Memantine LEK

eⁿ

oˡ

wówczasw, gdy

Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mazjący doświadczenie w diagnostyce i terapii choroby Alzheimera. Leczenie można rozpocząć tylko osoba sprawująca opiekę, zapewni stały nadzór pᵒ

nad przyjmowaniem produktu leczniczego przez pacjenta. Rozpoznanie należy postawić zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi. Należy regularnoie oceniać tolerowanie i dawkowanie memantyny, szczególnie w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczeniag. Następnie należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne memantyny oraz tolerancję leczenia, zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi. Leczenie n podtrzymujące może być kontynuowane doᵉpóki utrzymuje się korzystne działanie terapeutyczne i pacjent ż dobrze toleruje leczenie memantyn zął.eaj Prozleerrwanancjiie leczenie należy rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego lub w przypadku w t leczenia.

Dawkowanie ᶻ

bᵉ

Dorośli y

Zwiększanie dawki z

c nⁱ

Maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg na dobę. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań dawkiz niepożądanych pcrzez pierwsze trzy tygodnie należy dawkę zwiększać stopniowo, o 5 mg co tydzień, aż do osiągnięcia e podtrzymującej, zgodnie z następującym schematem:

l t 1. tydzień (dzień 1-7):

u poᵏwinien zażywać pół tabletki powlekanej 10 mg (5 mg) na dobę, przez 7 dni.

eń

Pacjoenᵈt

tydzi (dzień 8-14):

2. PPaʳcjent powinien zażywać jedną tabletkę powlekaną 10 mg (10 mg) na dobę, przez 7 dni.

3. tydzień (dzień 15-21):

Pacjent powinien zażywać jedną i pół tabletki powlekanej 10 mg (15 mg) na dobę, przez 7 dni.

Począwszy od 4. tygodnia:

Pacjent powinien zażywać dwie tabletki powlekane 10 mg (20 mg) na dobę.

Dawka podtrzymująca

Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę.

u Populacje szczególne oᵗ r Osoby w podeszłym wieku

oᵇ Na podstawie badań klinicznych określono, że dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zalecana dawka dobowa wynosi 20 mg na dobę (dwie tabletki 10 mg raz na dobę), stosowana zgodnie z opisanym powyżej dᵒ schematem podawania leku.

e i Zaburzenie czynności nerek nᵢₙ₎ e U pacjentów z nieznacznie zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 50 – 80 mL/m modyfikacja z dawki nie jest wymagana. W przypadku pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem cczynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 49 mL/min) dobowa dawka powinna wynosić 10 mg. Jeśli leczenzie jest dobrze tolerowane s przynajmniej przez 7 dni, to dawke można zwiększyć do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym u schematem. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens krpeatyniny 5 – 29 mL/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg.

dᵒ

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z nieznacznym lub umiarkowanym zaburzeniem czynnnoaśdcain wycąhtroby (stopień A i B w skali Child-Pugh) nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Nie ma dostępnaych na temat stosowania czynnościiwątroby.

memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się podawania produktu Memantine LEK u pacjentów z ciężkim zaburzeniem eⁿ oˡ

Dzieci i młodzież

w Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowaniaz ani skuteczności produktu leczniczego Memantine LEK u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

pᵒ

Dane nie są dostępne.

Sposób podawania gᵒ

nᵉ

Memantine LEK należy podawać doustnie.

Produkt Memantine LEK należy podaawżąać raz na dobę, powinien być przyjmowany o tej samej porze każdego dnia. Tabletki powlekane w mog być przyjmowane z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

substancjbę czynną

Nadwrażliwość na y lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. z c nⁱ

kᵗ

jua uknikać równoczesnego stosowania antagonistów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), d amantadyna, ketamina czy dekstrometorfan. Substancje te wywierają wpływ na ten sam układ Naleoży memantyna, dlatego ich równoczesne podawanie może prowadzić do zwiększenia częstości ᵗrᵃeᵏcⁱeᶜpʰtorowy, co wPyʳstępowania oraz nasilenia działań niepożądanych [głównie związanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN)] (patrz również punkt 4.5).

Należy uważnie monitorować stan pacjentów, u których występują czynniki, mogące prowadzić do zwiększenia pH moczu (patrz punkt 5.2 „Eliminacja”). Do czynników tych należą: drastyczne zmiany diety, np. diety mięsnej na wegetariańską, lub przyjmowanie dużych dawek preparatów alkalizujących treść żołądkową. Przyczyną zwiększenia pH moczu może być również kwasica kanalikowo-nerkowa oraz ciężkie infekcje dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Proteus.

Ponieważ z większości badań klinicznych wykluczono pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia u sercowego, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością krążenia (NYHA III-IV) lub niekontrolowanym t nadciśnieniem tętniczym, dostępna jest jedynie ograniczona liczba danych dotyczących podawania o r memantyny tym pacjentom. Z tego względu pacjentów z tymi chorobami należy podczas leczenia poddać wnikliwej obserwacji.

oᵇ

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletka, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

dᵒ

• Mechanizm działania wskazuje, że efekty L-dopy, agonistów receptorówu dopaminergicznych oraz leków antycholinergicznych mogą być zwiększone przez równoczesne podawanie antagonistów NMDA, takich jak memantyna. Działanie barbituranów i neuroleptyokóᵖw może zostać ulec osłabione. d

  Podawanie memantyny może modyfikować działanie stosowanych równocześnie leków zmniejszających napięcie mięśni szkieletowych, dantrolenu i baaklofenu – konieczne może być dostosowanie ich dawki. n

• Nie należy stosować równocześnie memantyny i amantadyany, gdyż wiąże się to z ryzykiem wystąpienia psychozy farmakotoksycznej. Obie substancjie czynne, o podobnej budowie chemicznej, są antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu (patrz również punkt eⁿ 4.4). Opublikowano jeden opis przypadku dotyczący ryzyka związanego z równoczesnym oˡ stosowaniem memantyny i fenytoiny.

tenwₘ

• Inne substancje czynne, takie jak cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina oraz z nikotyna, w których wydalaniu bierze udział sa nerkowy układ transportu kationów, co amantadyny, mogą także oddziaływać z mepmᵒantyną, co może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. o
• Może wystąpić zmniejszenie stężenia hydrochlorotiazydu (HCT) w surowicy, jeśli memantyna stosowana jest jednocześnie z HCT leubᵍjakimkolwiek produktem zawierającym HCT. współczynnikan
• Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki zwiększenia wartości ż międzynarodowego a znormalizowanego (international normalized ratio – INR) u pacjentów leczonych równwocześnie warfaryną. Mimo iż nie ustalono związku przyczynowego, wskazane jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub wartości INR u pacjentów leczonych z równocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.

bᵉ

W badaniach farmakokinetycznych (PK) z pojedynczą dawką, u młodych zdrowych osób nie obserwowano y istotnych interakcji pomziędzy substancjami czynnymi – memantyną a gliburydem/metforminą lub donepezylem. c i n W badaniu kliniczznym u młodych zdrowych ochotników nie obserwowano istotnego wpływu memantyny na c farmakokinetyekę galantaminy.

l t Memantyna in vitro nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P 450 (CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A), mounᵏooksygenazy zawierającej flawinę, ani hydrolazy epoksydowej lub sulfationowej.

d 4.6 o Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Cirąża

P

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania memantyny u kobiet w ciąży. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach wskazują na istnienie ryzyka zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu dla ekspozycji na poziomie identycznym lub nieznacznie wyższym od poziomu ekspozycji u ludzi (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Memantyny nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

u t Nie wiadomo, czy memantyna nie przenika do mleka matki. Jednak jest to możliwe ze względu na lipofiolne r właściwości substancji. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.

oᵇ Płodność

dᵒ Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu memantyny na płodność samców ani samic w badaniach e nieklinicznych.

i

eⁿ

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z c Choroba Alzheimera o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim zazwyczaj powodujez upośledzenie zdolności s prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Produkt Memantine LEK wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i opbsᵘługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, w związku z czym pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych należy dᵒ

poinformować o konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności.

eⁿ

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, oˡ

leczonych produktem memantine (1784 pacjentów) lub przyjmujących placebo grupiwe

(1595 pacjentów) ogólny wskaźnik częstości występozwania reakcji niepożądanych nie różnił się znacząco w grupie przyjmującej memantyną od wskaźnika w o przyjmującej placebo; reakcje niepożądane miały p zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi, które z większą częstością występowały w grupie leczonej memantyną niż w grupie otrzymującej placebo były: zawroty głowy (odpowiednio 6,3% versus 5,6%), bólg gᵒłowy (5,2% versus 3,9%), zaparcia (4,6% versus 2,6%), senność (3,4% versus 2,2%) i nadciśnienie tętnicze (4,1% versus 2,8%).

nᵉ

ż Tabelaryczna lista działań niepożądanyᶜʰ

wᵃ

Następujące reakcje niepożądane, wymienione w poniższej tabeli, zostały zebrane podczas badań z klinicznych memantyną oraz peo wprowadzeniu do obrotu.

b Reakcje niepożądane uszeyregowano według klasyfikacji układów narządowych, używając następującej konwencji: bardzo częstzo (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko c (≥1/10 000 do <1/1 00i 0), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na n podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy z niepożądane są wcymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

e

l Klasyfikacja układów narządowych t	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenk i zarażenia pasożytniczeia	Niezbyt często	Zakażenia grzybicze
u układu odpornościowego	Często	Nadwrażliwość na lek
d psychiczne ZaourzeniaZaburzeniab Pʳ	Często Niezbyt często Niezbyt często Nieznane	Senność Splątanie Omamy¹ Reakcje psychotyczne²
Zaburzenia układu nerwowego	Często Często Niezbyt często Bardzo rzadko	Zawroty głowy Zaburzenia równowagi Nieprawidłowy chód Napady padaczkowe
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Często Niezbyt często	Nadciśnienie tętnicze Zakrzepica żylna/zatorowość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Często Niezbyt często Nieznane	Zaparcia Wymioty e Zapalenie trzustki² i n
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często Nieznane	Zwiększona aktywność e enzymów wątrobowyczh Zapalenie wątroby c z
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często Niezbyt często	Bóle głowy Zmęcznie uˢ

u t o r

oᵇ

dᵒ

¹ Omamy obserwowano głównie u pacjentów z ciężkim nasileniem chorobyp Alzheimera.

² Pojedyncze przypadki odnotowane po wprowadzeniu leku do obrotu.

dᵒ

Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Po wprowadzeniu leku nᵃ

do obrotu, u pacjentów leczonych memantyną, zgłaszano takie przypadki.

a Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych nⁱ

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do ob mrootnuit iostrootwnean jeieste zgłaszanie podejrzewanych działań l niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane o stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego pwersonelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwezm krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

pᵒ

g

Z przeprowadzonych badań klinicznych onrᵉaz postmarketingowych dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania.

aż

w Objawy

z zmęczenie, osłabienie

Po względnie dużych przedawkowaniach (odpowiednio 200 mg i 105 mg na dobę przez 3 dni) wystąpiło bᵉ

jedynie i (lub) biegunka lub też objawy nie wystąpiły. W przypadkach przedawkowania poniżej y 140 mg lub gdy dawka była nieznana, u pacjentów obserwowano objawy ze strony z ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, omamy oraz c zaburzenia chodu) i (liub) żołądkowo-jelitowe (wymioty i biegunka).

n z W przypadku nacjwiększego przedawkowania, pacjent przeżył zażycie doustne 2000 mg memantyny e i wykazywał olbjawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (śpiączka przez 10 dni, a później podwójne widzenie b ie pztobudzenie). U pacjenta zastosowano leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent powrócił do zdrowia k trwałych następstw.

innym

dᵘ

przypadku dużego przedawkowania, pacjent także przeżył i wyzdrowiał. Pacjent przyjął doustnie ᵂ o

⁴⁰⁰ mg memantyny. Wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego takie jak: niepokój, Pʳ

psychoza, omamy wzrokowe, stan przeddrgawkowy, senność, stupor i utrata świadomości.

Postępowanie

W wypadku przedawkowania leczenie powinno być objawowe. Nie jest dostępne swoiste antidotum w przypadku zatrucia lub przedawkowania. W razie potrzeby należy zastosować standardowe kliniczne procedury dotyczące usuwania substancji czynnej, np.: płukanie żołądka, podanie węgla leczniczego (przerwanie potencjalnego ponownego krążenia jelitowo-wątrobowego), zakwaszenie moczu, wymuszona u diureza.

t o r W przypadku objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnej nadpobudliwości ośrodkowego układu nerwowego (OUN), powinno się rozważyć ostrożne leczenie objawowe.

oᵇ

5.2 Farmakokinetyka

e i 5.1 Właściwości farmakodynamiczne n e z Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne; inne leki przeciw otępieniuc, kod ATC: N06DX01.

z s Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że w otępieniu neurodegeneracyjnym do występowania objawów, u jak i do postępu choroby przyczyniają się zaburzenia neuroprzekaźnictwa glputaminergicznego, zwłaszcza w receptorach NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego).

dᵒ

Memantyna jest zależnym od potencjału, o średnim powinowactwie, naiekompetytywnym antagonistą receptora NMDA. Modyfikuje efekty patologicznie zwiększonych sntężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów. a i

Badania kliniczne eⁿ oˡ

Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w grupie pacjentów z chorobą Alzheimera o początkuw nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punzktacja w skali Krótkiej Oceny Stanu Psychicznego (Mini-Mental State Examination – MMSE) na o badania wynosiła 3 - 14 punktów) obejmowało 252 p pacjentów ambulatoryjnych. Badanie wykazało korzystny efekt leczenia memantyną w porównaniu do placebo w ciągu 6 miesięcy [analiza obserwowoanych przypadków dla oceny funkcjonowania w oparciu o wywiad z pacjentem i opiekunem (clinician´gs interview based impression of change – CIBIC-plus): p=0,025; oceny wykonywania czynności życiowych w chorobie Alzheimera (Alzheimer´s disease cooperative study – nᵉ

activities of daily living – ADCS-ADLsev ): p=0,003; oceny zaburzeń funkcji poznawczych (severe impairment battery – SIB): p=0,002].aż w Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera z o nasileniu łagodnym do l uempsizayrkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 10 do 22 punktów) obejmboᵉwało 403 pacjentów. U pacjentów leczonych memantyną zaobserwowano statystycznie znamienny efekt terapeutyczny niż u pacjentów przyjmujących placebo w y pierwszorzęd (Aowlzyhmeim puenr’zkscie końcowym: podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie c Alzheimera Disease Assessment Scale – ADAS-cog) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) w 24 i tygodniu na podstawnie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (Last Observation Carried Forward – z LOCF). W innym monoterapeutycznym badaniu dotyczącym leczenia choroby Alzheimera o nasileniu c łagodnym do uemiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 11-23 l punktów) zrandomizowano 470 pacjentów. W prospektywnie definiowanej początkowej analizie, t statystycznie istotne znaczenie nie zostało osiągnięte w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczunoᵏści, w 24 tygodniu.

Metoaaᵈnaliza wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania < 20 punktów) pochodzących z sześciu 6-Pʳ

miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy (badania z memantyną w monoterapii jak również w politerapii ze stałą dawką inhibitora acetylocholinesterazy) wykazała statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w domenach funkcji poznawczych, ogólnej oceny klinicznej oraz codziennego funkcjonowania. Wyniki analizy pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach, wykazały statystycznie istotny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w zakresie zapobiegania pogorszeniu; u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami przyjmującymi memantynę nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach (21% versus 11%, p<0,0001).

t o r Wchłanianie

oᵇ Bezwzględna biodostępność memantyny wynosi około 100%. tₘₐₓ występuje między

3 a 8 godziną od przyjęcia leku. Nie ma danych, które wskazywałyby na wpływ pokarmu na wchłanianie dᵒ memantyny.

e i Dystrybucja n e z Podawanie memantyny w dawkach dobowych 20 mg prowadzi do osiągnięcia stanuc równowagi stężeń w osoczu w przedziale od 70 ng/mL do 150 ng/mL (0,5-1 μmol), przy dużej zmiennozści osobniczej. W przypadku podawania memantyny w dawkach dobowych od 5 mg do 30 mg, obliczona średnia wartość uˢ

współczynnika rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy / osocze wyniosła 0,52. p Objętość dystrybucji wynosi około 10 L/kg. Memantyna wiąże się z białkami osocza w około 45%.

dᵒ

Metabolizm

postacni ᵃⁿⁱᵉ

U człowieka około 80% memantyny występuje w krążeniu w a zmienionej. Głównymi 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan. i metabolitami u człowieka są N-3,5-dimetylogludantan, mieszanina izomerów

4- i 6-hydroksymemantyny i eⁿ Metabolity te nie wykazują działania l antagonistycznego w stosunku do NMDA. W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału układu o enzymatycznego cytochromu P 450 w przemianach metabolicznych.

doustnie, znakowanejw

z W badaniu z użyciem podawanej ¹⁴C memantyny, odzyskano średnio 84% podanej pᵒ

dawki w ciągu 20 dni, z czego ponad 99% wydalone zostało przez nerki.

Eliminacja gᵒ

nᵉ

Eliminacja memantyny jest procesem jednowykładniczym, a końcowy t₁/₂ wynosi od 60 do 100 godzin. U nerkowy ochotników z prawidłową czynnościąa nżerek, całkowity klirens memantyny (Clₜₒₜ) wynosi

170 mL/min/1,73 m². Klirens w jest po części efektem wydalania kanalikowego.

z W nerkach zachodzi również proces wchłaniania zwrotnego z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek transportujących katiobnᵉy. W przypadku alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może ulec 7-9-krotnemu zywolnieniu (patrz punkt 4.4). Do alkalizacji moczu może dojść w następstwie drastycznych z diety, npz. ᶻᵐⁱᵃⁿʸ diety mięsnej na wegetariańską, lub przyjmowania dużych ilości leków c alkalizujących treść żiołądkową.

n z Liniowość c

e l Badania u ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do 40 t mg.

uᵏ

farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Zaleożᵈności

r WP przypadku podawania memantyny w dawce dobowej wynoszącej 20 mg, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość kᵢ (kᵢ = stała hamowania), która w korze płatów czołowych ludzkiego mózgu ma dla memantyny wartość 0,5 µmol.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W krótkotrwałych badaniach na szczurach wykazano, że memantyna – podobnie jak inni antagoniści NMDA – powodowała wystąpienie w obrębie neuronów wakuolizacji oraz martwicy (uszkodzenie typu Olney’a) wyłącznie po podaniu dawek, prowadzących do wystąpienia bardzo dużych maksymalnych stężeń w u surowicy. Rozwój zmian o typie wakuolizacji i martwicy poprzedzała ataksja oraz inne objawy przedkliniczne. Ponieważ efektów tych nie obserwowano w długoterminowych badaniach prowadzonycoh ᵗ zarówno na gryzoniach, jak i innych zwierzętach (nie gryzoniach), kliniczne znaczenie tych spostrzeżeń

ʳ pozostaje niejasne.

oᵇ

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu leku psom i gryzoniom, obserwowano nieregularne dᵒ występowanie zmian w obrębie narządu wzroku; zmian tych nie stwierdzono u małp. Specjalne badania e okulistyczne, prowadzone w ramach badań klinicznych memantyny, nie ujawniły jakichkoilwiek zmian w obrębie narządu wzroku. n e ztakże

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano odkładanie się fosfolipidów w komórkcach makrofagów w płucach, związane z gromadzeniem memantyny w lizosomach. Efekt ten znanyz jest w przypadku s innych substancji czynnych o właściwościach amfifilnych kationów. Istnieje potencjalny związek pomiędzy u tą kumulacją a wakuolizacją obserwowaną w płucach. Efekt ten obserwowanpo jedynie w przypadku podawania gryzoniom bardzo dużych dawek leku. Kliniczne znaczenie powyższych obserwacji pozostaje dᵒ

nieznane.

memantyny.

W standardowych badaniach nie stwierdzono genotoksyczności memnaᵃntyny. Badania obejmujące całe życie myszy i szczurów nie wykazały rakotwórczego działania a Nie stwierdzono działania memantynyiₙₐ

teratogennego memantyny u szczurów i królików, nawet w przypadku podawania dawek toksycznych dla matek, nie odnotowano też niekorzystnego wpływu eⁿ płodność.

oˡ

U szczurów zaobserwowano zahamowanie wzrostu płodów przy poziomach ekspozycji, które były w identyczne lub nieznacznie wyższe od poziomów ekspozycji u ludzi.

ᶻ pᵒ

6.1 Substancje pomocnicze

nᵉ

ż Rdzeń tabletki

wᵃ

mikrokrystaliczna celuloza

z kroskarmeloza sodowa

krzemu dwutlenek koloidalnby ᵉ bezwodny

magnezu stearynian y

z c Otoczka tabletki i

ny

z Alkohol poliwincylow

Makrogol 3350e

l Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk kᵗ

tlenek żółty (E 172)

dᵘ

Żelaoza

Niezgodności farmaceutyczne

6N.i2e

Pʳ

dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

u t 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania o 28, 30, 42, 50,r₅₆, Blistry Aluminium -PVC/PVDC umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających oᵇ 60, 98, 100 i 112 tabletek powlekanych.

dᵒ Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

e i 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania n e z Brak szczególnych wymagań. c z uˢ

7. Podmiot odpowiedzialny

dᵒ

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str. nᵃ

15351 Pallini, Attiki a

Greece

ⁱ

eⁿ

oˡ

8. Numer pozwolenia

pᵒ

EU/1/13/826 /002

EU/1/13/826 /003

EU/1/13/826 /004 gᵒ

EU/1/13/826 /005

nᵉ

EU/1/13/826 /006

EU/1/13/826 /012 aż

EU/1/13/826 /013 w

EU/1/13/826 /014

ᶻ bᵉ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

c iego

n Data wydania pierwsz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 kwietnia 2013 z Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 styczeń 2018 eᶜ

l

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

oᵈ

SPzʳczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.