Memantine Vipharm
Tabletki powlekane
Podmiot odpowiedzialny: Vipharm s.a.
Memantine Vipharm
Opakowania i refundacja
Dawka 10 mg
MRPdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 28 tabl. | Pełna odpłatność |
| 56 tabl. | Pełna odpłatność |
Dawka 20 mg
MRPdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 56 tabl. | Pełna odpłatność |
| 28 tabl. | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 8,31 mg memantyny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 149,75 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana Tabletki powlekane 10 mg to białe, okrągłe (8 mm), obustronnie wypukłe tabletki z wrażliwą na nacisk linią podziału po jednej stronie i z wytłoczonym napisem „M9MN” i „10” z drugiej strony.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Leczenie dorosłych pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.
Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w diagnostyce i terapii choroby Alzheimera.
Dawkowanie
Leczenie można rozpocząć tylko wówczas, gdy osoba sprawująca opiekę, zapewni stały nadzór nad przyjmowaniem produktu leczniczego przez pacjenta. Rozpoznanie należy postawić zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi. Należy regularnie oceniać tolerowanie i dawkowanie memantyny, najlepiej w pierwszych trzech miesiącach leczenia. Następnie należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne memantyny oraz tolerancję leczenia przez pacjenta zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne działanie terapeutyczne i dopóki pacjent dobrze toleruje leczenie memantyną. Przerwanie leczenia należy rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego lub gdy pacjent nie toleruje leczenia.
Dorośli
Zwiększanie dawki 10 mg
Maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg na dobę. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w ciągu pierwszych trzech tygodni dawkę należy zwiększać stopniowo, o 5 mg co tydzień, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej, zgodnie z następującym schematem:
1 tydzień (dzień 1-7): Pacjent powinien przyjmować pół tabletki powlekanej 10 mg (5 mg) na dobę przez 7 dni.
2 tydzień (dzień 8-14): Pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 10 mg na dobę przez 7 dni.
3 tydzień (dzień 15-21): Pacjent powinien przyjmować jedną i pół tabletki powlekanej 10 mg (15 mg) na dobę przez 7 dni.
Począwszy od 4 tygodnia: Pacjent powinien przyjmować dwie tabletki powlekane 10 mg (20 mg) na dobę.
Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę.
Osoby w podeszłym wieku Na podstawie badań klinicznych określono, że dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zalecana dawka wynosi 20 mg na dobę (dwie tabletki powlekane 10 mg raz na dobę lub jedna tabletka powlekana 20 mg raz na dobę), stosowane zgodnie z opisanym powyżej schematem podawania leku.
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z nieznacznie zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 50 – 80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna. W przypadku pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 49 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg na dobę. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane przynajmniej przez 7 dni, to dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym schematem zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 5 – 29 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg.
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z nieznacznym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B w skali Child-Pugh) nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się podawania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych.
Sposób podawania Produkt leczniczy Memantine Vipharm należy przyjmować doustnie, raz na dobę o tej samej porze. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z padaczką, z drgawkami w wywiadzie lub u pacjentów z czynnikami predysponującymi do padaczki.
Należy unikać równoczesnego stosowania antagonistów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), takich jak amantadyna, ketamina czy dekstrometorfan. Związki te oddziałują z tym samym układem receptorowym co memantyna, więc może to prowadzić do zwiększenia częstości oraz nasilenia działań niepożądanych (głównie związanych z ośrodkowym układem nerwowym [OUN]) (patrz również punkt 4.5).
Niektóre czynniki mogące prowadzić do zwiększenia pH moczu (patrz punkt 5.2 „Eliminacja”) mogą wymagać uważnego monitorowania stanu pacjenta. Do czynników tych należą: drastyczne zmiany diety, np. diety mięsnej na wegetariańską, lub przyjmowanie dużych dawek preparatów alkalizujących treść żołądkową. Przyczyną zwiększenia pH moczu może być również nerkowa kwasica cewkowa oraz ciężkie zakażenia dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Proteus.
Z większości badań klinicznych wykluczono pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia sercowego, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca (NYHA III-IV) lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. W konsekwencji, dostępna jest więc jedynie ograniczona liczba danych i pacjentów z tymi chorobami należy podczas leczenia poddać wnikliwej obserwacji.
Substancje pomocnicze Memantine Vipharm zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
Ze względu na efekty farmakologiczne oraz mechanizm działania memantyny, mogą wystąpić następujące interakcje:
- Mechanizm działania wskazuje, że działanie L-dopy, agonistów receptorów dopaminergicznych oraz leków antycholinergicznych może być zwiększone przez równoczesne podawanie antagonistów NMDA, takich jak memantyna. Działanie barbituranów i neuroleptyków może ulec osłabieniu. Jednoczesne podawanie memantyny z lekami zmniejszającymi napięcie mięśni szkieletowych, dantrolenu i baklofenu, może zmodyfikować ich działanie, konieczne może być więc dostosowanie ich dawki.
- Należy unikać równoczesnego stosowania memantyny i amantadyny, gdyż wiąże się to z ryzykiem wystąpienia psychozy farmakotoksycznej. Obydwa związki są chemicznie powiązanymi antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu (patrz również punkt 4.4). Opublikowano również jeden opis przypadku dotyczący możliwego ryzyka związanego z równoczesnym stosowaniem memantyny i fenytoiny.
- Inne substancje czynne, takie jak cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina oraz nikotyna, które wydalane są przy udziale tego samego nerkowego układu transportu kationów, co amantadyna, mogą także oddziaływać z memantyną, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka podniesionego stężenia tych leków w osoczu.
- Może wystąpić zmniejszenie stężenia hydrochlorotiazydu (HCT) w surowicy, gdy memantyna stosowana jest jednocześnie z HCT lub w dowolnej kombinacji z HCT.
- Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio – INR) u pacjentów leczonych równocześnie warfaryną. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego, wskazane jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub wartości INR u pacjentów leczonych równocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
W badaniach farmakokinetycznych (PK) z pojedynczą dawką u młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnych interakcji pomiędzy substancjami czynnymi: memantyną a gliburydem/metforminą lub donepezylem.
W badaniu klinicznym u młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.
Memantyna nie hamuje aktywności CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksygenazy zawierającej flawinę ani hydrolazy epoksydowej lub sulfationowej in vitro.
Ciąża Brak danych lub ograniczona liczba danych dotyczących stosowania memantyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na istnienie ryzyka zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu przy poziomach ekspozycji identycznych lub minimalnie wyższych od poziomów ekspozycji u ludzi (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Memantyny nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy memantyna nie przenika do mleka ludzkiego, jednakże biorąc pod uwagę lipofilne właściwości memantyny, jest to możliwe. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.
Płodność Nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność u kobiet i u mężczyzn.
Choroba Alzheimera o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zazwyczaj powoduje zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Co więcej, memantyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z czym pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych należy poinformować o konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem 1 784 pacjentów z otępieniem o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, leczonych memantyną oraz 1 595 pacjentów przyjmujących placebo, ogólny wskaźnik częstości występowania działań niepożądanych nie różnił się znacząco w grupie przyjmującej memantynę w porównaniu do grupy przyjmującej placebo; działania niepożądane miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które z większą częstością występowały w grupie leczonej memantyną niż w grupie otrzymującej placebo były: zawroty głowy (odpowiednio 6,3% versus 5,6%), ból głowy (5,2% versus 3,9%), zaparcia (4,6% versus 2,6%), senność (3,4% versus 2,2%) i nadciśnienie tętnicze (4,1% versus 2,8%).
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w poniższej Tabeli, zostały zebrane podczas badań klinicznych memantyny oraz od momentu wprowadzenia do obrotu.
Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów, używając następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| KLASYFIKACJA UKŁADÓW f=NARZĄDÓW= | CZĘSTOŚĆ= | DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE= |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze= | Niezbyt często= | Zakażenia grzybicze= |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Często | Nadwrażliwość na lek |
| Zaburzenia psychiczne | Często | Senność |
| Niezbyt często | Splątanie | |
| Niezbyt często | Omamy1 | |
| Częstość nieznana | Reakcje psychotyczne² | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często | Zawroty głowy |
| Często | Zaburzenia równowagi | |
| Niezbyt często | Nieprawidłowy chód | |
| Bardzo rzadko | Napady padaczkowe | |
| Zaburzenia serca | Niezbyt często | Niewydolność serca |
| Zaburzenia naczyniowe | Często | Nadciśnienie tętnicze |
| Niezbyt często | Zakrzepica żylna/zatorowość | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Często | Duszność |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | Zaparcia |
| Niezbyt często | Wymioty | |
| Częstość nieznana | Zapalenie trzustki² | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych |
| Częstość nieznana | Zapalenie wątroby | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Często | Bóle głowy |
| Niezbyt często | Zmęczenie |
1 Omamy obserwowano głównie u pacjentów z ciężkim nasileniem choroby Alzheimera.
2 Pojedyncze przypadki odnotowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych memantyną zgłaszano takie działanie.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Z przeprowadzonych badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania.
Objawy Po stosunkowo dużym przedawkowaniu (odpowiednio 200 mg i 105 mg na dobę w ciągu 3 dni) wystąpiły jedynie objawy zmęczenia, osłabienia i (lub) biegunki lub brak objawów. W przypadkach przedawkowania poniżej 140 mg lub gdy dawka była nieznana u pacjentów obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, senność, ospałość, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, omamy oraz zaburzony chód) i (lub) żołądkowo-jelitowe (wymioty i biegunka).
W przypadku ekstremalnego przedawkowania, pacjent przeżył zażycie doustne 2 000 mg memantyny i wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (śpiączka przez 10 dni, a później podwójne widzenie i pobudzenie). U pacjenta zastosowano leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent powrócił do zdrowia bez trwałych następstw.
W innym przypadku dużego przedawkowania pacjent także przeżył i wyzdrowiał. Pacjent przyjął doustnie 400 mg memantyny. Wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: niepokój, psychoza, omamy wzrokowe, stan przeddrgawkowy, senność, stupor i utrata świadomości.
Leczenie Po przedawkowaniu leczenie powinno być objawowe. Nie jest dostępne swoiste antidotum w przypadku zatrucia lub przedawkowania. Należy zastosować odpowiednie standardowe kliniczne procedury usuwania substancji czynnej, np.: płukanie żołądka, podanie węgla leczniczego (przerwanie potencjalnego ponownego krążenia jelitowo-wątrobowego), zakwaszenie moczu, wymuszona diureza.
W przypadku symptomów i objawów ogólnej nadpobudliwości ośrodkowego układu nerwowego (OUN), powinno się rozważyć ostrożne leczenie objawowe.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki, inne leki przeciw otępieniu, kod ATC: N06DX01.
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zaburzenia neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego, zwłaszcza w receptorach NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), przyczyniają się zarówno do występowania objawów, jak i do postępu choroby w otępieniu neurodegeneracyjnym.
Memantyna jest zależnym od potencjału, o średnim powinowactwie, niekompetytywnym antagonistą receptora NMDA. Modyfikuje efekty patologicznie zwiększonych stężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów.
Badania kliniczne Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w grupie pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali Krótkiej Oceny Stanu Psychicznego (Mini-Mental State Examination – MMSE) na początku badania wynosiła 3 do 14 punktów) obejmowało 252 pacjentów ambulatoryjnych. Badanie wykazało korzystny efekt leczenia memantyną w porównaniu do placebo w ciągu 6 miesięcy (analiza obserwowanych przypadków dla oceny funkcjonowania w oparciu o wywiad z pacjentem i opiekunem (clinician’s interview based impression of change – CIBIC-plus): p=0,025; oceny wykonywania czynności życiowych w chorobie Alzheimera (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living – ADCS-ADLsev): p=0,003; oceny zaburzeń funkcji poznawczych (severe impairment battery – SIB): p=0,002).
Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 10 do 22 punktów) obejmowało 403 pacjentów. U pacjentów leczonych memantyną zaobserwowano statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny niż u pacjentów przyjmujących placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym: podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – ADAS-cog) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) w 24 tygodniu na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (Last Observation Carried Forward – LOCF). W innym monoterapeutycznym badaniu dotyczącym leczenia choroby Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 11 do 23 punktów) zrandomizowano 470 pacjentów. W 24 tygodniu nie osiągnięto statystycznie istotnego znaczenia w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności w prospektywnie definiowanej początkowej analizie.
Metaanaliza wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania <20 punktów) pochodzących z sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy (badania z memantyną w monoterapii, jak również w politerapii ze stałą dawką inhibitora acetylocholinesterazy) wykazała statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w domenach funkcji poznawczych, ogólnej oceny klinicznej oraz codziennego funkcjonowania. Analiza wyników pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach, wykazała statystycznie istotny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w zakresie zapobiegania pogorszeniu; u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo niż pacjentów przyjmujących memantynę nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach (21% versus 11%, p<0,0001).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Bezwzględna biodostępność memantyny wynosi około 100%. Tmax występuje między 3 a 8 godziną od przyjęcia leku. Nie ma danych, które wskazywałyby na wpływ pokarmu na wchłanianie memantyny.
Dystrybucja Podawanie memantyny w dawkach dobowych 20 mg prowadzi do osiągnięcia stanu równowagi stężeń w osoczu w przedziale od 70 ng/ml do 150 ng/ml (0,5-1 μmol), przy dużej zmienności osobniczej. W przypadku podawania memantyny w dawkach dobowych od 5 mg do 30 mg, obliczona średnia wartość współczynnika rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy/osocze wyniosła 0,52. Objętość dystrybucji wynosi około 10 l/kg. Około 45% memantyny wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm U człowieka około 80% memantyny występuje w krążeniu w postaci niezmienionej. Głównymi metabolitami u człowieka są N-3,5-dimetylogludantan, mieszanina izomerów 4- i 6 hydroksymemantyny i 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan. Metabolity te nie wykazują działania antagonistycznego w stosunku do NMDA. W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału układu enzymatycznego cytochromu P 450 w przemianach metabolicznych. W badaniu z użyciem podawanej doustnie, znakowanej 14C memantyny, odzyskano średnio 84% podanej dawki w ciągu 20 dni, z czego ponad 99% wydalone zostało przez nerki.
Eliminacja Eliminacja memantyny jest procesem jednowykładniczym, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 60 do 100 godzin. U ochotników z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens memantyny (Cltot) wynosi 170 ml/min/1,73 m2. Klirens nerkowy jest po części efektem wydalania kanalikowego. W nerkach zachodzi również proces wchłaniania zwrotnego z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek transportujących kationy. W przypadku alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może ulec 7-9-krotnemu zwolnieniu (patrz punkt 4.4). Do alkalizacji moczu może dojść w następstwie drastycznych zmian diety, np. zmiany diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowania dużych ilości leków alkalizujących treść żołądkową.
Liniowość lub nieliniowość Badania u ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do 40 mg.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W wypadku podawania memantyny w dawce dobowej wynoszącej 20 mg, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość k (k = stała hamowania), która w korze płatów czołowych i i ludzkiego mózgu ma dla memantyny wartość 0,5 μmol.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach wykazano, że memantyna – podobnie jak inni antagoniści NMDA – powodowała wystąpienie w obrębie neuronów wakuolizacji oraz martwicy (uszkodzenie typu Olney’a) wyłącznie po podaniu dawek prowadzących do bardzo dużych maksymalnych stężeń w surowicy. Rozwój zmian o typie wakuolizacji i martwicy poprzedzała ataksja oraz inne objawy przedkliniczne. Ponieważ skutków tych nie obserwowano w długoterminowych badaniach prowadzonych zarówno na gryzoniach, jak i innych zwierzętach (nie gryzoniach), kliniczne znaczenie tych spostrzeżeń pozostaje niejasne.
W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu leku psom i gryzoniom, obserwowano nieregularne występowanie zmian w obrębie narządu wzroku, zmian tych nie stwierdzono u małp. Specjalistyczne badania okulistyczne, prowadzone w ramach badań klinicznych memantyny, nie ujawniły jakichkolwiek zmian w obrębie narządu wzroku.
W badaniach na gryzoniach zaobserwowano odkładanie się fosfolipidów w komórkach makrofagów w płucach, związane z gromadzeniem memantyny w lizosomach. Efekt ten znany jest także w przypadku innych substancji czynnych o właściwościach amfifilnych kationów. Istnieje potencjalny związek pomiędzy tą kumulacją a wakuolizacją obserwowaną w płucach. Efekt ten obserwowano jedynie w razie podawania gryzoniom bardzo dużych dawek leku. Kliniczne znaczenie powyższych obserwacji pozostaje nieznane.
W standardowych badaniach nie stwierdzono genotoksyczności memantyny. Badania obejmujące całe życie myszy i szczurów nie wykazały rakotwórczego działania memantyny. Nie stwierdzono działania teratogennego memantyny u szczurów i królików, nawet w wypadku podawania dawek toksycznych dla matek, nie odnotowano też niekorzystnych skutków memantyny na płodność. U szczurów zaobserwowano zahamowanie wzrostu płodów przy poziomach ekspozycji, które były identyczne lub nieznacznie wyższe od poziomów ekspozycji u ludzi.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cps Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania po 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 112 lub 120 tabletek powlekanych i blister zawierający dawkę jednostkową 30x1 tabletka. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak specjalnych wymagań.
7. Podmiot odpowiedzialny
Vipharm S.A. ul. A. i F. Radziwiłłów 9 05-850 Ożarów Mazowiecki tel: (+4822) 679-51-35 fax: (+4822) 678-92-87 e-mail: [email protected]
8. Numer pozwolenia
22079
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.09.2014 r.
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
29.09.2018
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 16,62 mg memantyny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 299,50 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana Tabletki powlekane 20 mg to różowe, owalne (13,5 x 6,6 mm), obustronnie wypukłe tabletki z wrażliwą na nacisk linią podziału po jednej stronie i z wytłoczonym napisem „M9MN 20” z drugiej strony.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Leczenie dorosłych pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.
Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w diagnostyce i terapii choroby Alzheimera.
Dawkowanie
Leczenie można rozpocząć tylko wówczas, gdy osoba sprawująca opiekę, zapewni stały nadzór nad przyjmowaniem produktu leczniczego przez pacjenta. Rozpoznanie należy postawić zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi. Należy regularnie oceniać tolerowanie i dawkowanie memantyny, najlepiej w pierwszych trzech miesiącach leczenia. Następnie należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne memantyny oraz tolerancję leczenia przez pacjenta zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne działanie terapeutyczne i dopóki pacjent dobrze toleruje leczenie memantyną. Przerwanie leczenia należy rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego lub gdy pacjent nie toleruje leczenia.
Dorośli
Zwiększanie dawki 20 mg
Maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg na dobę. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w ciągu pierwszych trzech tygodni dawkę należy zwiększać stopniowo, o 5 mg co tydzień, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej, zgodnie z następującym schematem:
1 tydzień (dzień 1-7): Pacjent powinien przyjmować pół tabletki powlekanej 10 mg (5 mg) na dobę przez 7 dni.
2 tydzień (dzień 8-14): Pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 10 mg na dobę przez 7 dni.
3 tydzień (dzień 15-21): Pacjent powinien przyjmować jedną i pół tabletki powlekanej 10 mg (15 mg) na dobę przez 7 dni.
Począwszy od 4 tygodnia: Pacjent powinien przyjmować dwie tabletki powlekane 10 mg (20 mg) na dobę lub jedną tabletkę powlekaną 20 mg na dobę.
Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę.
Osoby w podeszłym wieku Na podstawie badań klinicznych określono, że dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zalecana dawka wynosi 20 mg na dobę (dwie tabletki powlekane 10 mg raz na dobę lub jedna tabletka powlekana 20 mg raz na dobę), stosowane zgodnie z opisanym powyżej schematem podawania leku.
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z nieznacznie zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 50 – 80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna. W przypadku pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 49 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg raz na dobę. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane przynajmniej przez 7 dni, to dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym schematem zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 5 – 29 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg.
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z nieznacznym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B w skali Child-Pugh) nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się podawania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych.
Sposób podawania Produkt leczniczy Memantine Vipharm należy przyjmować doustnie, raz na dobę o tej samej porze. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z padaczką, z drgawkami w wywiadzie lub u pacjentów z czynnikami predysponującymi do padaczki.
Należy unikać równoczesnego stosowania antagonistów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), takich jak amantadyna, ketamina czy dekstrometorfan. Związki te oddziałują z tym samym układem receptorowym co memantyna, więc może to prowadzić do zwiększenia częstości oraz nasilenia działań niepożądanych (głównie związanych z ośrodkowym układem nerwowym [OUN]) (patrz również punkt 4.5).
Niektóre czynniki mogące prowadzić do zwiększenia pH moczu (patrz punkt 5.2 „Eliminacja”) mogą wymagać uważnego monitorowania stanu pacjenta. Do czynników tych należą: drastyczne zmiany diety, np. diety mięsnej na wegetariańską, lub przyjmowanie dużych dawek preparatów alkalizujących treść żołądkową. Przyczyną zwiększenia pH moczu może być również nerkowa kwasica cewkowa oraz ciężkie zakażenia dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Proteus.
Z większości badań klinicznych wykluczono pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia sercowego, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca (NYHA III-IV) lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. W konsekwencji, dostępna jest więc jedynie ograniczona liczba danych i pacjentów z tymi chorobami należy podczas leczenia poddać wnikliwej obserwacji.
Substancje pomocnicze Memantine Vipharm zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
Ze względu na efekty farmakologiczne oraz mechanizm działania memantyny, mogą wystąpić następujące interakcje:
- Mechanizm działania wskazuje, że działanie L-dopy, agonistów receptorów dopaminergicznych oraz leków antycholinergicznych może być zwiększone przez równoczesne podawanie antagonistów NMDA, takich jak memantyna. Działanie barbituranów i neuroleptyków może ulec osłabieniu. Jednoczesne podawanie memantyny z lekami zmniejszającymi napięcie mięśni szkieletowych, dantrolenu i baklofenu, może zmodyfikować ich działanie, konieczne może być więc dostosowanie ich dawki.
- Należy unikać równoczesnego stosowania memantyny i amantadyny, gdyż wiąże się to z ryzykiem wystąpienia psychozy farmakotoksycznej. Obydwa związki są chemicznie powiązanymi antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu (patrz również punkt 4.4). Opublikowano również jeden opis przypadku dotyczący możliwego ryzyka związanego z równoczesnym stosowaniem memantyny i fenytoiny.
- Inne substancje czynne, takie jak cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina oraz nikotyna, które wydalane są przy udziale tego samego nerkowego układu transportu kationów, co amantadyna, mogą także oddziaływać z memantyną, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka podniesionego stężenia tych leków w osoczu.
- Może wystąpić zmniejszenie stężenia hydrochlorotiazydu (HCT) w surowicy, gdy memantyna stosowana jest jednocześnie z HCT lub w dowolnej kombinacji z HCT.
- Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio – INR) u pacjentów leczonych równocześnie warfaryną. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego, wskazane jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub wartości INR u pacjentów leczonych równocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
W badaniach farmakokinetycznych (PK) z pojedynczą dawką u młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnych interakcji pomiędzy substancjami czynnymi: memantyną a gliburydem/metforminą lub donepezylem.
W badaniu klinicznym u młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.
Memantyna nie hamuje aktywności CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksygenazy zawierającej flawinę ani hydrolazy epoksydowej lub sulfationowej in vitro.
Ciąża Brak danych lub ograniczona liczba danych dotyczących stosowania memantyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na istnienie ryzyka zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu przy poziomach ekspozycji identycznych lub minimalnie wyższych od poziomów ekspozycji u ludzi (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Memantyny nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy memantyna nie przenika do mleka ludzkiego, jednakże biorąc pod uwagę lipofilne właściwości memantyny, jest to możliwe. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.
Płodność Nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność u kobiet i u mężczyzn.
Choroba Alzheimera o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zazwyczaj powoduje zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Co więcej, memantyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z czym pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych należy poinformować o konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem 1 784 pacjentów z otępieniem o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, leczonych memantyną oraz 1 595 pacjentów przyjmujących placebo, ogólny wskaźnik częstości występowania działań niepożądanych nie różnił się znacząco w grupie przyjmującej memantynę w porównaniu do grupy przyjmującej placebo; działania niepożądane miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które z większą częstością występowały w grupie leczonej memantyną niż w grupie otrzymującej placebo były: zawroty głowy (odpowiednio 6,3% versus 5,6%), ból głowy (5,2% versus 3,9%), zaparcia (4,6% versus 2,6%), senność (3,4% versus 2,2%) i nadciśnienie tętnicze (4,1% versus 2,8%).
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w poniższej Tabeli, zostały zebrane podczas badań klinicznych memantyny oraz od momentu wprowadzenia do obrotu.
Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów, używając następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| KLASYFIKACJA UKŁADÓW f=NARZĄDÓW= | CZĘSTOŚĆ= | DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE= |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze= | Niezbyt często= | Zakażenia grzybicze= |
| Zaburzenia układu immunologiczn=ego | Często= | Nadwrażliwość na lek= |
| Zaburzenia psychiczne | Często= | Senność= |
| Niezbyt często= | Splątanie= | |
| Niezbyt często | Omamy1 | |
| Częstość nieznana | Reakcje psychotyczne² | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często | Zawroty głowy |
| Często | Zaburzenia równowagi | |
| Niezbyt często | Nieprawidłowy chód | |
| Bardzo rzadko | Napady padaczkowe | |
| Zaburzenia serca | Niezbyt często | Niewydolność serca |
| Zaburzenia naczyniowe | Często | Nadciśnienie tętnicze |
| Niezbyt często | Zakrzepica żylna/zatorowość | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Często | Duszność |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | Zaparcia |
| Niezbyt często | Wymioty | |
| Częstość nieznana | Zapalenie trzustki² | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych |
| Częstość nieznana | Zapalenie wątroby | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Często | Bóle głowy |
| Niezbyt często | Zmęczenie |
1 Omamy obserwowano głównie u pacjentów z ciężkim nasileniem choroby Alzheimera.
2 Pojedyncze przypadki odnotowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych memantyną zgłaszano takie działanie.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Z przeprowadzonych badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania.
Objawy Po stosunkowo dużym przedawkowaniu (odpowiednio 200 mg i 105 mg na dobę w ciągu 3 dni) wystąpiły jedynie objawy zmęczenia, osłabienia i (lub) biegunki lub brak objawów. W przypadkach przedawkowania poniżej 140 mg lub gdy dawka była nieznana u pacjentów obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, senność, ospałość, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, omamy oraz zaburzony chód) i (lub) żołądkowo-jelitowe (wymioty i biegunka).
W przypadku ekstremalnego przedawkowania, pacjent przeżył zażycie doustne 2 000 mg memantyny i wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (śpiączka przez 10 dni, a później podwójne widzenie i pobudzenie). U pacjenta zastosowano leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent powrócił do zdrowia bez trwałych następstw.
W innym przypadku dużego przedawkowania pacjent także przeżył i wyzdrowiał. Pacjent przyjął doustnie 400 mg memantyny. Wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: niepokój, psychoza, omamy wzrokowe, stan przeddrgawkowy, senność, stupor i utrata świadomości.
Leczenie Po przedawkowaniu leczenie powinno być objawowe. Nie jest dostępne swoiste antidotum w przypadku zatrucia lub przedawkowania. Należy zastosować odpowiednie standardowe kliniczne procedury usuwania substancji czynnej, np.: płukanie żołądka, podanie węgla leczniczego (przerwanie potencjalnego ponownego krążenia jelitowo-wątrobowego), zakwaszenie moczu, wymuszona diureza.
W przypadku symptomów i objawów ogólnej nadpobudliwości ośrodkowego układu nerwowego (OUN), powinno się rozważyć ostrożne leczenie objawowe.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki, inne leki przeciw otępieniu, kod ATC: N06DX01.
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zaburzenia neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego, zwłaszcza w receptorach NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), przyczyniają się zarówno do występowania objawów, jak i do postępu choroby w otępieniu neurodegeneracyjnym.
Memantyna jest zależnym od potencjału, o średnim powinowactwie, niekompetytywnym antagonistą receptora NMDA. Modyfikuje efekty patologicznie zwiększonych stężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów.
Badania kliniczne Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w grupie pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali Krótkiej Oceny Stanu Psychicznego (Mini-Mental State Examination – MMSE) na początku badania wynosiła 3 do 14 punktów) obejmowało 252 pacjentów ambulatoryjnych. Badanie wykazało korzystny efekt leczenia memantyną w porównaniu do placebo w ciągu 6 miesięcy (analiza obserwowanych przypadków dla oceny funkcjonowania w oparciu o wywiad z pacjentem i opiekunem (clinician’s interview based impression of change – CIBIC-plus): p=0,025; oceny wykonywania czynności życiowych w chorobie Alzheimera (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living – ADCS-ADLsev): p=0,003; oceny zaburzeń funkcji poznawczych (severe impairment battery – SIB): p=0,002).
Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 10 do 22 punktów) obejmowało 403 pacjentów. U pacjentów leczonych memantyną zaobserwowano statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny niż u pacjentów przyjmujących placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym: podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – ADAS-cog) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) w 24 tygodniu na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (Last Observation Carried Forward – LOCF). W innym monoterapeutycznym badaniu dotyczącym leczenia choroby Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 11 do 23 punktów) zrandomizowano 470 pacjentów. W 24 tygodniu nie osiągnięto statystycznie istotnego znaczenia w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności w prospektywnie definiowanej początkowej analizie.
Metaanaliza wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania <20 punktów) pochodzących z sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy (badania z memantyną w monoterapii, jak również w politerapii ze stałą dawką inhibitora acetylocholinesterazy) wykazała statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w domenach funkcji poznawczych, ogólnej oceny klinicznej oraz codziennego funkcjonowania. Analiza wyników pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach, wykazała statystycznie istotny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w zakresie zapobiegania pogorszeniu; u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo niż pacjentów przyjmujących memantynę nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach (21% versus 11%, p<0,0001).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Bezwzględna biodostępność memantyny wynosi około 100%. Tmax występuje między 3 a 8 godziną od przyjęcia leku. Nie ma danych, które wskazywałyby na wpływ pokarmu na wchłanianie memantyny.
Dystrybucja Podawanie memantyny w dawkach dobowych 20 mg prowadzi do osiągnięcia stanu równowagi stężeń w osoczu w przedziale od 70 ng/ml do 150 ng/ml (0,5-1 μmol), przy dużej zmienności osobniczej. W przypadku podawania memantyny w dawkach dobowych od 5 mg do 30 mg, obliczona średnia wartość współczynnika rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy/osocze wyniosła 0,52. Objętość dystrybucji wynosi około 10 l/kg. Około 45% memantyny wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm U człowieka około 80% memantyny występuje w krążeniu w postaci niezmienionej. Głównymi metabolitami u człowieka są N-3,5-dimetylogludantan, mieszanina izomerów 4- i 6 hydroksymemantyny i 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan. Metabolity te nie wykazują działania antagonistycznego w stosunku do NMDA. W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału układu enzymatycznego cytochromu P 450 w przemianach metabolicznych. W badaniu z użyciem podawanej doustnie, znakowanej 14C memantyny, odzyskano średnio 84% podanej dawki w ciągu 20 dni, z czego ponad 99% wydalone zostało przez nerki.
Eliminacja Eliminacja memantyny jest procesem jednowykładniczym, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 60 do 100 godzin. U ochotników z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens memantyny (Cltot) wynosi 170 ml/min/1,73 m2. Klirens nerkowy jest po części efektem wydalania kanalikowego. W nerkach zachodzi również proces wchłaniania zwrotnego z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek transportujących kationy. W przypadku alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może ulec 7-9-krotnemu zwolnieniu (patrz punkt 4.4). Do alkalizacji moczu może dojść w następstwie drastycznych zmian diety, np. zmiany diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowania dużych ilości leków alkalizujących treść żołądkową.
Liniowość lub nieliniowość Badania u ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do 40 mg.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W wypadku podawania memantyny w dawce dobowej wynoszącej 20 mg, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość ki (ki= stała hamowania), która w korze płatów czołowych ludzkiego mózgu ma dla memantyny wartość 0,5 μmol.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach wykazano, że memantyna – podobnie jak inni antagoniści NMDA – powodowała wystąpienie w obrębie neuronów wakuolizacji oraz martwicy (uszkodzenie typu Olney’a) wyłącznie po podaniu dawek prowadzących do bardzo dużych maksymalnych stężeń w surowicy. Rozwój zmian o typie wakuolizacji i martwicy poprzedzała ataksja oraz inne objawy przedkliniczne. Ponieważ skutków tych nie obserwowano w długoterminowych badaniach prowadzonych zarówno na gryzoniach, jak i innych zwierzętach (nie gryzoniach), kliniczne znaczenie tych spostrzeżeń pozostaje niejasne.
W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu leku psom i gryzoniom, obserwowano nieregularne występowanie zmian w obrębie narządu wzroku, zmian tych nie stwierdzono u małp. Specjalistyczne badania okulistyczne, prowadzone w ramach badań klinicznych memantyny, nie ujawniły jakichkolwiek zmian w obrębie narządu wzroku.
W badaniach na gryzoniach zaobserwowano odkładanie się fosfolipidów w komórkach makrofagów w płucach, związane z gromadzeniem memantyny w lizosomach. Efekt ten znany jest także w przypadku innych substancji czynnych o właściwościach amfifilnych kationów. Istnieje potencjalny związek pomiędzy tą kumulacją a wakuolizacją obserwowaną w płucach. Efekt ten obserwowano jedynie w razie podawania gryzoniom bardzo dużych dawek leku. Kliniczne znaczenie powyższych obserwacji pozostaje nieznane.
W standardowych badaniach nie stwierdzono genotoksyczności memantyny. Badania obejmujące całe życie myszy i szczurów nie wykazały rakotwórczego działania memantyny. Nie stwierdzono działania teratogennego memantyny u szczurów i królików, nawet w wypadku podawania dawek toksycznych dla matek, nie odnotowano też niekorzystnych skutków memantyny na płodność. U szczurów zaobserwowano zahamowanie wzrostu płodów przy poziomach ekspozycji, które były identyczne lub nieznacznie wyższe od poziomów ekspozycji u ludzi.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cps Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania po 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 112 lub 120 tabletek powlekanych i blister zawierający dawkę jednostkową 30x1 tabletka. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak specjalnych wymagań.
7. Podmiot odpowiedzialny
Vipharm S.A. ul. A. i F. Radziwiłłów 9 05-850 Ożarów Mazowiecki tel: (+4822) 679-51-35 fax: (+4822) 678-92-87 e-mail: [email protected]
8. Numer pozwolenia
22080
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.09.2014r.
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
29.09.2018