Cynakalcet

Kalcymimetyk; lek przeciwprzytarczycowy wpływający na homeostazę wapnia. Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Zwiększa wrażliwość receptorów wapniowych przytarczyc na wapń pozakomórkowy; skutkuje to zmniejszeniem wydzielania parathormonu oraz obniżeniem stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami.

Wtórna nadczynność przytarczyc: u dorosłych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą. U dzieci od 3. roku życia ze schyłkową chorobą nerek leczonych długotrwale dializą, gdy wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową. Może być stosowany jako element terapii z preparatami wiążącymi fosforany i (lub) sterolami witaminy D, o ile jest to konieczne. Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych: z rakiem przytarczyc; z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy wskazana byłaby paratyreoidektomia, lecz zabieg jest klinicznie niewłaściwy lub przeciwwskazany.

Podanie doustne. Dla zachowania dokładności dawkowania tabletki przyjmuje się w całości, bez żucia, zgniatania czy dzielenia. Zaleca się przyjmowanie w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się. Dostępny także w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży – dzieci wymagające dawki mniejszej niż 30 mg lub niemogące połykać tabletek powinny otrzymywać granulat. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (>65 lat): dawka początkowa 30 mg raz na dobę; dawkę zwiększa się stopniowo co 2–4 tygodnie do maksymalnej 180 mg raz na dobę w celu osiągnięcia pożądanego stężenia PTH u dializowanych pacjentów, tj. 150–300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Stężenie PTH oznacza się przynajmniej 12 godzin po podaniu. Kontrola PTH po 1–4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki, a w okresie leczenia podtrzymującego mniej więcej co 1–3 miesiące. Dostosowanie dawki na podstawie wapnia w surowicy (dorośli): skorygowane stężenie wapnia przed podaniem pierwszej dawki powinno być równe lub większe od dolnej granicy normy. W okresie dobierania dawki (pierwszy tydzień po rozpoczęciu lub zmianie dawki) wapń kontroluje się często, a po ustaleniu dawki podtrzymującej – w przybliżeniu raz w miesiącu. Gdy skorygowane stężenie wapnia obniży się poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii – postępowanie zależne od stopnia: przy wartości >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub objawach hipokalcemii można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia w płynie dializacyjnym. Przy wartości >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub trwałych objawach mimo prób zwiększenia wapnia – zmniejszyć lub wstrzymać dawkę. Przy wartości ≤7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub utrzymujących się objawach, gdy nie można zwiększyć dawki witaminy D – wstrzymać podawanie do czasu osiągnięcia stężenia wapnia 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpienia objawów, po czym wznowić od kolejnej najmniejszej dawki. Dzieci i młodzież (≥3 lat): przed podaniem pierwszej dawki skorygowane stężenie wapnia powinno być w górnej granicy zakresu referencyjnego zależnego od wieku lub powyżej i wymaga dokładnego monitorowania. Dawkę początkową ustala się w zależności od suchej masy ciała. Przy stężeniu PTH >150 pg/ml (15,9 pmol/l) podawanie należy wznowić od następnej niższej dawki; jeżeli leczenie przerwano na okres dłuższy niż 14 dni, ponowne podawanie rozpoczyna się od zalecanej dawki początkowej. Stężenie wapnia oznacza się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawki, a po ustaleniu dawki podtrzymującej – cotygodniowo; utrzymuje się je w zakresie normy. Gdy skorygowane stężenie wapnia jest na dolnej granicy normy dla przedziału wiekowego lub poniżej albo wystąpią objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia – przerwać leczenie oraz podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń i (lub) sterole witaminy D zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po wzroście wapnia powyżej dolnej granicy normy dla wieku i ustąpieniu objawów hipokalcemii – wznowić od następnej niższej dawki; przy przerwie dłuższej niż 14 dni rozpocząć od zalecanej dawki początkowej, a jeśli przed przerwaniem pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę) – wznowić od tej samej dawki (1 mg/dobę). Po przerwaniu dawki skorygowane stężenie wapnia mierzy się w ciągu 5–7 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność we wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci poniżej 3 lat nie zostały ustalone – brak wystarczających danych. Zmiana leczenia z etelkalcetydu: u pacjentów, którzy odstawili etelkalcetyd, cynakalcetu nie rozpoczyna się przed zakończeniem co najmniej trzech kolejnych zabiegów hemodializy, kiedy to oznacza się stężenie wapnia, a przed rozpoczęciem należy upewnić się, że mieści się ono w prawidłowym zakresie. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (>65 lat): dawka początkowa 30 mg dwa razy na dobę; zwiększana stopniowo co 2–4 tygodnie kolejno: 30 mg 2×/dobę, 60 mg 2×/dobę, 90 mg 2×/dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia do górnej granicy normy lub poniżej. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia oznacza się w ciągu tygodnia po rozpoczęciu lub ustaleniu dawki, po ustaleniu dawki podtrzymującej co 2–3 miesiące, a po osiągnięciu dawki maksymalnej – okresowo. Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia, należy rozważyć odstawienie. Bezpieczeństwo i skuteczność w raku przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostały ustalone – brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczna zmiana dawki początkowej; u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosować ostrożnie i ściśle monitorować leczenie podczas zwiększania dawki oraz jego kontynuacji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - hipokalcemia Ostrożnie: - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym wrodzony zespół długiego QT oraz jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT - drgawki w wywiadzie - zaburzenia czynności serca (ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) nasilenia niewydolności serca) - jednoczesne stosowanie innych leków obniżających stężenie wapnia w surowicy - jednoczesne podawanie etelkalcetydu (ryzyko ciężkiej hipokalcemii) - umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha - niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

Leki obniżające stężenie wapnia: jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii. Nie należy stosować etelkalcetydu u pacjentów przyjmujących cynakalcet. Wpływ na cynakalcet: cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4; dane in vitro wskazują, że jest też częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Ketokonazol – silny inhibitor CYP3A4, w dawce 200 mg 2 razy na dobę – wywołuje około 2-krotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki może być konieczne przy rozpoczynaniu lub przerywaniu silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) lub induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2; klirens cynakalcetu jest o 36%–38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie badano wpływu inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksaminy, cyprofloksacyny) na stężenie cynakalcetu w osoczu. Może być konieczne dostosowanie dawki, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie lub kiedy jednocześnie będzie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Bez istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu: węglan wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg); sewelamer (3 razy 2400 mg na dobę); pantoprazol (80 mg na dobę). Wpływ cynakalcetu na inne leki: cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6. Może być konieczne dostosowanie dawek leków stosowanych jednocześnie, jeśli są to substancje wymagające indywidualnego dostosowania dawki, o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowane głównie przez CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina – jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu raz na dobę i 50 mg dezypraminy (trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6) znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4) zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan – wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu zwiększały AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) jedenastokrotnie u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Warfaryna: wielokrotne dawki doustne cynakalcetu nie miały wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII) warfaryny. Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 ani CYP2C9 u ludzi. Substraty CYP3A4/CYP3A5: jednoczesne stosowanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), substratem CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu, co sugeruje brak wpływu cynakalcetu na leki metabolizowane przez CYP3A4 i CYP3A5, w tym leki immunosupresyjne – cyklosporynę i takrolimus.

Najczęstsze: nudności i wymioty o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, zwykle przemijające; stanowiły też główną przyczynę przerwania leczenia. Bardzo często: nudności, wymioty. Często: reakcje nadwrażliwości; jadłowstręt, zmniejszony apetyt; drgawki, zawroty głowy, parestezje, ból głowy; niedociśnienie; zakażenie górnych dróg oddechowych, duszność, kaszel; niestrawność, biegunka, ból brzucha, ból w górnej części brzucha, zaparcie; wysypka; ból mięśni, skurcze mięśni, ból pleców; osłabienie. W badaniach diagnostycznych często: hipokalcemia, hiperkalemia, zmniejszone stężenie testosteronu. Częstość nieznana (zaburzenia serca): nasilenie niewydolności serca oraz wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii. Reakcje nadwrażliwości: po wprowadzeniu do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę, o częstości niemożliwej do określenia na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca: u pacjentów z zaburzeniami czynności serca zgłaszano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Charakter działań niepożądanych wynikający z farmakologii: hipokalcemia oraz adynamiczna choroba kości – wskazane regularne monitorowanie stężenia wapnia i nienaruszonego parathormonu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie lub niewydolnością wątroby w wywiadzie. Dzieci i młodzież: w badaniach u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek leczonych dializą u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 osobolat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii; zgłoszono zgon jednego pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. U ciężarnych szczurów i królików nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach związanych z toksycznością u matki. Stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy cynakalcet przenika do mleka ludzkiego. Przenika do mleka karmiących szczurów z wysokim stosunkiem stężenia w mleku do stężenia w osoczu. Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach.

Zawroty głowy oraz drgawki, zgłaszane u pacjentów otrzymujących cynakalcet, mogą istotnie upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu w ciągu ok. 2–6 godz. Bezwzględna biodostępność na czczo ok. 20–25%. Pokarm zwiększa dostępność biologiczną o ok. 50–80%, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. Przy dawce powyżej 200 mg wchłanianie ulega wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja: duża objętość dystrybucji (ok. 1000 l). Wiązanie z białkami osocza ok. 97%, minimalne wiązanie z krwinkami czerwonymi. Eliminacja dwufazowa: początkowy okres półtrwania ok. 6 godz., końcowy 30–40 godz. Stan równowagi osiągany w ciągu 7 dni z minimalną akumulacją. Farmakokinetyka nie zmienia się w czasie. AUC i Cmax rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek 30–180 mg raz na dobę. Metabolizm: metabolizowany przez liczne enzymy, głównie CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Po oksydacji i sprzęganiu wydalanie metabolitów przez nerki stanowi dominującą drogę eliminacji, przy czym ok. 80% dawki odzyskiwane w moczu, a 15% w kale. Główne krążące metabolity są nieaktywne. Silny inhibitor CYP2D6: wg danych in vitro cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecz w stężeniach klinicznych nie hamuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4, ani nie indukuje CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Ekspozycja na amitryptylinę, dezypraminę i nortryptylinę zwiększa się przy jednoczesnym podaniu z cynakalcetem. Zależność PTH–stężenie: stężenie PTH zmniejsza się aż do wartości minimalnej po 2–6 godz., odpowiadającej Cmax cynakalcetu. Gdy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, PTH wzrasta do 12 godz. po podaniu, następnie zahamowanie PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: profil farmakokinetyczny u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej porównywalny z profilem u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby: łagodna niewydolność bez istotnego wpływu na farmakokinetykę. Średnie AUC ok. 2 razy większe przy umiarkowanej i ok. 4 razy większe przy ciężkiej niewydolności wątroby. Średni okres półtrwania wydłużony odpowiednio o 33% i 70% u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie z białkami. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, dodatkowa zmiana dawki w niewydolności wątroby nie jest konieczna. Populacje szczególne: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Klirens u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn, ale wobec indywidualnego doboru dawki dostosowanie ze względu na płeć nie jest konieczne. Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała. Dzieci i młodzież: u pacjentów z ESRD poddawanych dializie w wieku 3–17 lat stężenia w osoczu (Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) podobne do obserwowanych u dorosłych. Palenie tytoniu: klirens u palaczy większy niż u niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu przez CYP1A2. Rozpoczęcie lub zaprzestanie palenia może zmienić stężenie w osoczu i wymagać dostosowania dawki. Podobnie rozpoczęcie lub zaprzestanie terapii silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wymagać dostosowania dawki cynakalcetu; stężenia cynakalcetu niemal się podwoiły w połączeniu z ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4.