Memantyna

Lek przeciw otępieniu z grupy „inne leki przeciw otępieniu"; kod ATC N06DX01. Pochodna amantadyny; antagonista receptorów NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego). Działanie w mechanizmie: zależny od potencjału, o średnim powinowactwie, niekompetytywny antagonista receptora NMDA. Modyfikuje efekty patologicznie zwiększonych stężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów. Podłoże terapeutyczne: zaburzenia neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego, zwłaszcza w receptorach NMDA, przyczyniają się zarówno do występowania objawów, jak i do postępu choroby w otępieniu neurodegeneracyjnym.

Choroba Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w diagnostyce i terapii choroby Alzheimera; rozpoczęcie leczenia jest możliwe tylko wtedy, gdy opiekun zapewni stały nadzór nad przyjmowaniem leku przez pacjenta. Tolerancję i dawkowanie należy regularnie oceniać, zwłaszcza w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Leczenie podtrzymujące można kontynuować dopóki utrzymuje się korzystne działanie i pacjent dobrze toleruje leczenie; przerwanie należy rozważyć przy braku oznak działania terapeutycznego lub złej tolerancji. Dorośli – zwiększanie dawki: maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg; w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, przez pierwsze trzy tygodnie dawkę zwiększa się stopniowo o 5 mg co tydzień, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Schemat: 1. tydzień (dni 1–7) – 5 mg/dobę; 2. tydzień (dni 8–14) – 10 mg/dobę; 3. tydzień (dni 15–21) – 15 mg/dobę; od 4. tygodnia – 20 mg/dobę. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana dawka dobowa wynosi 20 mg, zgodnie z powyższym schematem. Zaburzenia czynności nerek: przy nieznacznie zaburzonej czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest wymagana. Przy umiarkowanym zaburzeniu (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg; jeśli leczenie jest dobrze tolerowane przez co najmniej 7 dni, można ją zwiększyć do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym schematem. Przy ciężkim zaburzeniu (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg. Zaburzenia czynności wątroby: przy nieznacznym lub umiarkowanym zaburzeniu (stopień A i B w skali Child-Pugh) modyfikacja dawki nie jest konieczna; brak danych o stosowaniu w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby, w którym podawanie nie jest zalecane. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u osób poniżej 18 lat. Sposób podania: podawany doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia; tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. W postaci roztworu doustnego dawki odpowiadają: 0,5 ml (5 mg), 1 ml (10 mg), 1,5 ml (15 mg) i 2 ml (20 mg) raz na dobę. Roztworu nie wolno wlewać ani pompować bezpośrednio do ust z butelki lub pompki – należy go dozować na łyżkę lub do szklanki z wodą.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - padaczka, drgawki w wywiadzie lub czynniki predysponujące do padaczki - świeżo przebyty zawał mięśnia sercowego - niewyrównana zastoinowa niewydolność krążenia (NYHA III-IV) - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - stany prowadzące do zwiększenia pH moczu: drastyczne zmiany diety, przyjmowanie dużych dawek preparatów alkalizujących treść żołądkową, kwasica kanalikowo-nerkowa, ciężkie infekcje dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Proteus

Interakcje wynikają z mechanizmu antagonizmu NMDA. Efekty L-dopy, agonistów receptorów dopaminergicznych oraz środków antycholinergicznych mogą być zwiększone przez równoczesne podawanie antagonistów NMDA, takich jak memantyna. Z kolei działanie barbituranów i neuroleptyków może ulec osłabieniu. Możliwa modyfikacja działania leków zmniejszających napięcie mięśni szkieletowych – dantrolenu i baklofenu – z koniecznością dostosowania ich dawki. Antagoniści NMDA: niewskazane równoczesne stosowanie z amantadyną z uwagi na ryzyko psychozy farmakotoksycznej – obie substancje o podobnej budowie chemicznej są antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu. Opisano jeden przypadek potencjalnego ryzyka przy równoczesnym stosowaniu z fenytoiną. Konkurencja o nerkowy transport kationów: cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina oraz nikotyna, wydalane przez ten sam nerkowy układ transportu kationów co amantadyna, mogą oddziaływać z memantyną, prowadząc do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Możliwe zmniejszenie stężenia hydrochlorotiazydu w surowicy przy równoczesnym stosowaniu z HCT lub preparatami zawierającymi HCT. Leki przeciwzakrzepowe: po wprowadzeniu do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki zwiększenia wartości INR u pacjentów leczonych równocześnie warfaryną; mimo nieustalonego związku przyczynowego wskazane ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub INR przy jednoczesnym stosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych. Brak istotnych interakcji: w badaniach farmakokinetycznych z pojedynczą dawką u młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnych interakcji z gliburydem/metforminą ani donepezylem; memantyna nie wpływała istotnie na farmakokinetykę galantaminy. In vitro memantyna nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 (CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A), monooksygenazy zawierającej flawinę ani hydrolazy epoksydowej lub sulfationowej.

Ogólny wskaźnik częstości działań niepożądanych nie różnił się znacząco między memantyną a placebo; działania niepożądane miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej: zawroty głowy, ból głowy, zaparcia, senność oraz nadciśnienie tętnicze. Często: nadwrażliwość na lek; senność; zawroty głowy; zaburzenia równowagi; nadciśnienie tętnicze; duszność; zaparcia; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; bóle głowy. Niezbyt często: zakażenia grzybicze; splątanie; omamy; nieprawidłowy chód; niewydolność serca; zakrzepica żylna/zatorowość; wymioty; zmęczenie. Bardzo rzadko: napady padaczkowe. Z częstością nieznaną: reakcje psychotyczne; zapalenie trzustki; zapalenie wątroby. Pojedyncze przypadki odnotowane po wprowadzeniu leku do obrotu. Omamy obserwowano głównie u pacjentów z ciężkim nasileniem choroby Alzheimera. Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami; po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów leczonych memantyną, raportowano takie przypadki.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na potencjalne ryzyko zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu przy poziomach ekspozycji identycznych lub minimalnie wyższych od uzyskiwanych u ludzi; ryzyko dla ludzi nieznane. Nie stosować w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy memantyna przenika do mleka kobiecego, jednak jest to możliwe ze względu na jej właściwości lipofilne. Karmienie piersią w trakcie przyjmowania memantyny jest przeciwwskazane. Płodność: w badaniach nieklinicznych nie wykazano niekorzystnego wpływu na płodność samców ani samic.

Umiarkowana lub ciężka postać choroby Alzheimera sama w sobie zwykle upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Niezależnie od tego memantyna wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; pacjentów leczonych ambulatoryjnie należy pouczyć o zachowaniu szczególnej ostrożności.

Wchłanianie i biodostępność: bezwzględna biodostępność ok. 100%; t max między 3. a 8. godziną od przyjęcia; pokarm nie wpływa na wchłanianie. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 10 l/kg; wiązanie z białkami osocza ok. 45%. Dawki dobowe 20 mg dają stan równowagi stężeń w osoczu 70–150 ng/ml (0,5–1 μmol), przy dużej zmienności osobniczej. Średni współczynnik rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy/osocze przy dawkach 5–30 mg/dobę wynosi 0,52. Metabolizm: u człowieka ok. 80% występuje w krążeniu w postaci niezmienionej. głównymi metabolitami są N-3,5-dimetylogludantan, mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny oraz 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan, niewykazujące działania antagonistycznego wobec NMDA. In vitro nie stwierdzono udziału cytochromu P450 w przemianach metabolicznych. Eliminacja: przebiega głównie drogą nerkową – po podaniu doustnym znakowanej 14C memantyny odzyskano średnio 84% dawki w ciągu 20 dni, z czego ponad 99% wydalone przez nerki. Eliminacja jest procesem jednowykładniczym, końcowy t1/2 wynosi 60–100 godzin. U osób z prawidłową czynnością nerek całkowity klirens wynosi 170 ml/min/1,73 m². Klirens nerkowy częściowo wynika z wydalania kanalikowego; w nerkach zachodzi też wchłanianie zwrotne z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek transportujących kationy. Część dawki podlega czynnej sekrecji i reabsorpcji kanalikowej. Wpływ pH moczu: alkalizacja moczu może 7–9-krotnie zwolnić wydalanie nerkowe memantyny; alkalizacja może wynikać z drastycznych zmian diety, np. zmiany diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowania dużych ilości leków alkalizujących treść żołądkową. Stany zwiększające pH moczu (kwasica cewkowa nerkowa, ciężkie zakażenia dróg moczowych) mogą zmniejszać eliminację i zwiększać stężenia w osoczu – wskazane monitorowanie. Liniowość: farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 10–40 mg. Dostosowanie w niewydolności nerek: przy łagodnym upośledzeniu (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie jest wymagana zmiana dawki; przy umiarkowanym upośledzeniu (klirens 30–49 ml/min) można stosować 10 mg/dobę (po rozpoczęciu od 5 mg/dobę), a w razie dobrej tolerancji po co najmniej 7 dniach zwiększyć do 20 mg/dobę; przy ciężkim upośledzeniu (klirens 5–29 ml/min) maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.