Mimpara

o Tabletka powlekana (tabletka).

eᵍ

n Mimpara 30 mg tabletki powlekane

aᵢżᵤ

Jasnozielona, owalna (w przyblwiżen o długości 9,7 mm i szerokości 6,0 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „30” z drugiej.

z

Mimpara 60 mg tabletki pboᵉwlekane

y Jasnozielona, owalnaz (w przybliżeniu o długości 12,2 mm i szerokości 7,6 mm), tabletka powlekana z c napisem „AMG” z jednej strony oraz „60” z drugiej.

i mgn

z Mimpara 90 tabletki powlekane

c e l Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 13,9 mm i szerokości 8,7 mm), tabletka powlekana z t napisem „AMG” z jednej strony oraz „90” z drugiej.

k

ᵘ oᵈ

Pʳ

Wtórna nadczynność przytarczyc u oᵗ Dorośli chorych bʳ Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism - HPT) u dorosłych ze o schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease - ESRD) leczonych długotrwale dializą.

dᵒ

Dzieci i młodzież

Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze e schyłkową i chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). eⁿ z c Produkt Mimpara może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem z preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). s pᵘ

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych

dᵒ

Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów:

• z rakiem przytarczyc.

nᵃ

• z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy a krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczącychi lₗeₑczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), a u których wykonanie takiego zabiegu eⁿ jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.

oˡ

pᵒ

o Wtórna nadczynność przytarczyc

65g

Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> lat)

nᵉ

Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy zwiększać co 2-4 tygodnie w celua osżiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u w dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Mazksymalna dawka wynosi 180 mg raz na dobę. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 geodzin po podaniu produktu Mimpara. Należy posługiwać się aktualnymi zaleceniami terapeutycznbymi.

y Stężenie PTH należyz oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od zmiany dawki c pprooddtruzkytmu u Mjąimcepgaor.ai. Stężenie PTH należy kontrolować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia n Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub z bio-intact PTH (biPTH). Podawanie produktu Mimpara nie wpływa na związek między iPTH a c biPTH. e l t dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy k Dostuosowaniestężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być SrMókwiomnrypegalrouawba wnieększe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu oᵈ (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne Pʳlaboratorium.

Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie dobierania dawki, w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy mierzyć w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku, gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy spadnie poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie:

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii	Zalecenia t
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii	Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia o r stężenia wapnia w surowicy można podaw wć pniiązkia a zwa wiążące fosforany zawierające wapń, sterole oᵇ witaminy D i (lub) modyfikować stężenie w płynie dializacyjnym. dᵒ
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy	Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu e Mimpara. i eⁿ z
≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć	Wstrzymać podawanie produktc Mimpara do czasu,u aż stężenie wapnia w surowicz osiągnie wartośćy s 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii. pᵘ Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Mimpara.dᵒ

u

a Dzieci i młodzież ngranicy

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej zakresu zależnego od wieku a lub powyżej przed podaniem pierwszej dawki produktu Mimpᵢaₐra oraz powinno być dokładnie nⁱ

monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapn zależy od metod stosowanych przez e lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta.

oˡ

w Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). oᶻ

p W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być o zwiększana kolejno poprzez dostępne wieglkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowneᵉj wynoszącej 180 mg.

aż

Tabela 1 Dobowa dawka produktu Mimpara u dzieci i młodzieży w

z Sucha masa ciała pacjente⁽ᵏᵍ⁾a b	Dawka początkowa (mg)	Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg)
10 do < 12,5	1	1; 2,5; 5; 7,5; 10; i 15
≥ 12,5 do < 25 z	2,5	2,5; 5; 7,5; 10; 15; i 30
≥ 25 do < ³⁶c ʸ	5	5; 10; 15; 30; i 60
i ≥ 36 dn < 50o		5; 10; 15; 30; 60; i 90
50z o < 75 d	10	10; 15; 30; 60; 90; i 120
≥ c ≥ 75 e	15	15; 30; 60; 90; 120; i 180

l dawki na podstawie poziomów PTH

kᵗ

PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu Mimpara, wartość Dostuosowanie powinna być mierzona w okresie od 1. do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki Pⁱᴾoᵀzᴴiomy poroᵈduktu Mimpara.

r P

Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco:

• Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Mimpara do następnej niższej dawki.

• Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Mimpara i, gdy iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l), i, należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Mimpara zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od u zalecanej dawki początkowej.

t o Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy r Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub oᵇ modyfikacji dawkowania produktu Mimpara.

ₐ

dᵒ Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapni w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymyw daonlenee wj normalnym i w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpeoⁿwiednie kroki z zmniejszające dostosowujące dawkę, patrz tabela 2 poniżej:

c z Tabela 2 Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ s 3 do < 18 lat

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii	pᵘ Zalecenia dotyczące dawkowania dᵒ
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lub wystąpią kliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia.	Zakończyć leczenie prᵃduktem Mimpara.*no a Podawać sup wemń,nsye waenia, związki wiążące fosforanyl api tt rolpe zawierające n witaminy D - zgodnie z e klinicznymi wskazaniami. oˡ wniższej
Skorygowane stężenie wapnia wsurowicy jest powyżej dolnej granicynormy dla danego przedziałuwiekowego orazgkliniczne objawy hipokalcemii ustąpineły.żawz	Rozpozząć ponowne podawanie produktu Mimpara odcₑⱼ następn dawki. Jeżeli leczenie produktem pᵒ Mimpara zostało przerwane na okres dłuższy odniż14 dni, o należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę) należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od takiej samej dawki (1 mg/dobę).

*W przypadku zakończenia poedawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu 5 - 7 dni b y Bezpieczeństwo stoszowania i skuteczność produktu Mimpara w leczeniu wtórnej nadczynności c przytarczyc u dzieici w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych.

n z Przejście z etelkalcetydu na produkt Mimpara

c e l Przejście z etelkalcetydu na produkt Mimpara i odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały t przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie k u rozpoczynać podawania produktu Mimpara co najmniej do momentu ukończenia trzech nkmaoilleeeśżjcnyiych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed roozᵈpoczęciem podawania produktu Mimpara należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy się w prawidłowym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pʳ

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat)

Zalecaną dawką początkową produktu Mimpara u dorosłych jest 30 mg dwa razy na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: u 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub czteoryᵗ razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do górnej

ʳ granicy normy lub poniżej górnej granicy. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych oᵇ wynosiła 90 mg cztery razy na dobę.

dᵒ

Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia lub ustalenia dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapniea należy i oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki produktu Mimpara n należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie iestotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć odstawienie produktuz Mimpara (patrz c punkt 5.1). z

ᵣₐₖₐ

uˢ

Dzieci i młodzież

p Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Mimpara w leczeniu przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych.

dᵒ

Zaburzenia czynności wątroby

nᵃ

a Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej. Jednak pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi i zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie obserw 4o.w4nać w czasie zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem Mimpara (patrz punkty e i 5.2).

oˡ

Sposób podawania w z Do stosowania doustnego.

pᵒ

Tabletki należy przyjmować w całości, nie rozgryzając, zgniatając ani nie dzieląc ich.

Mimpara

gᵒ

Zaleca się przyjmowanie produktu w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania e wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2). takżen od

Produkt Mimpara jest dostępny aż w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci, które wymagają dawki mniejszewj 30 mg lub, które nie mogą połykać tabletek, powinny dostać produkt Mimpara w postaci granulatu.

z

y Nadwrażliwość na suzbstancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w c punkcie 6.1.

i n z Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

c e l 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania twapnia uᵏ w surowicy

Stędżenie

Uo pacjentów leczonych produktem Mimpara, dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami

Pʳ

hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśniowe, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowego zaburzenia rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowego zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.

Ze względu na fakt, że cynakalcet obniża stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od u t rozpoczęcia stosowania produktu Mimpara lub zmianie jego dawki należy oznaczyć stężenie wapniao w surowicy. r oᵇ Dorośli

Leczenia produktem Mimpara nie powinno się rozpoczynać u pacjentów ze stężeniem wapnia . w dᵒ

surowicy (z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami) poniżej dolnej granicy normy e 7,5i U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano produkt Mimpara, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżeej ⁿ mg/dl (1,9 mmol/l). z c z Dzieci i młodzież s

Leczenie produktem Mimpara należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc pᵘ

(HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a dᵒ

skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.

nᵃ

a Podczas leczenia cynakalcetem skorygowane stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także i przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentó pwod peojrwzeinnniay, ż beynć dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem w razie e pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza.

ₑ

oˡ

Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w twrakci leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania szię do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii.

pᵒ

Należy poinformować dzieci i młodzież i (loub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o g ważności przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania.

przewlekłąnᵉ

Niedializowani pacjenci z aż chorobą nerek

Cynakalcet nie jest zalecany niewdializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek. Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z leczonych cynakalcetem ryezyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]b) wższ pyomrównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowayne ni początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową.

z c Drgawki

i Prógn

z Przypadki wystąpienia drgawek były zgłaszane u pacjentów leczonych produktem Mimpara (patrz punkt 4.8).eᶜ wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia l wapnia w surowicy. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u t pacjentów leczonych produktem Mimpara, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio wystuępᵏowały drgawki.

Noiᵈpedacojceinśntóiewnie i (lub) nasilenie niewydolności serca

Pʳ

U z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego zgłaszano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony. Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8).

Podawanie z innymi lekami

Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Mimpara pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). u t o Pacjentom przyjmującym produkt Mimpara nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne r stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii.

oᵇ

Ogólne

dᵒ Adynamiczna choroba kości może wystąpić, jeżeli stężenie PTH pozostaje długot srtwężaelenie oebniżone i około 1,5-krotnie poniżej górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli n PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych produkteme Mimpara, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. z c z Stężenie testosteronu

uˢ

p U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, dᵒ

stężenie wolnego testosteronu po 6 miesiącach leczenia obniżyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych produktem Mimpara oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Otwarte badanie, nᵃ

które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych produktem Mimpara nie a następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania i badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane.

eⁿ

Zaburzenia czynności wątroby oˡ w Ze względu na możliwość od 2- do 4-krotnego zwięikąszenia stężenia cynakalcetu w osoczu u oᶻ

pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnośc wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), p pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia produktem Mimpara (patrz punkty 4.2 i 5.2).

gᵒ

Laktoza

nᵉ

nie

Pacjenci z rzadką, dziedziczną nieatożlerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozo-galaktozwy powinni przyjmować tego produktu.

Produkty lecznicze obyniżaj stężenie wapnia w surowicy

zᵢₑ

c Jednoczesne podawan produktu Mimpara z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie i wapnia w surownicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz z punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym produkt Mimpara nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4)n.eycᶜh

ˡ produktów leczniczych na cynakalcet

kᵗⁱⁿ

Wpłuyw

Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie koeᵈtokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, 200 mg 2 razy na dobę, wywołało około 2-krotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki produktu Mimpara może być konieczne, jeżeli Pʳ

pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.

Dane in vitro wskazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Palenie tytoniu wywołuje indukcję CYP1A2; w wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie wiadomo jak na stężenie cynakalcetu w osoczu wpływają inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub zaprzestanie palenia tytoniu, albo jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2.

u t Węglan wapnia o Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na r farmakokinetykę cynakalcetu.

oᵇ

Sewelamer

dᵒ Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. e i

Pantoprazol eⁿ

Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmzakokinetykę c cynakalcetu. z s Wpływ cynakalcetu na inne produkty lecznicze

pᵘ

o Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): Cynakalcet jest silnym d inhibitorem CYP2D6. Konieczna może być zmiana dawek przyjmowanych jednocześnie leków w a przypadku podawania produktu Mimpara wraz z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i n indywidualnym dawkowaniu, które są metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, a propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina).

nⁱ

Dezypramina: Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakaelcetu 1 raz na dobę i 50 mg dezypraminy – l trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metaboolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4) zwiększyło ekspozycwję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. z dawki pᵒ

Dekstrometorfan: Wielokrotne podawanie 50 mg cynakalcetu powodowało 11-krotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawoce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) u g osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.

nᵉ

Warfaryna: Wielokrotne doustne podawanie dawki cynakalcetu nie miało wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (amżierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII).

w Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po z wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. bᵉ

y Midazolam: Jednoczzesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem sugerują, żce

(2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu.

i Dane te ną cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które z metabolizowane s przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym c cyklosporyena i takrolimus.

lyw

kᵗ

u Ciąża

oᵈₐₖ

Br danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na

Pʳ

zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach związanych z toksycznością u matki (patrz punkt 5.3). Produkt Mimpara należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

u t Nie wiadomo, czy cynakalcet jest wydzielany do mleka ludzkiego. Cynakalcet wydziela się do mlekao karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu). Po starannym r rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo oᵇ podawania produktu Mimpara.

dᵒ

Płodność

e i Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach. eⁿ z c 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z uˢ

Produkt Mimpara może mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania p maszyn, ponieważ u pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy były zgłaszane zawroty głowy i drgawki (patrz punkt 4.4).

dᵒ

nᵃ

a Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

i

Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierweoⁿᵗⁿᵃ nadczynność przytarczyc pacjentów oˡ

Na podstawie dostępnych danych dotyczących w otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczzenₙiᵢaₑ, najczęściej zgłaszanymi działaniami o niepożądanymi były nudności i wymioty. Ich nasile było łagodne lub umiarkowane oraz miały one p charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie związane z nudnościami i wymiotami.

gᵒ

e Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

nₑⱼ

Działania niepożądane, które co naajmcżeni z pewnym prawdopodobieństwem można powiązać z leczeniem cynakalcetem, wystęwpują w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego z za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzbadᵉko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

y Częstość występowaznia działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i c zgłoszeń spontanicznych z rynku:

i n

z Klasyfikacja układów i narządów wg c MedDRA e	Częstość występowania	Działanie niepożądane
l Zaburzenia układu immunologicznego t	często*	reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania uᵏ	często	jadłowstręt zmniejszony apetyt
Zadurzenia układu nerwowegob o Pʳ	często	drgawki† zawroty głowy parestezje ból głowy
Zaburzenia serca	częstość nieznana*	nasilenie niewydolności serca† wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii†
Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia naczyniowe	często	niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	zakażenie górnych dróg oddechowych duszność kaszel r
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	nudności oᵇ wymioty
	często	niestrawność dᵒ biegunka ból brzucha e ból w górnej częśnⁱ brzuchaci zaparcia e z
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka c
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	często	ból mięśniz skurczu mięśnie ˢ pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	często	bółobᵖenieos la i d
Badania diagnostyczne	często nᵃ a i n	hipokalcemia† hiperkalemia zmniejszone stężenie testosteronu†

u oᵗ

†patrz punkt 4.4 e

*patrz punkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” oˡ

w Omówienie wybranych działań niepożądanych

z

Reakcje nadwrażliwości pᵒ

W trakcie stosowania produktu Mimpara po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje o nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Częstości występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczyneioᵍruchowego i pokrzywki, nie można określić na podstawie dostępnych danych. n aż

Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca

w W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem zgłaszano pojedyncze, e idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstości ich b występowania nie można określić na podstawie dostępnych danych.

QyT

z Wydłużenie odstępuc i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii i W trakcie stosowania produktu Mimpara po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania n niepożądane wz postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemiic, kₚᵤtóₙrₖyₜch częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych e danych (patrz 4.4).

l t i młodzież

ᴰᶻⁱᵉᶜⁱᵏ

Bezpᵘieczeństwo stosowania produktu Mimpara w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u oddwóch dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane Pʳw randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4).

Produkt Mimpara powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych u oᵗ Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych d sztoiasłoawńania bʳ niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka o produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania dᵒ wymienionego w załączniku V.

e 4.9 Przedawkowanie nⁱ e Podawanie dializowanym dorosłym pacjentom dawek do 300 mg raz na dobę nie z wywołało c niepożądanych skutków. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3z,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywsołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty.

pᵘ

o Przedawkowanie produktu Mimpara może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania d pacjentów należy obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na fakt, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się nᵃ

z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.

a nⁱ

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE e oˡ

5.1 Farmakodynamika

o1.

g Mechanizm działania

nᵉ

Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową reg sutęlżaecnjęiae wżPyTdHzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio obniżającym w poprzez podwyższanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Obniżenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w z surowicy.

bᵉ

Zmniejszenie stężeniay PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu.

stanuzównowagi

c Po osiągnięciu r stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie międzyn dⁱawkami.

z c Wtórna nadeczynność przytarczyc

l t k Dorouśli zostały trzy 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem Ppdolrazdewpórojnwiead śzleopneej próby u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i z noieᵈwyrównaną wtórną HPT (n = 1136). Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w

Pʳ

3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu.

Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (liczba pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo. Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego spektrum początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie u stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. oᵗ r Obniżone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet oᵇ zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz dᵒ podawania lub niepodawania witaminy D.

e i Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markernów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłókenienia kości). W zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meziera dla złamań c kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonezj cynakalcetem niż w grupie kontrolnej. s

ₜ

pou, że

Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi schorzeniami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na cynakalcet zmniejsza dᵒ

stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek nᵃ

niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, a optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że i niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobam scih nyełrkeokw leąnczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze e niewydolnością nerek leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym pooczˡątkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. w zTherapy o Badanie EVOLVE (ang. EValuation Of Cinacalcet to Lower CardioVascular Events) było p randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z place sberoco ww zoa-knraecszieyn zimowniyecjshzenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka gᵒ

wystąpienia zdarzeń u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i e przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie n wykazano zmniejszenia ryzyka zgonżu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału sercaa,ghoospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodwowe zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02;

p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonegᶻo punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).

bᵉ

Dzieci i młodzież y

Bezpieczeństwo i skuzteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc c (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było i oceniane w dwónch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu z jednoramiennym.

c e l Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów t wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21).

k ʷ u składało się z 24-tygodniowego okresu podawania dostosowywania dawki, po którym Bnaasdtaęnpioewała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 3o0ᵈ-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do < 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na

Pʳ

początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła

757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę.

Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) wyniósł 5,5% 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były u w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonuoᵗ z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8).

ʳ oᵇ Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii dᵒ

(n = 27) lub tylko standardową opiekę terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początkeu badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardoⁱwej opieki terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię.e Śⁿrednia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6)z mg/dl w grupie c otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 9,8 (0,6)z mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę uˢ

cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej ᵖ początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej dᵒ

cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości nᵃ

podczas EAP.

otwartymaadaniem

i Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym miesięcy n b bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 e ᵈᵒ < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). suchej

Pacjenci otrzymujący towarzyszące produkty leczniczoe wˡ ydłużające poprawiony skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość w masy ciała na początku badania wynosiła

12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0z,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.

pᵒ

17 pacjentów otrzymało co najmnie sju jreodwnąic dyawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej gᵒ

12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości średniej skorygowanego stężenia wapnia w na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). ≥ Powyżej 30% nᵉ

zmniejszenie stężenia iPTH od ż początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu.

wᵃ

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

z przytarczyc

W pierwszym badaniu 46b dᵉorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością y i ciężką hiperkalcemią, u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyzc ˡᵘᵇ operacja zakończyła się niepowodzeniem), przyjmowało cynakalcet przez c okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w i przypadku pacjenntów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach z w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem c końcowyme tesgięo badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl zmniejszyłlo

(≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z kᵗ

u nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z p¹i²e,r⁷wmotgn/ądl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem porzdsyutraorwczicyyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Pʳ

W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy osiągnął zdecydowanie większy odsetek u pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo oᵗ (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9%). r oᵇ 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

dᵒ Wchłanianie

e i Po doustnym podaniu produktu Mimpara maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzeglⁿędną biodostępność cynakalcetu u osobników na czczo oceniono na około 20-25%. Podzawanie produktu c Mimpara z pokarmem prowadzi do około 50–80% zwiększenia dostępności biozlogicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym pozisomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku.

pₙᵘᵢₑ

Przy dawce powyżej 200 mg wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodob ze względu na słabą dᵒ

rozpuszczalność.

nᵃ

Dystrybucja

a i Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i we mⁿinimalnym stopniu wiąże się z czerwonymi krwinkami. oˡ w Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza sięz w sposób dwufazowy. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan pᵒ

równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną akumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie.

gᵒ

Metabolizm

przeznᵉ

Cynakalcet jest metabolizowany aż liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinwicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwioobiegu są nieaktywne.

z

Na podstawie danych z bbadyᵉacńh in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecz nie jest ani inhibitoremy inn enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, z CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

c i Eliminacja n

zwym

Po podaniue zᶜdro ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w l znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie t przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności. Około 80% dawki metaub ooᵏdlziytóswkiwane w moczu oraz 15% w kale.

było

Loinᵈiowość lub nieliniowość

Pʳ

Wartości AUC i Cₘₐₓ cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 do 180 mg raz na dobę.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zaraz po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia wartości minimalnej po 2 do 6 godzin po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości Cₘₐₓ cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie u t cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a o następnie zmniejszenie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobo pwoedgro okresu dawkowania. W badaniach klinicznych produktu Mimpara stężenie PTH było mierzone oᵇ koniec okresu dawkowania.

klinicznieo

d Pacjenci w podeszłym wieku: W farmakokinetyce cynakalcetu nie występują żadne istotne różnice spowodowane wiekiem. e i n Niewydolność nerek: Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodną,e uₑmiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub diazlizi otrzewnowej c jest porównywalny z profilem u zdrowych ochotników. z uˢ

Niewydolność wątroby: Łagodna niewydolność wątroby nie wywierała istotnego wpływu na p farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia o wartość AUC dla cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodną niewydolnością oraz d około 4 razy większa u pacjentów z ciężką niewydolnością. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o odpowiednio 33% i 70% u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. nᵃ

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami. Ze względu na a fakt, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie i jest konieczna dodatkowa zmiana dawki u pacjentów z niewnydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). e l o Płeć: Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejswzy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest koniezcᶻⁿᵉ dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć.

pᵒ

Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka cynakaolcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i g młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz e na dobę pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu n (wartości Cₘₐₓ i AUC po normalizacżji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia zaobserwowanego u dorosłych pacjentów.

wᵃ

W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza z farmakokinetyczna. Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakboᵉkinetykę cynakalcetu.

y nPaajlpernaiwe d tyotpoondiuo:b Knileirjzens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, palenica tytoniu wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2. Jeżeli pacjent i zaprzestanie n lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może z okazać się konieczne dostosowanie dawki.

c e l 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

kᵗ

u w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki ludzkiej we wtórnej Cᴴyᴾnᵀak(1a8lc0et mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u sozcᵈzurów była 4,4-krotnie większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki

Pʳ

stanowiące maksymalnie 4-krotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną

360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek).

U ciężarnych szczurów wystąpił nieznaczny spadek masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.

u t Cynakalcet nie wykazywał żadnego potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Nao podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze r względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych.

oᵇ Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu wielokrotnym w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i dᵒ małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. e oidpowiednio n W badaniach in vitro wartości IC₅₀ dla przenośników serotoniny i kanałów KATP byełyamych

7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC₅₀ dla receptorów wapnia otrzymanych w tyczh s c warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczzkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.

uˢ

masyp

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie ciała i przyrost masy ciała, dᵒ

zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych a kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów n chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom).

aₐ

Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na wtórnej podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równownaⁱżn z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia e nadczynności przytarczyc.

l

wᵒ

6.1 Substancje pomocnicze

pᵒ

o Rdzeń tabletki

eᵍ

n Skrobia kukurydziana żelatynizowana

Celuloza mikrokrystaliczna aż

Powidon w

Krospowidon

z Stearynian magnezu

Koloidalny bezwodny dwbuᵉtlenek krzemu

y Otoczka tabletki z

c i Wosk Carnauban

z Laktoza jednowodna

c Hypromeloeza

l Dwutlenek tytanu (E171)

t Trioctan glicerolu

k u niebieski (E132)

FŻDódł&tyCtlenek żelaza (E172)

Moakrogol

Pʳ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

oᵇ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

dᵒ

Blister Aclar/PVC/PVAc/aluminium zawierający 14 tabletek. Opakowania z 14 tabletkaemi (1 blister), 28 tabletkami (2 blistry) i 84 tabletkami (6 blistrów) w pudełku tekturowym. nⁱ dziecei

Butelka z HDPE z wacikiem z bawełny oraz zabezpieczającą przed dostępem z polipropylenową c zakrętką z uszczelką indukcyjną, zapakowana w pudełko tekturowe. Każda butzelka zawiera 30 tabletek. s pᵘ

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

dᵒ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

a i Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. eⁿ l wᵒ

7. Podmiot odpowiedzialny

pᵒ

Amgen Europe B.V.

gᵒ

Minervum 7061

4817 ZK Breda

nᵉ

Holandia ż

wᵃ

8. Numer pozwolenia

EU/1/04/292/001 – 30 m mggbp puuddeełłkkoo tekturowe zawierające 14 tabletek

EU/1/04/292/002 – 30y tekturowe zawierające 28 tabletek

EU/1/04/292/003 – 3z0 mg pudełko tekturowe zawierające 84 tabletki c EU/1/04/292/004 – 30 mg butelka zawierająca 30 tabletek i EEUU//11//0044//229922//000075n–– – 60 mg pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek z EU/1/04/292/006 60 mg pudełko tekturowe zawierające 28 tabletek c e 60 mg pudełko tekturowe zawierające 84 tabletki l EU/1/04/292/008 – 60 mg butelka zawierająca 30 tabletek t EU/1/04/292/009 – 90 mg pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek uᵏ – 90 mg pudełko tekturowe zawierające 28 tabletek

EEUU//11//0044//229922//001101 – 90 mg pudełko tekturowe zawierające 84 tabletki

EoUᵈ/1/04/292/012 – 90 mg butelka zawierająca 30 tabletek

Pʳ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 października 2004

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 września 2009 u oᵗ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

dᵒ Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetoweej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. ⁱ eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ