ciężka hipoglikemia B (% pacjentów) | 5,5% | 5,7% | 4,6% |
Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością wyjściową określono na podstawie średnich geometrycznych najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane).
95% przedział ufności podano w „[ ]”.
ᴬ Test doposiłkowy
ᴮ Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod wymagający pomocy innej osoby z powodu zaburzeń neurologicznych u pacjenta.
C Różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴰ Różnica dotyczy różnicy między insuliną poposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴱ Statystycznie istotna na korzyść insuliny doposiłkowej Lyumjev.
Rycina 2. Przebieg w czasie skoków stężenia glukozy we krwi w trakcie testu tolerancji glukozy po spożyciu posiłku mieszanego w tygodniu 26. u pacjentów z cukrzycą typu 1
PPG (ang. postprandial glucose) = poposiłkowe stężenie glukozy
Insuliny Lyumjev i Humalog podawano w porze posiłku
Lyumjev +20 = Lyumjev wstrzykiwano 20 minut po rozpoczęciu posiłku
*p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev z insuliną Humalog
^p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev +20 z insuliną Humalog
#p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev +20 z insuliną Lyumjev
Ciągłe monitorowanie stężenia glukozy (CGM) w cukrzycy typu 1 – dorośli
Podgrupa pacjentów (N = 269) uczestniczyła w ocenie 24-godzinnych ambulatoryjnych profili glikemii oznaczanych na podstawie CGM metodą ślepej próby. W analizie trwającej 26 tygodni u pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev wykazano statystycznie istotną poprawę kontroli PPG podczas oceny skoków stężenia glukozy metodą CGM lub przyrostu AUC w okresie 0 - 2 godzin, 0 - 3 godzin i 0 - 4 godzin po posiłkach w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną Humalog. Pacjenci leczeni insuliną doposiłkową Lyumjev zgłaszali statystycznie istotne wydłużenie czasu w zakresie wartości docelowych (ang. time in range) (od godz. 6:00 do północy) z 603 minutami w zakresie wartości docelowych (od 3,9 do 10 mmol/l, 71 – 180 mg/dl) i 396 minutami w zakresie wartości docelowych (od 3,9 do 7,8 mmol/l, od 71 do 140 mg/dl), czyli odpowiednio 44 minuty i 41 minut dłużej niż u pacjentów leczonych insuliną Humalog.
Cukrzyca typu 2 – dorośli
PRONTO-T2D było trwającym 26 tygodni badaniem prowadzonym z zastosowaniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 673 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby lub do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby, w obu przypadkach w skojarzeniu z insuliną podstawową (insulina glargine lub insulina degludec) w schemacie basal-bolus. Insulinę doposiłkową Lyumjev lub insulinę doposiłkową Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem.
Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 3.
U 58,2% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev i u 52,5% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Humalog osiągnięto docelową wartość HbA1c <7%.
Dawki podstawowa, podawana w szybkim wstrzyknięciu (bolus) i całkowita insuliny były podobne we wszystkich grupach leczenia na koniec badania.
Tabela 3 Wyniki trwającego 26 tygodni badania klinicznego z leczeniem w schemacie basal- bolus u pacjentów z cukrzycą typu 2
| Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa |
|
|---|---|---|
| Liczba osób randomizowanych (N) | 336 | 337 |
| HbA₁c (%) | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 7,28◊6,92 | 7,31◊6,86 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -0,38 | -0,43 |
| Różnica między schematami leczenia | 0,06 [-0,05; 0,16] | |
| HbA₁c (mmol/mol) | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 56,0◊52,1 | 56,4◊51,5 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -4,1 | -4,7 |
| Różnica między schematami leczenia | 0,6 [-0,6; 1,8] | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mg/dl) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 76,6◊63,1 | 77,1◊74,9 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -13,8 | -2,0 |
| Różnica między schematami leczenia | -11,8 [-18,1; -5,5]C | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mmol/l) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 4,25◊3,50 | 4,28◊4,16 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -0,77 | -0,11 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,66 [-1,01; -0,30]C | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mg/dl) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 99,3◊80,4 | 99,6◊97,8 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -19,0 | -1,6 |
| Różnica między schematami leczenia | -17,4 [-25,3; -9,5]C | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mmol/l) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 5,51◊4,47 | 5,53◊5,43 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -1,06 | -0,09 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,96 [-1,41; -0,52]C | |
| Masa ciała (kg) | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 89,8◊91,3 | 90,0 ◊91,6 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | 1,4 | 1,7 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,2 [-0,7; 0,3] | |
| Ciężka hipoglikemia B (% pacjentów) | 0,9 % | 1,8 % |
Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością wyjściową określono na podstawie średnich geometrycznych najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane).
95% przedział ufności podano w „[ ]”. Różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴬ Test doposiłkowy.
ᴮ Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod wymagający pomocy innej osoby z powodu zaburzeń neurologicznych u pacjenta.
C Statystycznie istotna na korzyść insuliny doposiłkowej Lyumjev.
Rycina 3. Przebieg w czasie skoków stężenia glukozy we krwi w trakcie testu tolerancji glukozy po spożyciu posiłku mieszanego w tygodniu 26. u pacjentów z cukrzycą typu 2
PPG (ang. postprandial glucose) = poposiłkowe stężenie glukozy
Insuliny Lyumjev i Humalog podawano w porze posiłku
Dane podano jako średnie najmniejszych kwadratów (LSM) (SE), *p <0,05
Cukrzyca typu 1 – dorośli. Ciągły podskórny wlew insuliny
PRONTO-Pump było trwającym 12 tygodni badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w układzie naprzemiennym (2 okresy po 6 tygodni), w którym oceniano zgodność i bezpieczeństwo stosowania insulin Lyumjev i Humalog podawanych za pomocą zewnętrznego systemu CSII u pacjentów z założonym na czas trwania badania monitorem do całodobowego pomiaru glikemii. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między schematami leczenia dotyczącej odsetka ani częstości występowania awarii zestawów do infuzji (n = 49).
W pierwszym okresie badania prowadzonego w układzie naprzemiennym produkt Lyumjev spowodował ilościowo większe obniżenie wartości HbA1c niż insulina Humalog. W przypadku stosowania produktu Lyumjev nastąpiło obniżenie o -0,39% [- 4,23 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 6,97% [52,68 mmol/mol], a w przypadku insuliny Humalog nastąpiło obniżenie o - 0,25% [- 2,78 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 7,17%
[54,89 mmol/mol]. Lyumjev spowodował statystycznie istotne większe wydłużenie średniego czasu utrzymywania się stężenia glukozy w zakresie wartości docelowych wynoszącym 71 – 140 mg/dl (od 3,9 do 7,8 mmol/l) w ciągu 1 godziny i 2 godzin po rozpoczęciu śniadania w porównaniu z insuliną Humalog.
PRONTO-Pump-2 było 16-tygodniowym randomizowanym (1:1) badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność produktu Lyumjev u 432 pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy stosowali ciągły podskórny wlew insuliny. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej insulinę Lyumjev metodą ślepej próby (N = 215) lub do grupy otrzymującej insulinę Humalog metodą ślepej próby (N = 217). Doposiłkowe wlewy (bolus) insuliny Lyumjev lub Humalog podawano od 0 do 2 minut przed posiłkiem.
W 16. tygodniu produkt Lyumjev okazał się nie gorszy niż Humalog pod względem obniżania wartości HbA1c. W przypadku stosowania produktu Lyumjev nastąpiło obniżenie o -0,06%
[- 0,7 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 7,56% [59,1 mmol/mol], a w przypadku stosowania produktu Humalog nastąpiło obniżenie o -0,09% [- 1,0 mmol/mol] w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 7,54% [58,9 mmol/mol]. Różnica między schematami leczenia wynosiła odpowiednio 0,02% [95% CI: - 0,06; 0,11] i 0,3 mmol/mol [95% CI: -0,6; 1,2] w porównaniu z produktem Humalog.
Po standaryzowanym posiłku testowym leczenie produktem Lyumjev wykazało istotne statystycznie zmniejszenie stężenia glukozy w 1 godzinę i 2 godziny po posiłku. Różnica między schematami leczenia wynosiła odpowiednio -1,34 mmol/l [95% CI: -2,00, -0,68] i -1,54 mmol/l [95% CI: -2,37, - 0,72], w porównaniu z produktem Humalog.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
W dwóch trwających 26 tygodni badaniach klinicznych (PRONTO-T1D i PRONTO-T2D), 187 spośród 1116 (17%) pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 leczonych produktem Lyumjev było w wieku ≥65 lat, a 18 spośród 1116 (2%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a osobami młodszymi.
Dzieci i młodzież
PRONTO-Peds było trwającym 26 tygodni, randomizowanym (2:2:1) badaniem prowadzonym z uwzględnieniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 716 pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 3 do <18 lat. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby (N = 280), do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby (N = 298) lub do grupy otrzymującej insulinę Lyumjev podawaną po posiłku metodą otwartej próby (N = 138), w każdym przypadku w skojarzeniu z insuliną podstawową (insuliną glargine, insuliną degludec lub insuliną detemir). Insulinę doposiłkową Lyumjev lub Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem, a insulinę Lyumjev z zaplanowanym podaniem po posiłku podawano we wstrzyknięciu w okresie 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
We wszystkich grupach terapeutycznych dawki insuliny były podobne na początku badania i po 26 tygodniach.
Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania PRONTO-Peds prowadzonego u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1
| Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa |
Insulina Lyumjev podawana po posiłku + insulina podstawowa |
|
|---|---|---|---|
| Liczba osób poddanych randomizacji (N) |
280 | 298 | 138 |
| HbA₁c (%) (wartość średnia) | |||
| Punkt początkowy ◊ tydzień 26. | 7,78 ◊ 7,85 | 7,81 ◊ 7,88 | 7,77 ◊ 7,86 |
| Zmiana w porównaniu z wartością początkową |
0,06 | 0,09 | 0,07 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,02 [-0,17; 0,13]ᴬ | -0,02 [-0,20; 0,17]ᴮ | |
| HbA₁c (mmol/mol) | |||
| Punkt początkowy ◊ tydzień 26. | 61,6 ◊ 62,4 | 61,8 ◊ 62,6 | 61,4 ◊ 62,4 |
| Zmiana w porównaniu z wartością początkową |
0,71 | 0,94 | 0,77 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,23 [-1,84; 1,39]ᴬ | -0,17 [-2,15; 1,81]ᴮ | |
Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością początkową określono na podstawie średnich najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane).
95% przedział ufności podano w nawiasach [ ].
ᴬ Podana różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴮ Podana różnica dotyczy różnicy między insuliną Lyumjev podawaną po posiłku a insuliną doposiłkową Humalog.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciu u zdrowych osób i u pacjentów z cukrzycą wchłanianie insuliny lizpro było przyspieszone, a czas trwania ekspozycji krótszy niż po podaniu insuliny Humalog. U pacjentów z cukrzycą typu 1:
- Insulina lizpro pojawiała się we krwi krążącej około 1 minutę po podaniu produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciu, czyli o pięć minut szybciej niż po podaniu insuliny Humalog.
- Czas do osiągnięcia 50% stężenia maksymalnego był o 14 minut krótszy po podaniu produktu Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
- Po podaniu produktu Lyumjev we wstrzyknięciu ilość insuliny lizpro we krwi krążącej była siedmiokrotnie większa w ciągu pierwszych 15 minut i trzykrotnie większa w ciągu pierwszych 30 minut niż po podaniu insuliny Humalog.
- Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev maksymalne stężenie insuliny lizpro osiągane było po upływie 57 minut.
- 3 godziny po podaniu we wstrzyknięciu produktu leczniczego Lyumjev ilość insuliny lizpro we krwi krążącej była o 41% mniejsza niż po wstrzyknięciu insuliny Humalog.
- Czas trwania ekspozycji na insulinę lizpro był o 60 minut krótszy po podaniu produktu leczniczego Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
- Całkowita ekspozycja na insulinę lizpro (odsetek i 95% CI = 1,03 (0,973; 1,09)) oraz maksymalne stężenie insuliny lizpro (odsetek i 95% CI = 1,06 (0,97; 1,16)) były porównywalne po podaniu produktu leczniczego Lyumjev i insuliny Humalog.
U pacjentów z cukrzycą typu 1 po podaniu produktu leczniczego Lyumjev krótkoterminowe zmiany (z dnia na dzień) (współczynnik zmienności [CV %]) całkowitej ekspozycji na insulinę lizpro (AUC₀ 10h) wynosiły 13%, a maksymalnego stężenia insuliny lizpro (Cₘₐₓ) wynosiły 23%.
Bezwzględna biodostępność insuliny lizpro po podaniu podskórnym produktu leczniczego Lyumjev w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia i w okolicy uda wynosiła około 65%. Wchłanianie insuliny lizpro jest przyspieszone niezależnie od miejsca wstrzyknięcia (powłoki brzuszne, górna część ramienia, udo). Brak jest dostępnych danych dotyczących ekspozycji po wstrzyknięciu w pośladki.
Stężenie maksymalne i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia były porównywalne po podaniu w powłoki brzuszne i w okolicy górnej części ramienia; czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia był dłuższy, a stężenie maksymalne niższe po podaniu w okolicy uda.
Całkowita ekspozycja na insulinę lizpro i maksymalne stężenie insuliny lizpro zwiększały się proporcjonalnie w miarę zwiększania podskórnych dawek produktu leczniczego Lyumjev w przedziale dawkowania wynoszącym od 7 jednostek do 30 jednostek.
Ciągły podskórny wlew insuliny
Wchłanianie insuliny lizpro było przyspieszone w przypadku podawania produktu leczniczego Lyumjev w ciągłym podskórnym wlewie u pacjentów z cukrzycą typu 1.
- Czas do osiągnięcia 50% stężenia maksymalnego wynosił 14 minut i był o 9 minut krótszy niż po podaniu insuliny Humalog.
- Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev w ciągu pierwszych 30 minut dostępna była 1,5-krotnie większa ilość insuliny lizpro niż po podaniu insuliny Humalog.
Porównanie produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml
Wyniki badania przeprowadzonego z udziałem zdrowych osób wykazały równoważność produktów leczniczych Lyumjev 200 jednostek/ml i Lyumjev 100 jednostek/ml po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej 15 jednostek pod względem pola pod krzywą zależności stężenia insuliny lizpro w surowicy od punktu zero do nieskończoności oraz Cₘₐₓ. Przyspieszenie wchłaniania insuliny lizpro po podaniu produktu leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml było podobne, jak po podaniu produktu leczniczego Lyumjev 100 jednostek/ml. Nie ma potrzeby przeliczania dawki w przypadku zmiany mocy produktu u pacjenta.
Dystrybucja
Średnia geometryczna (CV%) objętości dystrybucji insuliny lizpro (Vd) wynosiła 34 l (30%) po podaniu dożylnym produktu leczniczego Lyumjev w dawce uderzeniowej 15 jednostek u zdrowych osób.
Eliminacja
Średnia geometryczna (CV%) klirensu insuliny lizpro wynosiła 32 l/godz. (22%), a mediana okresu półtrwania insuliny lizpro wynosiła 44 minuty po podaniu dożylnym produktu leczniczego Lyumjev w dawce uderzeniowej 15 jednostek u zdrowych osób.
Szczególne grupy pacjentów
Wiek, płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę i farmakodynamikę produktu leczniczego Lyumjev.
Dzieci i młodzież
W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym z udziałem dzieci (8-11 lat) i młodzieży (12-17 lat) z cukrzycą typu 1. leczonych metodą wielokrotnych wstrzyknięć w ciągu doby i stosujących insulinę w ciągłym podskórnym wlewie (CSII) oceniano farmakokinetykę i farmakodynamikę insuliny lispro po podaniu produktu Lyumjev i Humalog w dawce
0,2 jednostki/kg mc.
Różnice farmakokinetyczne między produktami Lyumjev i Humalog były ogólnie podobne u dzieci i młodzieży, jak te obserwowane u dorosłych. Po wstrzyknięciu podskórnym wchłanianie produktu Lyumjev było przyspieszone a wczesna ekspozycja na insulinę lispro większa u dzieci (8-11 lat) i młodzieży (12-17 lat) przy jednoczesnym zachowaniu podobnej całkowitej ekspozycji, maksymalnego stężenia i czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w porównaniu z produktem Humalog. Po podaniu w szybkim wlewie podskórnym (bolus) osobom leczonym za pomocą ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII) obserwowano tendencję do przyspieszonego wchłaniania u dzieci i młodzieży, podczas gdy całkowita ekspozycja, maksymalne stężenie i czas do uzyskania maksymalnego stężenia były podobne jak w przypadku produktu Humalog.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby
Nie wiadomo, czy zaburzenia czynności nerek i wątroby wpływają na farmakokinetykę insuliny lizpro.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po narażeniu na działanie insuliny lizpro nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
6.1 Substancje pomocnicze
Glicerol
Magnezu chlorek sześciowodny
Metakrezol
Sodu cytrynian dwuwodny
Treprostynil sodu
Tlenek cynku
Woda do wstrzykiwań
Kwas solny i sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z żadną inną insuliną ani z żadnym innym produktem leczniczym poza podanymi w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie
Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Przed użyciem
3 lata
Po pierwszym użyciu
28 dni
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Przed użyciem
2 lata
Po pierwszym użyciu
28 dni
Po rozcieńczeniu zawartości fiolki do podania drogą dożylną
W przypadku zapewnienia ochrony przed światłem wykazano chemiczną i fizyczną trwałość w czasie użytkowania przez 14 dni w temperaturze 2 – 8°C i przez 20 godzin w temperaturze 20 – 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania w okresie użytkowania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Zwykle produkt powinien być przechowywany nie dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że został rozcieńczony w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przed użyciem
Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
Nie zamrażać.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Po pierwszym użyciu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Nie zamrażać.
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie
Nie przechowywać w lodówce.
Po włożeniu wkładu przechowywać wstrzykiwacz z założoną nasadką w celu ochrony przed światłem.
Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Nie przechowywać w lodówce.
Przechowywać wstrzykiwacz z założoną nasadką w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Fiolki z przezroczystego szkła typu I zamknięte korkami z kauczuku halobutylowego i zabezpieczone aluminiowymi uszczelkami.
Fiolka 10 ml: opakowania zawierające 1 lub 2 fiolki lub 5 (5 opakowań po 1) fiolek.
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie
Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.
Wkład 3 ml: opakowania zawierające po 2, 5 lub 10 wkładów.
Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.
Wkłady o pojemności 3 ml są zamknięte na stałe we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku KwikPen.
Produkt leczniczy jest zapakowany w białe pudełko tekturowe z ciemnoniebieskimi paskami i z wizerunkiem wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz KwikPen ma kolor szarobrązowy, pokrętło dozujące z wypukłymi prążkami po bokach jest niebieskie.
Wstrzykiwacz KwikPen 3 ml: Opakowania zawierające 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione, 5 wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5 sztuk) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych.
Lyumjev 100 jednostek/ml Junior KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.
Wkłady o pojemności 3 ml są zamknięte na stałe we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku o Junior KwikPen.
Produkt leczniczy jest zapakowany w białe pudełko tekturowe z paskami w kolorze brzoskwiniowym, z jasnoniebieskimi i ciemnoniebieskimi paskami oraz z wizerunkiem wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz Junior KwikPen ma kolor szarobrązowy, pokrętło dozujące z wypukłymi prążkami na końcu i po bokach jest w kolorze brzoskwiniowym.
Wstrzykiwacz Junior KwikPen 3 ml: Opakowania zawierające 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione, 5 wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5 sztuk) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Produkt leczniczy Lyumjev musi być przezroczysty i bezbarwny. Nie należy go stosować, jeśli jest mętny, zmienił kolor albo zawiera cząstki stałe lub grudki.
Nie wolno stosować produktu leczniczego Lyumjev, jeśli został zamrożony.
Przed każdym użyciem należy zawsze założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Igieł nie dołączono.
Lyumjev 100 jednostek/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce
Podanie dożylne
W celu podania we wstrzyknięciu dożylnym produkt leczniczy Lyumjev 100 jednostek/ml w fiolce można rozcieńczyć do stężenia wynoszącego od 0,1 do 1,0 jednostki/ml w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań lub roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Wykazano zgodność w workach z kopolimeru etylenu/propylenu i poliolefiny z workami z polichlorku winylu.
Zaleca się napełnienie systemu przed rozpoczęciem infuzji u pacjenta.
Ciągły podskórny wlew insuliny
Produktem leczniczym Lyumjev 100 jednostek/ml z fiolki można napełnić pompę infuzyjną do ciągłych wlewów insuliny maksymalnie na 9 dni. Przeprowadzono ocenę drenów z wewnętrzną warstwą wykonaną z polietylenu lub poliolefiny i wykazano zgodność użycia z pompą.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Eli Lilly Nederland B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/20/1422/001
EU/1/20/1422/002
EU/1/20/1422/003
EU/1/20/1422/004
EU/1/20/1422/005
EU/1/20/1422/006
EU/1/20/1422/007
EU/1/20/1422/008
EU/1/20/1422/009
EU/1/20/1422/010
EU/1/20/1422/011
EU/1/20/1422/012
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 marca 2020
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 stycznia 2025
Każdy ml zawiera 200 jednostek insuliny lizpro* (co odpowiada 6,9 mg).
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 600 jednostek insuliny lizpro w 3 ml roztworu.
Każdy wstrzykiwacz KwikPen umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki.
*otrzymywanej metodą rekombinacji DNA E.coli.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań.
Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny.
Leczenie cukrzycy u osób dorosłych.
Dawkowanie
Lyumjev jest to insulina doposiłkowa przeznaczona do stosowania we wstrzyknięciach podskórnych, którą należy podawać na początku posiłku lub w ciągu 2 minut przed jego rozpoczęciem, ale można też podać maksymalnie 20 minut po rozpoczęciu posiłku (patrz punkt 5.1).
Ustalając dawkę początkową należy wziąć pod uwagę rodzaj cukrzycy, masę ciała pacjenta oraz stężenie glukozy w jego krwi.
Przepisując produkt leczniczy Lyumjev, należy uwzględnić jego szybki początek działania (patrz punkt 5.1). Dawkę produktu leczniczego Lyumjev należy stale korygować w zależności od potrzeb metabolicznych pacjenta, wyników kontroli stężenia glukozy we krwi oraz docelowej wartości kontroli glikemii. Korekta dawki może być konieczna w przypadku zmiany leczenia ze stosowania innego rodzaju insuliny, zmiany aktywności fizycznej, jednocześnie stosowanych produktów leczniczych lub schematu posiłków (tj. ilości i rodzaju pokarmów, pór spożycia posiłków), zmian czynności nerek lub wątroby albo podczas ostrej choroby w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii lub hiperglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Zmiana leczenia ze stosowania innej insuliny doposiłkowej
W przypadku zamiany innej insuliny doposiłkowej na produkt leczniczy Lyumjev dawkę można przeliczyć bezpośrednio na tę samą ilość jednostek. Moc analogów insuliny (w tym także produktu leczniczego Lyumjev) wyraża się w jednostkach. Jedna (1) jednostka produktu leczniczego Lyumjev odpowiada 1 jednostce międzynarodowej (j.m.) insuliny ludzkiej lub 1 jednostce innego szybko działającego analogu insuliny.
Pominięte dawki
W przypadku pominięcia dawki doposiłkowej należy sprawdzić stężenie glukozy we krwi, aby zadecydować, czy konieczne jest podanie dawki insuliny, a w porze następnego posiłku wznowić stosowanie insuliny według zwykłego schematu dawkowania.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyumjev określono u pacjentów w wieku od 65 do 75 lat. Zaleca się ścisłe monitorowanie glikemii i korygowanie dawki insuliny w zależności od potrzeb indywidualnych (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem w leczeniu osób w wieku ≥75 lat jest ograniczone.
Zaburzenia czynności nerek
W zaburzeniach czynności nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone z powodu ograniczenia wydajności procesu glukoneogenezy i zahamowania rozkładu insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych.
Dzieci i młodzież
Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Sposób podawania
Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Lyumjev należy nauczyć pacjentów, jak go prawidłowo stosować i przeszkolić ich w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć. Należy pouczyć pacjentów, aby:
- Zawsze sprawdzali etykietę przed podaniem insuliny.
- Przed użyciem insuliny Lyumjev obejrzeli roztwór i wyrzucili go w przypadku stwierdzenia obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia.
- Zmieniali miejsca wstrzyknięć w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8).
- Wykonując wstrzyknięcie upewnili się, że nie wprowadzili igły do naczynia krwionośnego.
- Wyrzucili urządzenie, jeśli którakolwiek z jego części nosi oznaki uszkodzenia lub jest pęknięta.
- Wyrzucili igłę po każdym wstrzyknięciu.
- Nosili przy sobie zapasowy wstrzykiwacz lub urządzenie do podawania insuliny inną metodą na wypadek uszkodzenia używanego systemu podawania.
Produkt leczniczy Lyumjev należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia, w uda lub pośladki (patrz punkt 5.2).
Na ogół produkt leczniczy Lyumjev powinien być stosowany w skojarzeniu z insuliną średnio długo działającą lub długo działającą. W przypadku wstrzykiwania jednocześnie z innego rodzaju insuliną produkt należy podawać w inne miejsce wstrzyknięcia.
Lyumjev 200 jednostek/ml KwikPen przeznaczony jest wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych.
Nie należy podawać produktu leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml za pomocą pompy infuzyjnej do ciągłych podskórnych wlewów insuliny.
Nie należy podawać produktu leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml dożylnie.
Produkt leczniczy Lyumjev jest dostępny w dwóch stężeniach: Lyumjev 200 jednostek/ml KwikPen i Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen. Należy zapoznać się z treścią oddzielnej Charakterystyki Produktu Leczniczego Lyumjev 100 jednostek/ml KwikPen. Wstrzykiwacz KwikPen umożliwia podanie w jednym wstrzyknięciu od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Liczba jednostek insuliny widoczna jest w okienku dawki wstrzykiwacza niezależnie od stężenia leku i nie należy przeliczać dawki w przypadku zmiany na insulinę o nowym stężeniu albo na wstrzykiwacz odmierzający dawkę z inną dokładnością.
Szczegółowe instrukcje dla użytkownika znajdują się w instrukcji użycia podanej w ulotce informacyjnej dołączonej do opakowania.
Aby zapobiec możliwości przeniesienia choroby, każdy wstrzykiwacz może być użyty tylko przez jednego pacjenta, nawet jeśli igła zostanie zmieniona.
Hipoglikemia.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.
Hipoglikemia
Najczęściej występującym objawem niepożądanym insulinoterapii jest hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Czas wystąpienia hipoglikemii zazwyczaj odzwierciedla profil czasu działania podawanych postaci użytkowych insuliny. Ze względu na wcześniejszy początek działania hipoglikemia może wystąpić wcześniej po wstrzyknięciu produktu leczniczego Lyumjev w porównaniu z innymi insulinami doposiłkowymi (patrz punkt 5.1).
Hipoglikemia może pojawić się nagle, a jej objawy mogą się różnić u poszczególnych osób i zmieniać z upływem czasu u tej samej osoby. Ciężka hipoglikemia może wywołać drgawki, prowadzić do utraty przytomności, zagrażać życiu lub spowodować śmierć. Świadomość objawów hipoglikemii może być osłabiona u pacjentów z długotrwałą cukrzycą.
Hiperglikemia
Podawanie niewystarczających dawek lub przerwanie leczenia może prowadzić do wystąpienia hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej, które mogą mieć skutek śmiertelny.
Należy nauczyć pacjentów, jak rozpoznawać przedmiotowe i podmiotowe objawy kwasicy ketonowej i uzyskać natychmiastową pomoc w przypadku podejrzenia kwasicy ketonowej.
Technika wstrzyknięcia
Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.
Zapotrzebowanie na insulinę i korygowanie dawki
Zmiany insuliny, stężenia insuliny, producenta, rodzaju lub metody podawania mogą wpłynąć na kontrolę glikemii i zwiększyć skłonność do występowania hipoglikemii lub hiperglikemii. Zmiany te należy wprowadzać ostrożnie pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy też zwiększyć częstotliwość kontroli stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 konieczne mogą być korekty dawek przyjmowanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych (patrz punkty 4.2 i 4.5).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi i korygować dawkę w zależności od potrzeb indywidualnych (patrz punkt 4.2).
W czasie choroby lub zaburzeń emocjonalnych zapotrzebowanie na insulinę może być zwiększone.
Korekta dawki może być również konieczna, jeśli pacjent zwiększy aktywność fizyczną lub zmieni swoją zwykłą dietę. Wysiłek fizyczny bezpośrednio po posiłku może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii.
Stosowanie pochodnych tiazolidynedionu (TZD) w skojarzeniu z insuliną
Pochodne tiazolidynedionu mogą spowodować zależne od dawki zatrzymanie płynów w organizmie, zwłaszcza gdy stosowane są w skojarzeniu z insuliną. Zatrzymanie płynów może prowadzić do zaostrzenia niewydolności serca. Pacjentów leczonych insuliną i TZD należy obserwować czy nie występują u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy niewydolności serca. W przypadku wystąpienia niewydolności serca należy rozważyć przerwanie podawania TZD.
Nadwrażliwość i reakcje alergiczne
W przypadku stosowania jakiejkolwiek insuliny, w tym produktu leczniczego Lyumjev, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu, uogólniona reakcja alergiczna, włącznie z anafilaksją (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lyumjev.
Błędy związane z podaniem leku
Produkt leczniczy Lyumjev nie powinien być stosowany przez pacjentów z zaburzeniami widzenia bez pomocy przeszkolonej osoby.
Aby uniknąć błędów wynikających z pomylenia produktu leczniczego Lyumjev z innymi insulinami, pacjenci zawsze muszą sprawdzać etykietę na pojemniku z insuliną przed każdym wstrzyknięciem.
Nie wolno pobierać insuliny ze wstrzykiwacza Lyumjev 200 jednostek/ml do strzykawki. Linie podziałki na strzykawce insulinowej nie umożliwią prawidłowego odmierzenia dawki, co może skutkować przedawkowaniem i wystąpieniem ciężkiej hipoglikemii.
Każde wstrzyknięcie należy wykonywać nową igłą, aby zapobiec zakażeniu i uniknąć zablokowania igły. Zablokowaną igłę należy wymienić na nową.
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszyć następujące substancje: leki przeciwcukrzycowe (podawane doustnie lub we wstrzyknięciach), salicylany, sulfonamidy, pewne leki przeciwdepresyjne (inhibitory monoaminooksydazy [MAOI], selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II lub analogi somatostatyny.
Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększyć następujące substancje: doustne środki antykoncepcyjne, kortykosteroidy, hormony tarczycy, danazol, sympatykomimetyki, leki moczopędne lub hormon wzrostu.
Alkohol może zwiększyć lub zmniejszyć hipoglikemizujące działanie produktu leczniczego Lyumjev. Spożywanie dużych ilości etanolu jednocześnie ze stosowaniem insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii.
Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą osłabiać przedmiotowe i podmiotowe objawy hipoglikemii.
Pochodne tiazolidynedionu mogą spowodować zależne od dawki zatrzymanie płynów w organizmie i zaostrzenie niewydolności serca, zwłaszcza gdy stosowane są w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4).
Ciąża
Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (wyniki ponad 1000 ciąż) wskazują na to, że insulina lizpro nie powoduje wad rozwojowych ani nie wpływa szkodliwie na płód/zarodek.
Produkt leczniczy Lyumjev może być stosowany w czasie ciąży, jeśli jest to konieczne ze względów klinicznych.
Istotne jest utrzymanie dobrej kontroli glikemii w czasie ciąży u leczonych insuliną pacjentek z cukrzycą (insulinozależną lub ciążową). Zapotrzebowanie na insulinę zwykle spada w pierwszym trymestrze, a rośnie w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę zazwyczaj szybko wraca do poziomu sprzed ciąży. Należy zalecić pacjentkom z cukrzycą, aby poinformowały swojego lekarza, jeśli są w ciąży lub rozważają zajście w ciążę. Staranne monitorowanie kontroli glikemii ma podstawowe znaczenie u ciężarnych kobiet chorych na cukrzycę.
Karmienie piersią
Produkt leczniczy Lyumjev może być stosowany w okresie karmienia piersią. Pacjentki z cukrzycą, które karmią piersią, mogą wymagać korekty dawki insuliny lub zmiany diety.
Płodność
Insulina lizpro nie powodowała zaburzeń płodności u badanych zwierząt.
Hipoglikemia może spowodować u pacjenta pogorszenie zdolności koncentracji i reagowania. Może to stanowić zagrożenie w sytuacjach, w których te zdolności są szczególnie ważne (np. w czasie prowadzenia samochodu lub obsługiwania urządzeń mechanicznych).
Pacjentów należy pouczyć, aby podjęli stosowne środki ostrożności mające na celu uniknięcie hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów. Ma to szczególne znaczenie u osób, które słabiej odczuwają wczesne objawy ostrzegawcze hipoglikemii lub nie są ich świadome oraz u osób, u których często występuje hipoglikemia. W takich sytuacjach należy zastanowić się nad zasadnością prowadzenia pojazdów.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działaniem niepożądanym zgłaszanym najczęściej w czasie leczenia jest hipoglikemia (bardzo często) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.9).
Poniższe działania niepożądane z badań klinicznych wymieniono jako określenia preferowane według słownika MedDRA zgodnie z klasyfikacją układów i narządów w kolejności od najczęściej do najrzadziej występujących: (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Tabela 1. Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA |
Bardzo często |
Często | Niezbyt często |
Częstość nieznana |
|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
hipoglikemia | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
reakcje alergiczne* reakcje w miejscu wstrzyknięcia |
obrzęk | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
lipodystrofia wysypka świąd |
amyloidoza skórna |
*Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia
Hipoglikemia jest działaniem niepożądanym obserwowanym najczęściej u pacjentów stosujących insulinę. W trwających 26 tygodni badaniach klinicznych fazy 3 częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 5,5% u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 0,9% u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabele 2 i 3).
Objawy hipoglikemii zwykle występują nagle. Można do nich zaliczyć brak energii, splątanie, kołatanie serca, potliwość, wymioty i ból głowy.
We wszystkich badaniach nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic częstości występowania hipoglikemii po podaniu produktu leczniczego Lyumjev lub produktu porównawczego (inny produkt leczniczy zawierający insulinę lizpro). W badaniach, w których Lyumjev i produkt porównawczy podawano w różnym czasie w stosunku do pory posiłku, nie wykazano znaczących klinicznie różnic częstości występowania hipoglikemii.
Ze względu na wcześniejszy początek działania hipoglikemia może wystąpić wcześniej po wstrzyknięciu produktu leczniczego Lyumjev w porównaniu z innymi insulinami doposiłkowymi.
Reakcje alergiczne
W przypadku stosowania jakiejkolwiek insuliny, w tym także produktu leczniczego Lyumjev, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu uogólniona reakcja alergiczna, włącznie z anafilaksją, uogólnionymi reakcjami skórnymi, obrzękiem naczynioruchowym, skurczem oskrzeli, hipotensją i wstrząsem.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Tak, jak w przypadku każdej insulinoterapii, u pacjentów może wystąpić wysypka, zaczerwienienie skóry, stan zapalny, ból, wylew podskórny (siniak) lub świąd w miejscu wstrzyknięcia produktu leczniczego Lyumjev. Reakcje te mają zazwyczaj charakter łagodny i zwykle ustępują podczas dalszego leczenia.
Immunogenność
Podawanie insuliny może spowodować powstanie przeciwciał przeciwko insulinie. Jednak obecność przeciwciał przeciwlekowych nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyumjev.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Lipodystrofia i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4).
Obrzęk
Zgłaszano przypadki obrzęków w czasie insulinoterapii, zwłaszcza gdy w wyniku zintensyfikowania leczenia nastąpiła poprawa wcześniej słabej kontroli metabolizmu.
Szczególne grupy pacjentów
Na podstawie wyników badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem insuliny lizpro ustalono, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych występujących u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie różnią się od wykazanych na podstawie szerzej zakrojonych obserwacji w populacji ogólnej. Ilość informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat) lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego jest ograniczona (patrz punkt 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przedawkowanie powoduje hipoglikemię z towarzyszącymi objawami, takimi jak brak energii, splątanie, kołatanie serca, potliwość, wymioty i ból głowy.
Hipoglikemia może wystąpić w wyniku podania insuliny lizpro w ilości nadmiernej w stosunku do spożytego posiłku lub wydatkowanej energii. Łagodną hipoglikemię zazwyczaj można leczyć podając glukozę doustnie. Cięższą hipoglikemię ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi można leczyć podając glukagon lub stężony roztwór glukozy dożylnie. Konieczne może być długotrwałe doustne podawanie węglowodanów i obserwacja pacjenta ze względu na możliwość nawrotu hipoglikemii po odczuwalnej poprawie klinicznej. Może być też konieczne skorygowanie dawki produktu leczniczego, schematu posiłków lub programu ćwiczeń fizycznych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, szybko działające, kod ATC: A10AB04
Mechanizm działania
Zasadniczym działaniem produktu leczniczego Lyumjev jest regulowanie metabolizmu glukozy. Działanie insulin, w tym insuliny lizpro, która jest substancją czynną produktu leczniczego Lyumjev, polega na wiązaniu się z receptorami dla insuliny. Insulina związana z receptorem obniża stężenie glukozy we krwi, pobudzając obwodowy wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz hamując wytwarzanie glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę, a nasila syntezę białek.
Lyumjev jest to postać użytkowa insuliny lizpro zawierająca cytrynian i treprostynil. Cytrynian zwiększa miejscową przepuszczalność naczyń krwionośnych, a treprostynil wywiera miejscowe działanie naczyniorozkurczowe, co powoduje przyspieszenie wchłaniania insuliny lizpro.
Działanie farmakodynamiczne
Wczesne i późne działanie insuliny
W badaniu przeprowadzonym metodą klamry glikemicznej (ang. glucose clamp) wzięło udział 40 pacjentów z cukrzycą typu 1, którym podawano Lyumjev i insulinę Humalog podskórnie w pojedynczej dawce wynoszącej 15 jednostek. Wyniki przedstawiono na Rycinie 1. Wykazano, że produkt leczniczy Lyumjev działa równoważnie w stosunku do insuliny Humalog w przeliczeniu na jednostki, ale jego działanie jest szybsze i krótsze.
- Produkt leczniczy Lyumjev zaczynał działać 20 minut po podaniu dawki, czyli 11 minut wcześniej niż insulina Humalog.
- W ciągu pierwszych 30 minut po podaniu dawki Lyumjev obniżał stężenie glukozy we krwi 3-krotnie bardziej niż insulina Humalog.
- Produkt leczniczy Lyumjev wywierał maksymalne działanie hipoglikemizujące w okresie 1-3 godzin po wstrzyknięciu.
- Późne działanie insuliny, od czwartej godziny do końca klamry glikemicznej, było słabsze o 54% po podaniu produktu Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
- Czas działania produktu leczniczego Lyumjev wynosił 5 godzin, czyli był krótszy o 44 minuty od czasu działania insuliny Humalog.
- Całkowita ilość glukozy podanej w infuzji w czasie klamry była porównywalna w przypadku stosowania produktu Lyumjev i insuliny Humalog.
Rycina 1. Średnia szybkość infuzji glukozy (ang. glucose infusion rate, GIR) u pacjentów z cukrzycą typu 1 po podaniu produktu Lyumjev lub insuliny Humalog we wstrzyknięciu podskórnym (w dawce 15 jednostek)
Szybsze wczesne działanie insuliny oraz słabsze późne działanie insuliny obserwowano także u pacjentów z cukrzycą typu 2 po podaniu produktu leczniczego Lyumjev.
Całkowite i maksymalne działanie hipoglikemizujące produktu leczniczego Lyumjev zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki w przedziale dawek terapeutycznych. Wczesny początek działania i całkowite działanie insuliny były podobne w przypadku podawania produktu leczniczego Lyumjev w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia lub w okolicy uda.
Obniżenie poposiłkowego stężenia glukozy
Lyumjev obniżał poposiłkowe stężenie glukozy podczas standaryzowanego testu doposiłkowego w okresie pełnych 5 godzin testu (zmiana z przedposiłkowej wartości pola pod krzywą (AUC) (0-5h)) w porównaniu z insuliną Humalog.
- W porównaniu z insuliną Humalog u pacjentów z cukrzycą typu 1 produkt Lyumjev zmniejszał poposiłkowe stężenie glukozy w okresie 5 godzin testu doposiłkowego o 32%, jeśli podawany był w chwili rozpoczęcia posiłku i o 18% jeśli był podawany 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
- W porównaniu z insuliną Humalog u pacjentów z cukrzycą typu 2 produkt Lyumjev zmniejszał poposiłkowe stężenie glukozy w okresie 5 godzin testu doposiłkowego o 26%, jeśli podawany był w chwili rozpoczęcia posiłku i o 24% jeśli był podawany 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
Porównanie produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml
Maksymalne i całkowite obniżenie stężenia glukozy było porównywalne po podaniu produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml. Nie ma potrzeby przeliczania dawki w przypadku zmiany mocy produktu u pacjenta.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu leczniczego Lyumjev oceniano w 2 randomizowanych badaniach z grupą kontrolną leczoną produktem aktywnym u osób dorosłych.
Cukrzyca typu 1 – dorośli
PRONTO-T1D było trwającym 26 tygodni badaniem prowadzonym z zastosowaniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 1222 pacjentów leczonych metodą wielokrotnych wstrzyknięć w ciągu doby. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby, do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby lub do grupy otrzymującej insulinę poposiłkową Lyumjev metodą otwartej próby, w każdym przypadku w skojarzeniu z insuliną glargine lub insuliną degludec. Insulinę doposiłkową Lyumjev lub Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem, a insulinę poposiłkową Lyumjev podawano we wstrzyknięciu 20 minut po rozpoczęciu posiłku.
Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2 i na rycinie 2.
U 37,4% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev, 33,6% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Humalog i 25,6% pacjentów leczonych insuliną poposiłkową Lyumjev osiągnięto docelową wartość HbA1c <7%.
Dawki insuliny podstawowa, podawana w szybkim wstrzyknięciu (bolus) i całkowita były podobne we wszystkich grupach leczenia po 26 tygodniach.
Po 26 tygodniach w dwóch grupach leczonych metodą ślepej próby terapię kontynuowano do 52 tygodni. Wartość HbA1c nie różniła się statystycznie istotnie między schematami leczenia w punkcie końcowym wypadającym po 52 tygodniach.
Tabela 2 Wyniki trwającego 26 tygodni badania klinicznego z leczeniem w schemacie basal- bolus u pacjentów z cukrzycą typu 1
| Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa |
Insulina poposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
|
|---|---|---|---|
| Liczba osób randomizowanych (N) | 451 | 442 | 329 |
| HbA₁c (%) | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 7,34 ◊ 7,21 | 7,33 ◊7,29 | 7,36 ◊7,42 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-0,13 | -0,05 | 0,08 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,08 [-0,16; -0,00]C | 0,13 [0,04; 0,22]ᴰ | |
| HbA₁c (mmol/mol) | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 56,7◊55,3 | 56,7◊56,1 | 56,9◊57,6 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-1,4 | -0,6 | 0,8 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,8 [-1,7; 0,00]C | 1,4 [0,5; 2,4]ᴰ | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mg/dl) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 77,3◊46,4 | 71,5◊74,3 | 76,3◊87,5 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-28,6 | -0,7 | 12,5 |
| Różnica między schematami leczenia | -27,9 [-35,3; -20,6]C,E | 13,2 [5,0; 21,4]ᴰ | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mmol/l) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 4,29◊2,57 | 3,97◊4,13 | 4,24◊4,86 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-1,59 | -0,04 | 0,70 |
| Różnica między schematami leczenia | -1,55[-1,96; -1,14]C,E | 0,73 [0,28; 1,19]ᴰ | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mg/dl) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 112,7◊72,7 | 101,6◊103,9 | 108,0◊97,2 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-34,7 | -3,5 | -10,2 |
| Różnica między schematami leczenia | -31,2 [-41,1; -21,2]C,E | -6,7 [-17,6; 4,3] D. | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mmol/l) A | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 6,26◊4,04 | 5,64◊5,77 | 5,99◊5,40 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
-1,93 | -0,20 | -0,56 |
| Różnica między schematami leczenia | -1,73 [-2,28; -1,18]C,E | -0,37 [-0,98; -0,24]ᴰ | |
| Masa ciała (kg) | |||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 77,3◊77,9 | 77,3◊78,2 | 77,6◊78,1 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym |
0,6 | 0,8 | 0,7 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,2 [-0,6; 0,1]ᴬ | -0,1[-0,5, 0,3]ᴰ | |
| Ciężka hipoglikemia B (% pacjentów) | 5,5% | 5,7% | 4,6% |
Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością wyjściową określono na podstawie średnich geometrycznych najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane).
95% przedział ufności podano w „[ ]”.
ᴬ Test doposiłkowy.
ᴮ Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod wymagający pomocy innej osoby z powodu zaburzeń neurologicznych u pacjenta.
C Różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴰ Różnica dotyczy różnicy między insuliną poposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴱ Statystycznie istotna na korzyść insuliny doposiłkowej Lyumjev.
Rycina 2. Przebieg w czasie skoków stężenia glukozy we krwi w trakcie testu tolerancji glukozy po spożyciu posiłku mieszanego w tygodniu 26. u pacjentów z cukrzycą typu 1
PPG (ang. postprandial glucose) = poposiłkowe stężenie glukozy
Insuliny Lyumjev i Humalog podawano w porze posiłku
Lyumjev +20 = Lyumjev wstrzykiwano 20 minut po rozpoczęciu posiłku
*p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev z insuliną Humalog
^p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev +20 z insuliną Humalog
#p <0,05 dla porównania w parach insuliny Lyumjev +20 z insuliną Lyumjev
Ciągłe monitorowanie stężenia glukozy (CGM) w cukrzycy typu 1 – dorośli
Podgrupa pacjentów (N = 269) uczestniczyła w ocenie 24-godzinnych ambulatoryjnych profili glikemii oznaczanych na podstawie CGM metodą ślepej próby. W analizie trwającej 26 tygodni u pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev wykazano statystycznie istotną poprawę kontroli PPG podczas oceny skoków stężenia glukozy metodą CGM lub przyrostu AUC w okresie 0 - 2 godzin, 0 - 3 godzin i 0 - 4 godzin po posiłkach w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną Humalog. Pacjenci leczeni insuliną doposiłkową Lyumjev zgłaszali statystycznie istotne wydłużenie czasu w zakresie wartości docelowych (ang. time in range) (od godz. 6:00 do północy) z 603 minutami w zakresie wartości docelowych (od 3,9 do 10 mmol/l, 71 – 180 mg/dl) i 396 minutami w zakresie wartości docelowych (od 3,9 do 7,8 mmol/l, od 71 do 140 mg/dl), czyli odpowiednio 44 minuty i 41 minut dłużej niż u pacjentów leczonych insuliną Humalog.
Cukrzyca typu 2 – dorośli
PRONTO-T2D było trwającym 26 tygodni badaniem prowadzonym z zastosowaniem strategii leczenia ukierunkowanego na cel (ang. treat-to-target), w którym oceniano skuteczność produktu leczniczego Lyumjev u 673 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Lyumjev metodą ślepej próby lub do grupy otrzymującej insulinę doposiłkową Humalog metodą ślepej próby, w obu przypadkach w skojarzeniu z insuliną podstawową (insulina glargine lub insulina degludec) w schemacie basal-bolus. Insulinę doposiłkową Lyumjev lub insulinę doposiłkową Humalog podawano we wstrzyknięciu 0 do 2 minut przed posiłkiem.
Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 3.
U 58,2% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Lyumjev i u 52,5% pacjentów leczonych insuliną doposiłkową Humalog osiągnięto docelową wartość HbA1c <7%.
Dawki podstawowa, podawana w szybkim wstrzyknięciu (bolus) i całkowita insuliny były podobne we wszystkich grupach leczenia na koniec badania.
Tabela 3 Wyniki trwającego 26 tygodni badania klinicznego z leczeniem w schemacie basal- bolus u pacjentów z cukrzycą typu 2
| Insulina doposiłkowa Lyumjev + insulina podstawowa |
Insulina doposiłkowa Humalog + insulina podstawowa |
|
|---|---|---|
| Liczba osób randomizowanych (N) | 336 | 337 |
| HbA₁c (%) | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 7,28◊6,92 | 7,31◊6,86 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -0,38 | -0,43 |
| Różnica między schematami leczenia | 0,06 [-0,05; 0,16] | |
| HbA₁c (mmol/mol) | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 56,0◊52,1 | 56,4◊51,5 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -4,1 | -4,7 |
| Różnica między schematami leczenia | 0,6 [-0,6; 1,8] | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mg/dl) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 76,6◊63,1 | 77,1◊74,9 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -13,8 | -2,0 |
| Różnica między schematami leczenia | -11,8 [-18,1; -5,5]C | |
| Skok stężenia glukozy 1 godz. po posiłku (mmol/l) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 4,25◊3,50 | 4,28◊4,16 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -0,77 | -0,11 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,66 [-1,01; -0,30]C | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mg/dl) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 99,3◊80,4 | 99,6◊97,8 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -19,0 | -1,6 |
| Różnica między schematami leczenia | -17,4 [-25,3; -9,5]C | |
| Skok stężenia glukozy 2 godz. po posiłku (mmol/l) A | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 5,51◊4,47 | 5,53◊5,43 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | -1,06 | -0,09 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,96 [-1,41; -0,52]C | |
| Masa ciała (kg) | ||
| Punkt wyjścia ◊ tydzień 26. | 89,8◊91,3 | 90,0 ◊91,6 |
| Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym | 1,4 | 1,7 |
| Różnica między schematami leczenia | -0,2 [-0,7; 0,3] | |
| Ciężka hipoglikemia B (% pacjentów) | 0,9 % | 1,8 % |
Wartości uzyskane w 26. tygodniu i zmianę w porównaniu z wartością wyjściową określono na podstawie średnich geometrycznych najmniejszych kwadratów (średnie skorygowane). 95-procentowy przedział ufności podano w „[ ]”. Różnica dotyczy różnicy między insuliną doposiłkową Lyumjev a insuliną doposiłkową Humalog.
ᴬ Test doposiłkowy.
ᴮ Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod wymagający pomocy innej osoby z powodu zaburzeń neurologicznych u pacjenta.
C Statystycznie istotna na korzyść insuliny doposiłkowej Lyumjev.
Rycina 3. Przebieg w czasie skoków stężenia glukozy we krwi w trakcie testu tolerancji glukozy po spożyciu posiłku mieszanego w tygodniu 26. u pacjentów z cukrzycą typu 2
PPG (ang. postprandial glucose) = poposiłkowe stężenie glukozy
Insuliny Lyumjev i Humalog podawano w porze posiłku
Dane podano jako średnie najmniejszych kwadratów (LSM) (SE), *p <0,05
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
W dwóch trwających 26 tygodni badaniach klinicznych (PRONTO-T1D i PRONTO-T2D), 187 spośród 1116 (17%) pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 leczonych produktem Lyumjev było w wieku ≥65 lat, a 18 spośród 1116 (2%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a osobami młodszymi.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciu u zdrowych osób i u pacjentów z cukrzycą wchłanianie insuliny lizpro było przyspieszone, a czas trwania ekspozycji krótszy niż po podaniu insuliny Humalog. U pacjentów z cukrzycą typu 1:
-
Insulina lizpro pojawiała się we krwi krążącej około 1 minutę po podaniu produktu leczniczego Lyumjev we wstrzyknięciu, czyli o pięć minut szybciej niż po podaniu insuliny Humalog.
-
Czas do osiągnięcia 50% stężenia maksymalnego był o 14 minut krótszy po podaniu produktu Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
-
Po podaniu produktu Lyumjev we wstrzyknięciu ilość insuliny lizpro we krwi krążącej była siedmiokrotnie większa w ciągu pierwszych 15 minut i trzykrotnie większa w ciągu pierwszych 30 minut niż po podaniu insuliny Humalog.
-
Po podaniu produktu leczniczego Lyumjev maksymalne stężenie insuliny lizpro osiągane było po upływie 57 minut.
-
3 godziny po podaniu we wstrzyknięciu produktu leczniczego Lyumjev ilość insuliny lizpro we krwi krążącej była o 41% mniejsza niż po wstrzyknięciu insuliny Humalog.
-
Czas trwania ekspozycji na insulinę lizpro był o 60 minut krótszy po podaniu produktu leczniczego Lyumjev niż po podaniu insuliny Humalog.
-
Całkowita ekspozycja na insulinę lizpro (odsetek i 95% CI = 1,03 (0,973; 1,09)) oraz maksymalne stężenie insuliny lizpro (odsetek i 95% CI = 1,06 (0,97; 1,16)) były porównywalne po podaniu produktu leczniczego Lyumjev i insuliny Humalog.
U pacjentów z cukrzycą typu 1 po podaniu produktu leczniczego Lyumjev krótkoterminowe zmiany (z dnia na dzień) (współczynnik zmienności [CV %]) całkowitej ekspozycji na insulinę lizpro (AUC₀
- 10h) wynosiły 13%, a maksymalnego stężenia insuliny lizpro (Cₘₐₓ) wynosiły 23%.
Bezwzględna biodostępność insuliny lizpro po podaniu podskórnym produktu leczniczego Lyumjev w powłoki brzuszne, w okolicy górnej części ramienia i w okolicy uda wynosiła około 65%. Wchłanianie insuliny lizpro jest przyspieszone niezależnie od miejsca wstrzyknięcia (powłoki brzuszne, górna część ramienia, udo). Brak jest dostępnych danych dotyczących ekspozycji po wstrzyknięciu w pośladki.
Stężenie maksymalne i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia były porównywalne po podaniu w powłoki brzuszne i w okolicy górnej części ramienia; czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia był dłuższy, a stężenie maksymalne niższe po podaniu w okolicy uda.
Całkowita ekspozycja na insulinę lizpro i maksymalne stężenie insuliny lizpro zwiększały się proporcjonalnie w miarę zwiększania podskórnych dawek produktu leczniczego Lyumjev w przedziale dawkowania wynoszącym od 7 jednostek do 30 jednostek.
Porównanie produktu Lyumjev 200 jednostek/ml i produktu Lyumjev 100 jednostek/ml
Wyniki badania przeprowadzonego z udziałem zdrowych osób wykazały równoważność produktów leczniczych Lyumjev 200 jednostek/ml i Lyumjev 100 jednostek/ml po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej 15 jednostek pod względem pola pod krzywą zależności stężenia insuliny lizpro w surowicy od punktu zero do nieskończoności oraz Cₘₐₓ. Przyspieszenie wchłaniania insuliny lizpro po podaniu produktu leczniczego Lyumjev 200 jednostek/ml było podobne, jak po podaniu produktu leczniczego Lyumjev 100 jednostek/ml. Nie ma potrzeby przeliczania dawki w przypadku zmiany mocy produktu u pacjenta.
Dystrybucja
Średnia geometryczna (CV %) objętości dystrybucji insuliny lizpro (Vd) wynosiła 34 l (30%) po podaniu dożylnym produktu leczniczego Lyumjev w dawce uderzeniowej 15 jednostek u zdrowych osób.
Eliminacja
Średnia geometryczna (CV%) klirensu insuliny lizpro wynosiła 32 l/godz. (22%), a mediana okresu półtrwania insuliny lizpro wynosiła 44 minuty po podaniu dożylnym produktu leczniczego Lyumjev w dawce uderzeniowej 15 jednostek u zdrowych osób.
Szczególne grupy pacjentów
Wiek, płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę i farmakodynamikę produktu leczniczego Lyumjev u osób dorosłych.
Dzieci i młodzież
Różnice farmakokinetyczne między produktami Lyumjev i Humalog były ogólnie podobne u dzieci i młodzieży, jak te obserwowane u dorosłych. Po wstrzyknięciu podskórnym wchłanianie produktu Lyumjev było przyspieszone a wczesna ekspozycja na insulinę lispro większa u dzieci (8 - 11 lat) i młodzieży (12 - 17 lat) przy jednoczesnym zachowaniu podobnej całkowitej ekspozycji, maksymalnego stężenia i czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w porównaniu z produktem Humalog.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby
Nie wiadomo, czy zaburzenia czynności nerek i wątroby wpływają na farmakokinetykę insuliny lizpro.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po narażeniu na działanie insuliny lizpro nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka
6.1 Substancje pomocnicze
Glicerol
Magnezu chlorek sześciowodny
Metakrezol
Sodu cytrynian dwuwodny
Treprostynil sodu
Tlenek cynku
Woda do wstrzykiwań
Kwas solny i sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z żadną inną insuliną ani z żadnym innym produktem leczniczym.
6.3 Okres ważności
Przed użyciem
2 lata
Po pierwszym użyciu
28 dni
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przed użyciem
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Nie zamrażać.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Po pierwszym użyciu
Nie przechowywać w lodówce.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Nie zamrażać.
Przechowywać wstrzykiwacz z założoną nasadką w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Wkłady z przezroczystego szkła typu I z uszczelkami w kształcie krążka zabezpieczonymi aluminiowymi uszczelkami i tłokami z kauczuku halobutylowego.
Wkłady o pojemności 3 ml są zamknięte na stałe we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku KwikPen.
Produkt leczniczy jest zapakowany w białe pudełko tekturowe z ciemnoniebieskimi paskami oraz paskami w kratkę ciemnoniebieską i jasnoniebieską, i z wizerunkiem wstrzykiwacza. Na pudełku i etykiecie moc insuliny jest zaznaczona w ramce na żółtym tle. Na oprawie wkładu znajduje się żółta etykieta ostrzegawcza z napisem „Stosować wyłącznie w tym wstrzykiwaczu, inaczej może dojść do ciężkiego przedawkowania”. Wstrzykiwacz KwikPen ma kolor szarobrązowy, pokrętło dozujące z wypukłymi prążkami po bokach jest szarobrązowe.
Wstrzykiwacz KwikPen 3 ml: Opakowania zawierające 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione, 5 wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5 sztuk) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Produkt leczniczy Lyumjev musi być przezroczysty i bezbarwny. Nie należy go stosować, jeśli jest mętny, zmienił kolor albo zawiera cząstki stałe lub grudki.
Nie wolno stosować produktu leczniczego Lyumjev, jeśli został zamrożony.
Przed każdym użyciem należy zawsze założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Igieł nie dołączono.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Eli Lilly Nederland B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/20/1422/013
EU/1/20/1422/014
EU/1/20/1422/015
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 marca 2020
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 stycznia 2025