Insulina lispro

Szybko działający analog insuliny ludzkiej; insulina lispro powstaje przez zamianę reszt aminokwasowych B28 i B29 insuliny ludzkiej na lizynę i prolinę. Większość insuliny w preparatach występuje w postaci heksamerów, które przed wchłonięciem z tkanki podskórnej wymagają czasu na dysocjację; podstawienie reszt aminokwasowych na styku monomer–monomer daje monomeryczne analogi zachowujące aktywność biologiczną insuliny. Zasadnicze działanie polega na regulacji metabolizmu glukozy. Działanie insuliny lizpro polega na wiązaniu się z receptorami dla insuliny; insulina związana z receptorem obniża stężenie glukozy we krwi, pobudzając obwodowy wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz hamując wytwarzanie glukozy w wątrobie. Hamuje lipolizę i proteolizę oraz nasila syntezę białek. Działanie anaboliczne i antykataboliczne, zróżnicowane zależnie od tkanki: w tkance mięśniowej nasilenie syntezy glikogenu, kwasów tłuszczowych, glicerolu i białek oraz zwiększenie wychwytu aminokwasów, z jednoczesnym obniżeniem intensywności glikogenolizy, glukoneogenezy, ketogenezy, lipolizy, katabolizmu białek i wydalania aminokwasów. Hamowanie lipolizy zapobiega tworzeniu ciał ketonowych. Profil działania: szybki początek działania (około 15 minut), umożliwiający podanie bezpośrednio przed posiłkiem (w ciągu 0–15 minut przed posiłkiem), w odróżnieniu od insuliny zwykłej ludzkiej, którą należy podawać 30–45 minut przed posiłkiem; działanie krótsze (od 2 do 5 godzin) niż krótko działającej insuliny ludzkiej. Moc w przeliczeniu na mole jest taka sama jak insuliny ludzkiej, lecz działanie jest szybsze i krócej trwa. W postaci z dodatkiem cytrynianu i treprostynilu: cytrynian zwiększa miejscową przepuszczalność naczyń krwionośnych, a treprostynil wywiera miejscowe działanie naczyniorozkurczowe, co powoduje przyspieszenie wchłaniania insuliny lizpro.

Leczenie cukrzycy u dorosłych i dzieci wymagających insuliny do utrzymania prawidłowej homeostazy glukozy. Cukrzyca u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia. Dodatkowo: wstępna stabilizacja cukrzycy.

Insulina lizpro to szybko działający analog insuliny – insulina doposiłkowa. Podawana we wstrzyknięciach podskórnych na początku posiłku lub w ciągu 2 minut przed jego rozpoczęciem; można też podać maksymalnie 20 minut po rozpoczęciu posiłku. Alternatywnie na krótko przed posiłkami, a w razie potrzeby bezpośrednio po posiłkach. Ustalanie dawki: dawkę ustala lekarz indywidualnie, zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Ustalając dawkę początkową uwzględnia się rodzaj cukrzycy, masę ciała oraz stężenie glukozy we krwi. Dawkę koryguje się stale w zależności od potrzeb metabolicznych, wyników kontroli glikemii i docelowej wartości kontroli glikemii. Korekta może być konieczna przy zmianie rodzaju insuliny, aktywności fizycznej, jednocześnie stosowanych leków lub schematu posiłków, zmian czynności nerek lub wątroby albo podczas ostrej choroby. Skojarzenia: na ogół stosowana w skojarzeniu z insuliną średnio długo lub długo działającą. Można stosować jednocześnie z długo działającą insuliną lub z doustnymi lekami pochodnymi sulfonylomocznika, zgodnie z zaleceniami lekarza. Zmiana z innej insuliny doposiłkowej: dawkę można przeliczyć bezpośrednio na tę samą liczbę jednostek. Jedna jednostka odpowiada 1 j.m. insuliny ludzkiej lub 1 jednostce innego szybko działającego analogu insuliny. Pominięta dawka: należy sprawdzić stężenie glukozy we krwi, aby zdecydować o ewentualnym podaniu insuliny, a w porze następnego posiłku wznowić zwykły schemat. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek: skuteczność i bezpieczeństwo określono w wieku 65–75 lat; zaleca się ścisłe monitorowanie glikemii i korygowanie dawki wg potrzeb indywidualnych. Doświadczenie u osób w wieku ≥75 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone; należy częściej kontrolować glikemię i korygować dawkę indywidualnie. Zaburzenia czynności wątroby: zapotrzebowanie może być zmniejszone z powodu ograniczenia glukoneogenezy i zahamowania rozkładu insuliny; należy częściej kontrolować glikemię i korygować dawkę. Jednak u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby wzrost oporności na insulinę może zwiększyć zapotrzebowanie. Dzieci i młodzież: można stosować u młodzieży oraz dzieci powyżej 1 roku życia. Brak doświadczenia klinicznego u dzieci poniżej 3 lat; dawkowanie, podobnie jak u dorosłych, dostosowuje się indywidualnie. W przypadku stężenia 200 jednostek/ml: nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Farmakologia podania: po podaniu podskórnym szybki początek działania oraz krótszy czas działania (2–5 godzin) w porównaniu z insuliną krótko działającą. Szybszy początek działania niż rozpuszczalna insulina ludzka zachowany jest niezależnie od miejsca wstrzyknięcia. Czas działania zależy od wielkości dawki, miejsca wstrzyknięcia, ukrwienia, temperatury i aktywności fizycznej. Drogi i miejsca podania: Podskórnie – w powłoki brzuszne, w okolicę górnej części ramienia, w uda lub pośladki. Można podawać domięśniowo, jednak nie jest to zalecane. Przy jednoczesnym stosowaniu z innym rodzajem insuliny podaje się w inne miejsce wstrzyknięcia. Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII, pompa): stężenie 100 jednostek/ml nadaje się do CSII i jest stosowane zarówno w bolusie, jak i jako insulina podstawowa. Zbiornik pompy napełnia się roztworem 100 jednostek/ml z fiolki. Podawanej przez pompę nie należy mieszać z żadną inną insuliną. W razie hipoglikemii wlew przerywa się do jej ustąpienia; przy nawrotach lub ciężkiej hipoglikemii rozważa się ograniczenie lub przerwanie wlewu. Awaria pompy lub niedrożność zestawu do infuzji mogą spowodować gwałtowne zwiększenie stężenia glukozy. Stężenia 200 jednostek/ml nie należy podawać za pomocą pompy do ciągłych podskórnych wlewów insuliny. Dożylnie: w razie potrzeby, np. w celu kontroli glikemii w kwasicy ketonowej, w chorobach o ostrym przebiegu lub podczas operacji i w okresie pooperacyjnym. Dostępna jako roztwór 100 jednostek/ml w fiolkach do wstrzyknięcia dożylnego. Podanie dożylne musi odbywać się pod nadzorem lekarza. Wykonuje się je zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną (np. w bolusie lub z użyciem systemu infuzyjnego), z częstym kontrolowaniem stężenia glukozy. Systemy infuzyjne o stężeniu od 0,1 jednostki/ml do 1,0 jednostki/ml w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy są stabilne w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Stężenia 200 jednostek/ml nie należy podawać dożylnie. Nie wolno mieszać z żadną inną insuliną ani innym produktem leczniczym poza określonymi. Dostępne stężenia i dokładność dawkowania wstrzykiwaczy: produkt dostępny w dwóch stężeniach: 100 jednostek/ml i 200 jednostek/ml. Wstrzykiwacz umożliwia podanie od 1 do 60 jednostek z dokładnością do 1 jednostki; wariant Junior od 0,5 do 30 jednostek z dokładnością do 0,5 jednostki – odpowiedni dla pacjentów, u których korzystne mogą być precyzyjniejsze korekty dawki. Inne wstrzykiwacze wielokrotnego użytku: zakres 1–30 jednostek z dokładnością 0,5 jednostki, 1–60 jednostek z dokładnością 1 jednostki lub 1–80 jednostek z dokładnością 1 jednostki, zależnie od modelu. Liczba jednostek widoczna w okienku dawki jest niezależna od stężenia i nie należy przeliczać dawki przy zmianie na insulinę o nowym stężeniu ani na wstrzykiwacz o innej dokładności.

Bezwzględne przeciwwskazania: - hipoglikemia Ostrożnie: - u pacjentów z długotrwałą cukrzycą (osłabiona świadomość objawów hipoglikemii) - intensywna insulinoterapia, neuropatia cukrzycowa lub jednoczesne przyjmowanie beta-adrenolityków (osłabienie wczesnych objawów hipoglikemii) - zaburzenia czynności nerek lub wątroby (częstsza kontrola glikemii i korekta dawki) - skojarzenie z pochodnymi tiazolidynedionu, w tym pioglitazonem (zależne od dawki zatrzymanie płynów, ryzyko zaostrzenia niewydolności serca) - u pacjentów z czynnikami ryzyka niewydolności serca - zmiana insuliny, jej stężenia, producenta, rodzaju lub metody podawania (ryzyko hipo- lub hiperglikemii) - choroba lub zaburzenia emocjonalne (zwiększone zapotrzebowanie na insulinę) - zwiększona aktywność fizyczna lub zmiana diety, zwłaszcza wysiłek bezpośrednio po posiłku (ryzyko hipoglikemii) - ryzyko lipodystrofii i amyloidozy skórnej w miejscu wstrzyknięcia - nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami (ryzyko hipoglikemii) - awaria pompy infuzyjnej lub zestawu do infuzji (szybka hiperglikemia i kwasica ketonowa) - u pacjentów z zaburzeniami widzenia bez pomocy przeszkolonej osoby - obecność magnesu we wstrzykiwaczu Tempo Pen może zakłócać działanie wszczepialnych elektronicznych wyrobów medycznych, np. stymulatora serca

Zapotrzebowanie na insulinę zmniejszają (nasilają działanie hipoglikemizujące): doustne leki przeciwcukrzycowe, salicylany, sulfonamidy, niektóre leki przeciwdepresyjne (inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II oraz analogi somatostatyny (oktreotyd); również beta-adrenolityki i alkohol. Zapotrzebowanie na insulinę zwiększają (działanie hiperglikemizujące): doustne środki antykoncepcyjne, kortykosteroidy, hormony tarczycy, danazol, sympatykomimetyki, leki moczopędne oraz hormon wzrostu. Do sympatykomimetyków hiperglikemizujących należą agoniści receptorów beta2-adrenergicznych (np. ritodryna, salbutamol, terbutalina). Zarówno wzrost, jak i spadek zapotrzebowania obserwowano przy stosowaniu cyklofosfamidu, izoniazydu i doustnych środków antykoncepcyjnych. Beta-adrenolityki: mogą maskować przedmiotowe i podmiotowe objawy hipoglikemii; opisywano ciężkie epizody hipoglikemii u chorych otrzymujących propranolol lub pindolol, w tym u leczonych insuliną, a wskutek wpływu na układ współczulny zwykłe objawy zwiastunowe mogą nie wystąpić, co pozwala na rozwój ciężkiego epizodu, zanim pacjent zdąży zareagować. Inhibitory ACE: mogą zwiększać wrażliwość na insulinę, a tym samym zmniejszać zapotrzebowanie. Antagoniści wapnia: opisano nasilenie cukrzycy u chorego leczonego insuliną po podaniu diltiazemu (oporna hiperglikemia ustępująca po odstawieniu leku) oraz diabetogenne działanie nifedypiny, choć istotne zaburzenia kontroli metabolicznej są rzadkie. Interferony: opisano wyraźny wzrost zapotrzebowania na insulinę po leczeniu interferonem alfa, z szybkim jego spadkiem po zaprzestaniu terapii. Pochodne tiazolidynedionu: mogą powodować zależne od dawki zatrzymanie płynów i zaostrzenie niewydolności serca, zwłaszcza w skojarzeniu z insuliną. Alkohol hamuje glukoneogenezę: ciężkie epizody hipoglikemii opisywano po intensywnym spożyciu alkoholu, a jego działanie jest największe przy piciu bez posiłku; spożycie dużych ilości etanolu jednocześnie z insuliną może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii.

Najczęstszym powikłaniem insulinoterapii jest hipoglikemia, której szybkość wystąpienia i czas trwania mogą zależeć od rodzaju preparatu oraz drogi podania. Wynika zwykle z nadmiernej dawki insuliny, opuszczenia posiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej. W badaniach klinicznych klasyfikowana jest jako występująca bardzo często. Objawy wynikające ze wzmożonej aktywności współczulnej obejmują głód, bladość, pocenie się, kołatanie serca, lęk i drżenie; ponadto ból głowy, zaburzenia widzenia (nieostre lub podwójne widzenie), zaburzenia mowy, parestezje jamy ustnej i palców, zmiany zachowania oraz upośledzenie sprawności umysłowej. Nieleczona hipoglikemia może prowadzić do drgawek i śpiączki. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności, a w skrajnych przypadkach do śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle występują nagle; można do nich zaliczyć brak energii, splątanie, kołatanie serca, potliwość, wymioty i ból głowy. U pacjentów szczególnie zagrożonych – w podeszłym wieku, z ciasno kontrolowaną cukrzycą lub cukrzycą długotrwałą – mogą nie występować typowe wczesne objawy ostrzegawcze napadu hipoglikemii. Reakcje w miejscu podania: w miejscu wstrzyknięcia insuliny może wystąpić zaczerwienienie, obrzęk i świąd, ustępujące zwykle w ciągu kilku dni lub kilku tygodni. Miejscowa reakcja alergiczna występuje często. U pacjentów stosujących ciągły podskórny wlew insuliny (CSII) reakcje w miejscu podania wlewu obserwowano bardzo często. Podobnie jak w każdej insulinoterapii, może wystąpić wysypka, zaczerwienienie skóry, stan zapalny, ból, wylew podskórny (siniak) lub świąd w miejscu wstrzyknięcia lub podania wlewu; reakcje te są zazwyczaj łagodne i zwykle ustępują podczas dalszego leczenia. Reakcje nadwrażliwości: insulina sporadycznie wywołuje miejscowe lub uogólnione reakcje nadwrażliwości. Reakcje miejscowe, z rumieniem i świądem w miejscu wstrzyknięcia, zwykle ustępują w trakcie dalszego stosowania. Uogólniona reakcja alergiczna występuje rzadko, ale jest potencjalnie cięższa i stanowi objaw uogólnionej nadwrażliwości na insulinę. Może objawiać się wysypką na całym ciele, spłyceniem oddechu, świszczącym oddechem, obniżeniem ciśnienia tętniczego, przyspieszeniem tętna i zwiększoną potliwością; w ciężkich przypadkach objawy uogólnionej alergii mogą stanowić zagrożenie życia. Przy stosowaniu jakiejkolwiek insuliny może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu uogólniona reakcja alergiczna, włącznie z anafilaksją, uogólnionymi reakcjami skórnymi, obrzękiem naczynioruchowym, skurczem oskrzeli, hipotensją i wstrząsem. Zmiany skórne i podskórne w miejscu podania: insulina podawana podskórnie może powodować lipoatrofię lub lipohipertrofię. Lipohipertrofia wiąże się zwykle z wielokrotnymi wstrzyknięciami w to samo miejsce i ustępuje na ogół po zmianie miejsca podania. Lipodystrofia i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Lipodystrofia zgłaszana jest z częstością niezbyt często, a amyloidoza skórna – z częstością nieznaną. Obrzęk: podczas leczenia insuliną zgłaszano obrzęki, szczególnie gdy wcześniej niewystarczająca kontrola metaboliczna uległa poprawie w wyniku intensywnej insulinoterapii. ciężki, ostry obrzęk jest rzadkim działaniem niepożądanym, występującym najczęściej na początku terapii; przypuszczalne mechanizmy to retencja sodu wskutek bezpośredniego działania insuliny na cewkę nerkową lub wpływ na przepuszczalność naczyń – obrzęk zwykle ustępuje samoistnie, lecz reaguje na zmniejszenie dawki lub leczenie moczopędne. Immunogenność: wielu pacjentów leczonych insuliną, zwierzęcą lub ludzką, wytwarza przeciwciała, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni jasne. Inne: przewlekła insulinoterapia może prowadzić do zwiększenia masy ciała. Opisywano również pierwotne nowotwory złośliwe płuc u nielicznych pacjentów otrzymujących insulinę wziewną.

Obszerne dane kliniczne (ponad 1000 ciąż) nie wskazują, aby insulina lizpro powodowała wady rozwojowe ani wywierała szkodliwy wpływ na płód/zarodek. Dane z licznej grupy kobiet stosujących lek w ciąży nie wskazują na szkodliwy wpływ na przebieg ciąży ani na stan zdrowia płodu i noworodka. Dopuszczalne jest stosowanie w ciąży, jeśli jest to konieczne ze względów klinicznych. Kluczowe jest utrzymanie dobrej kontroli glikemii w ciąży u leczonych insuliną pacjentek z cukrzycą (insulinozależną lub ciążową); u ciężarnych z cukrzycą staranne monitorowanie kontroli glikemii ma podstawowe znaczenie. Zmienne zapotrzebowanie na insulinę: zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze, a zwiększa w drugim i trzecim trymestrze; po porodzie zazwyczaj szybko wraca do poziomu sprzed ciąży. Laktacja: dozwolony – możliwe stosowanie w okresie karmienia piersią. Karmiące piersią pacjentki z cukrzycą mogą wymagać korekty dawki insuliny lub zmiany diety. Płodność: w badaniach na zwierzętach insulina lizpro nie powodowała zaburzeń płodności.

Hipoglikemia obniża zdolność koncentracji i szybkość reagowania, co może stanowić zagrożenie w sytuacjach wymagających tych zdolności – podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych. Wskazane zachowanie ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów. Ma to szczególne znaczenie u osób słabiej odczuwających wczesne objawy ostrzegawcze hipoglikemii lub nieświadomych ich, a także u osób z częstymi epizodami hipoglikemii. W takich przypadkach należy rozważyć zasadność prowadzenia pojazdów.

Podana doustnie nie wykazuje działania hipoglikemizującego, ponieważ ulega inaktywacji w przewodzie pokarmowym. Insulin has no hypoglycaemic effect when given by mouth since it is inactivated in the gastrointestinal tract. Wchłanianie z tkanki podskórnej: wchłania się dość szybko po wstrzyknięciu, a choć okres półtrwania niemodyfikowanej insuliny we krwi jest bardzo krótki (rzędu minut), czas działania większości postaci jest znacznie dłuższy z uwagi na sposób ich formułowania. Szybkość wchłaniania z różnych okolic anatomicznych zależy od miejscowego przepływu krwi – wchłanianie z powłok brzusznych jest szybsze niż z ramienia, a z ramienia szybsze niż z pośladka lub uda. Wchłanianie może być nasilone przez wysiłek fizyczny; po wstrzyknięciu domięśniowym jest szybsze niż po podskórnym. Insulina ludzka może wchłaniać się z tkanki podskórnej nieco szybciej niż insulina świńska lub wołowa. Metabolizm i eliminacja: jest szybko metabolizowana, głównie w wątrobie, ale także w nerkach i tkance mięśniowej; w nerkach ulega resorpcji w kanaliku proksymalnym i albo powraca do krwi żylnej, albo jest metabolizowana, przy czym jedynie niewielka ilość jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Insulina lizpro (analog szybkodziałający): szybko się wchłania i osiąga największe stężenie we krwi po 30–70 minutach po podaniu podskórnym. Po podaniu dożylnym u zdrowych osób średnia geometryczna objętości dystrybucji wynosiła 34 l, a średnia geometryczna klirensu wynosiła 32 l/godz., mediana okresu półtrwania zaś 44 minuty. Wchłanianie po podaniu podskórnym jest przyspieszone niezależnie od miejsca wstrzyknięcia, przy czym stężenie maksymalne i czas do jego osiągnięcia są porównywalne po podaniu w powłoki brzuszne i w okolicę górnej części ramienia, natomiast po podaniu w okolicę uda czas do stężenia maksymalnego jest dłuższy, a stężenie maksymalne niższe. Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym w powłoki brzuszne, górną część ramienia i udo wynosiła około 65%. Całkowita ekspozycja i stężenie maksymalne zwiększały się proporcjonalnie do dawki w przedziale od 7 do 30 jednostek. Zaburzenia czynności nerek: insulina lizpro wchłania się szybciej niż rozpuszczalna insulina ludzka u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Różnice farmakokinetyki insuliny lizpro i rozpuszczalnej insuliny ludzkiej obserwowano u chorych na cukrzycę typu 2 z zaburzeniem czynności nerek różnego stopnia i nie zależały one od stanu czynnościowego nerek. Ogólnie zmniejszenie dawki jest zwykle konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: insulina lizpro wchłania się i jest wydalana szybciej niż rozpuszczalna insulina ludzka także u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Ogólnie zmniejszenie dawki jest zwykle konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Szczególne grupy: wiek, płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę insuliny lizpro. U dzieci i młodzieży różnice farmakokinetyczne były ogólnie podobne jak u dorosłych; po wstrzyknięciu podskórnym wchłanianie było przyspieszone, a wczesna ekspozycja większa u dzieci (8–11 lat) i młodzieży (12–17 lat), przy zachowaniu podobnej całkowitej ekspozycji, stężenia maksymalnego i czasu do jego uzyskania.