Mirabegron G.L. Pharma
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Podmiot odpowiedzialny: G.l. pharma gmbh
Mirabegron G.L. Pharma
Opakowania i refundacja
Dawka 25 mg
DCPdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 30 tabl. | Pełna odpłatność |
Dawka 50 mg
DCPdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 30 tabl. | Pełna odpłatność |
| 90 tabl. | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli z zespołem pęcherza nadreaktywnego: 50 mg doustnie raz na dobę.
Dzieci
Dzieci i młodzież 3–18 lat z neurogenną nadreaktywnością wypieracza, o masie ciała ≥35 kg: początkowo 25 mg raz na dobę z posiłkiem; w razie potrzeby po 4–8 tygodniach maksymalnie 50 mg raz na dobę.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Mirabegron G.L. Pharma 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu:
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 25 mg mirabegronu.
Mirabegron G.L. Pharma 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu:
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 50 mg mirabegronu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.
Mirabegron G.L. Pharma, 25 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Biała lub prawie biała, podłużna, obustronnie wypukła tabletka o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach około 6 × 13 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „l” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
Mirabegron G.L. Pharma, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Jasnożółta, podłużna, obustronnie wypukła tabletka o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach około 6 × 13 mm.
Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych
Produkt leczniczy Mirabegron G.L. Pharma w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w objawowym leczeniu naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder, OAB).
Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży
Produkt leczniczy Mirabegron G.L. Pharma w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.
Dawkowanie
Zespół pęcherza nadreaktywnego
Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)
Zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę.
Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży
Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO można podawać produkt leczniczy Mirabegron G.L. Pharma w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub produkt leczniczy zawierający mirabegron w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała pacjenta. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można podawać pacjentom o masie ciała 35 kg lub większej. W przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg można stosować inne niż Mirabegron G.L. Pharma produkty lecznicze zawierające mirabegron dostępne w obrocie.
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Mirabegron G.L. Pharma w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmuje się ją z posiłkiem. W razie potrzeby, po 4 do 8 tygodni, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 50 mg raz na dobę przyjmowanej z posiłkiem. W czasie długotrwałego leczenia należy okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki.
Pominięcie dawki
Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali wszelkie pominięte dawki, o ile od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 12 godzin. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Działania mirabegronu nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 mL/min/1,73 m² pc), u pacjentów wymagających hemodializy ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) i z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB i z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
| Parametr | Parametr | Dawka (mg) |
|---|---|---|
| Zaburzenia czynności nerek⁽¹⁾ |
Łagodne/umiarkowane* | 50 |
| Ciężkie** | 25 | |
| ESRD | Niezalecane | |
| Zaburzenia czynności wątroby⁽²⁾ |
Łagodne* | 50 |
| Umiarkowane** | 25 | |
| Ciężkie | Niezalecane |
(1) Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 mL/min/1,73 m²; ciężkie: eGFR 15–29 mL/min/1,73 m²; ESRD: eGFR < 15 mL/min/1,73 m².
(2) Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha.
- U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż 25 mg.
** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A.
W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, o masie ciała 35 kg lub więcej (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, o masie ciała 35 kg lub więcej
| Parametr | Klasyfikacja | Dawka początkowa (mg) |
Dawka maksymalna (mg) |
|---|---|---|---|
| Zaburzenia czynności nerek⁽¹⁾ |
Łagodne/umiarkowane* | 25 | 50 |
| Ciężkie** | 25 | 25 | |
| ESRD | Niezalecane | ||
| Zaburzenia czynności wątroby⁽²⁾ |
Łagodne* | 25 | 50 |
| Umiarkowane** | 25 | 25 | |
| Ciężkie | Niezalecane | ||
- Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 mL/min/1,73 m²; ciężkie: eGFR 15–29 mL/min/1,73 m²; ESRD: eGFR
< 15 mL/min/1,73 m². Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.
- Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha.
- U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa.
** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A.
Płeć
Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci.
Dzieci i młodzież
Zespół pęcherza nadreaktywnego
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.
Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Sposób podawania
Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych pacjentów
Tabletkę o przedłużonym uwalnianiu należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć, gdyż mogłoby to zmienić jej właściwości. Można ją przyjąć z posiłkiem lub bez posiłku.
Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży
Tabletkę o przedłużonym uwalnianiu należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć, gdyż mogłoby to zmienić jej właściwości. Mirabegron G.L. Pharma należy przyjmować z posiłkiem.
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mm Hg)
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 mL/min/1,73 m² pc.) ani pacjentów wymagających hemodializy, z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 mL/min/1,73 m² pc.) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) w tej grupie pacjentów zaleca się dawkę 25 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 15–29 mL/min/1,73 m² pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).
Nadciśnienie tętnicze
Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych pacjentów
Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg).
Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży
Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat). Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo podczas leczenia.
Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT
W badaniach klinicznych mirabegron, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów.
Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący przeciwmuskarynowe produkty lecznicze stosowane w OAB
Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang. bladder outlet obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących mirabegron. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując mirabegron u pacjentów z istotnym klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność stosując mirabegron u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB.
Dane pochodzące z badań in vitro
Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P (P-gp).
Dane pochodzące z badań in vivo
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych. Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania, ang. oral controlled absorption system). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (ang. immediate-release, IR).
Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450 (CYP).
Wpływ inhibitorów enzymu
U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 raza w obecności silnego inhibitora CYP3A i (lub) P-gp, ketokonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania mirabegronu z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp. Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–89 mL/min/1,73 m² pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycynę, zalecana dawka wynosi 25 mg przyjmowana raz na dobę (patrz punkt 4.2).
Nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR15-29 mL/min/1,73 m² pc. ) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Wpływ induktorów enzymu
Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub stosowania z innymi induktorami CYP3A lub P-gp.
Wpływ polimorfizmu CYP2D6
Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6.
Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6
U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości początkowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% Cₘₐₓ i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz na dobę zwiększało o 79% Cₘₐₓ i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy.
Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie.
Wpływ mirabegronu na nośniki
Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał Cₘₐₓ i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy mirabegron jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran.
Inne interakcje
Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany w terapeutycznych dawkach jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą lub ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki.
Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu).
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym
Produktu leczniczego Mirabegron G.L. Pharma nie zaleca się stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Mirabegron przenika do mleka gryzoni i dlatego przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub jego wpływu na dziecko karmione piersią.
Nie należy stosować produktu leczniczego Mirabegron G.L. Pharma w okresie karmienia piersią.
Płodność
Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.
Mirabegron G.L. Pharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu oceniano u 8 433 dorosłych pacjentów z OAB, z których 5 648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego 2./3. fazy, a 622 pacjentów otrzymywało mirabegron przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie tym produktem leczniczym, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez dorosłych pacjentów, którym podawano mirabegron w dawce 50 mg, w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były tachykardia i zakażenia układu moczowego. Tachykardia występowała z częstością 1,2 % u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%).
Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu, jak działania niepożądane zgłaszane w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu u dorosłych pacjentów z OAB w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo.
Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości.
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA |
Często | Niezbyt często |
Rzadko | Bardzo rzadko | Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
|---|---|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Zakażenie układu moczowego |
Zakażenie pochwy Zapalenie pęcherza moczowego |
|||
| Zaburzenia psychiczne |
Bezsenność* Stan dezorientacji* |
||||
| Zaburzenia układu nerwowego |
Ból głowy* Zawroty głowy* |
||||
| Zaburzenia oka |
Obrzęk powiek | ||||
| Zaburzenia serca |
Tachykardia | Kołatanie serca Migotanie przedsionków |
|||
| Zaburzenia naczyniowe |
Przełom nadciśnieniowy* |
||||
| Zaburzenia żołądka i jelit |
Nudności* Zaparcia* Biegunka* |
Niestrawność Zapalenie żołądka |
Obrzęk warg | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
Zwiększenie aktywności GGT Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności AlAT |
||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowa Świąd |
Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń Plamica Obrzęk naczynioruchowy* |
|||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej |
Obrzęk stawów |
||||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
Zatrzymanie moczu* | ||||
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi |
Świąd pochwy i sromu |
||||
| Badania diagnostyczne |
Wzrost ciśnienia tętniczego |
*obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono u 86 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych, wieloośrodkowym badaniu klinicznym stopniowego zwiększania dawki. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zakażenie dróg moczowych, zaparcia i nudności.
U dzieci i młodzieży z NDO nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych.
Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono u 26 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 5 do mniej niż 18 lat z pęcherzem nadreaktywnym w 12-tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z sekwencyjnym dostosowywaniem dawki. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zapalenie nosogardła, zmęczenie i zmiany nastroju.
Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Mirabegron podawano zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi.
W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia tętniczego krwi oraz EKG.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, produkty lecznicze stosowane w częstomoczu i nietrzymaniu moczu, kod ATC: G04BD12.
Mechanizm działania
Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β3-adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji. Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym.
W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza.
W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß3-adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß3-adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu. Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego.
Działanie farmakodynamiczne
Parametry urodynamiczne
Mirabegron w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang. lower urinary tract symptoms, LUTS) oraz przeszkodą podpęcherzową (ang. bladder outlet obstruction, BOO), nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO. Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO, skorygowana średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg.
Wpływ na odstęp QT
Mirabegron w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających płeć pacjenta jak i w analizach dla grupy ogólnej.
W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI. Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach, z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95% CI dla odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, dla największej średniej różnicy w stosunku do placebo, w odpowiednich punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg, średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn, różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms). Dla dawki mirabegronu 200 mg, długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% CI przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI.
W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wynosiła od 6,7 uderzeń na minutę - w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę - w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.
Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u dorosłych pacjentów z OAB
U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat), otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12 tygodni, badań klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę, oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mm Hg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia.
Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży z NDO
Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat). Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo podczas leczenia.
Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure, IOP)
Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu IOP u zdrowych, dorosłych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym 1. fazy, w którym oceniano wpływ mirabegronu na IOP u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany IOP od początku badania do 56. dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95 % CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mm Hg.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych pacjentów
Skuteczność kliniczną mirabegronu oceniano w trzech, trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średniej wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat). Badaną populację w 48% stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami przeciwmuskarynowymi, a w około 52% pacjenci, u których wcześniej stosowano przeciwmuskarynowe produkty lecznicze. W jednym badaniu, grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów.
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta. Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabele 3 i 4).
Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (zbiorcza analiza danych z badań u dorosłych pacjentów)
| Parametr | Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074) | |
|---|---|---|
| Placebo | Mirabegron 50 mg |
|
| Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy) | ||
| n | 878 | 862 |
| Średnia wartość początkowa | 2,73 | 2,71 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-1,10 | -1,49 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) | -- | -0,40 (-0,58; -0,21) |
| Wartość p | -- | <0,001‡ |
| Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy) | ||
| n | 1328 | 1324 |
| Średnia wartość początkowa | 11,58 | 11,70 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-1,20 | -1,75 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) | -- | -0,55 (-0,75; -0,36) |
| Wartość p | -- | <0,001‡ |
| Średnia objętość pojedynczej mikcji (mL) (FAS) (Drugorzędowy) | ||
| n | 1328 | 1322 |
| Średnia wartość początkowa | 159,2 | 159,0 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
9,4 | 21,4 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) | -- | 11,9 (8,3; 15,5) |
| Wartość p | -- | <0,001‡ |
| Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy) | ||
| n | 1325 | 1323 |
| Średnia wartość początkowa | 2,39 | 2,42 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-0,15 | -0,26 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) | -- | -0,11 (-0,16; -0,07) |
| Wartość p | -- | <0,001‡ |
| Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy) | ||
| n | 858 | 834 |
| Średnia wartość początkowa | 2,42 | 2,42 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-0,98 | -1,38 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) | -- | -0,40 (-0,57; -0,23) |
| Wartość p | -- | <0,001‡ |
| Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy) | ||
| n | 1324 | 1320 |
| Średnia wartość początkowa | 5,61 | 5,80 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-1,29 | -1,93 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) | -- | -0,64 (-0,89; -0,39) |
| Wartość p | -- | <0,001‡ |
| Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy) | ||
| n | 1195 | 1189 |
| Średnia wartość początkowa | 4,87 | 4,82 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
1,25 | 2,01 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) | -- | 0,76 (0,52; 1,01) |
| Wartość p | -- | <0,001† |
Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa/Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa/NA).
- Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i badania.
† Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment).
‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment).
FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.
CI: przedział ufności
Tabela 4: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074) u dorosłych pacjentów
| Parametr | Badanie 046 | Badanie 047 | Badanie 074 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Mirabegron 50 mg |
Tolterody na ER 4 mg |
Placebo | Mirabegro n 50 mg |
Placebo | Mirabegron 50 mg |
|
| Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy) | |||||||
| n | 291 | 293 | 300 | 325 | 312 | 262 | 257 |
| Średnia wartość początkowa |
2,67 | 2,83 | 2,63 | 3,03 | 2,77 | 2,43 | 2,51 |
| Średnia wartość | |||||||
| zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-1,17 | -1,57 | -1,27 | -1,13 | -1,47 | -0,96 | -1,38 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | -0,41 | -0,10 | -- | -0,34 | -- | -0,42 |
| 95% przedział ufności |
-- | (-0,72; -0,09) |
(-0,42; 0,21) | -- | (-0,66; -0,03) |
-- | (-0,76; -0,08) |
| Wartość p | -- | 0,003‡ | 0,11 | -- | 0,026‡ | -- | 0,001‡ |
| Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy) | |||||||
| n | 480 | 473 | 475 | 433 | 425 | 415 | 426 |
| Średnia wartość początkowa |
11,71 | 11,65 | 11,55 | 11,51 | 11,80 | 11,48 | 11,66 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-1,34 | -1,93 | -1,59 | -1,05 | -1,66 | -1,18 | -1,60 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | -0,60 | -0,25 | -- | -0,61 | -- | -0,42 |
| 95% przedział ufności |
-- | (-0,90; -0,29) |
(-0,55; 0,06) | -- | (-0,98; -0,24) |
-- | (-0,76; -0,08) |
| Wartość p | -- | <0,001‡ | 0,11 | -- | 0,001‡ | -- | 0,015‡ |
| Średnia objętość pojedynczej mikcji (mL) (FAS) (Drugorzędowy) | |||||||
| n | 480 | 472 | 475 | 433 | 424 | 415 | 426 |
| Średnia wartość początkowa |
156,7 | 161,1 | 158,6 | 157,5 | 156,3 | 164,0 | 159,3 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
12,3 | 24,2 | 25,0 | 7,0 | 18,2 | 8,3 | 20,7 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | 11,9 | 12,6 | -- | 11,1 | -- | 12,4 |
| 95% przedział ufności |
-- | (6,3; 17,4) | (7,1, 18,2) | -- | (4,4; 17,9) | -- | (6,3; 18,6) |
| Wartość p | -- | <0,001‡ | <0,001‡ | -- | 0,001‡ | -- | <0,001‡ |
| Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy) | |||||||
| n | 480 | 472 | 473 | 432 | 425 | 413 | 426 |
| Średnia wartość początkowa |
2,37 | 2,40 | 2,41 | 2,45 | 2,45 | 2,36 | 2,41 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-0,22 | -0,31 | -0,29 | -0,08 | -0,19 | -0,15 | -0,29 |
| Średnia różnica | |||||||
| w stosunku do placebo* |
-- | -0,09 | -0,07 | -- | -0,11 | -- | -0,14 |
| 95% przedział ufności |
-- | (-0,17; -0,02) |
(-0,15; 0,01) | -- | (-0,18; -0,04) |
-- | (-0,22; -0,06) |
| Wartość p | -- | 0,018† | 0,085 | -- | 0,004† | -- | <0,001§ |
| Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy) | |||||||
| n | 283 | 286 | 289 | 319 | 297 | 256 | 251 |
| Średnia wartość początkowa |
2,43 | 2,52 | 2,37 | 2,56 | 2,42 | 2,24 | 2,33 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-1,11 | -1,46 | -1,18 | -0,89 | -1,32 | -0,95 | -1,33 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | -0,35 | -0,07 | -- | -0,43 | -- | -0,39 |
| 95% przedział ufności |
-- | (-0,65; -0,05) |
(-0,38; 0,23) | -- | (-0,72; -0,15) |
-- | (-0,69; -0,08) |
| Wartość p | -- | 0,003† | 0,26 | -- | 0,005† | -- | 0,002§ |
| Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy) | |||||||
| n | 479 | 470 | 472 | 432 | 424 | 413 | 426 |
| Średnia wartość początkowa |
5,78 | 5,72 | 5,79 | 5,61 | 5,90 | 5,42 | 5,80 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-1,65 | -2,25 | -2,07 | -0,82 | -1,57 | -1,35 | -1,94 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | -0,60 | -0,42 | -- | -0,75 | -- | -0,59 |
| 95% przedział ufności |
-- | (-1,02; -0,18) |
(-0,84; -0,00) | -- | (-1,20; -0,30) |
-- | (-1,01; -0,16) |
| Wartość p | -- | 0,005† | 0,050† | -- | 0,001† | -- | 0,007§ |
| Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy) | |||||||
| n | 428 | 414 | 425 | 390 | 387 | 377 | 388 |
| Średnia wartość początkowa |
4,11 | 3,95 | 3,87 | 5,5 | 5,4 | 5,13 | 5,13 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
1,89 | 2,55 | 2,44 | 0,7 | 1,5 | 1,05 | 1,88 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | 0,66 | 0,55 | -- | 0,8 | -- | 0,83 |
| 95% przedział ufności |
-- | (0,25; 1,07) | (0,14; 0,95) | -- | (0,4; 1,3) | -- | (0,41; 1,25) |
| Wartość p | -- | 0,001† | 0,008† | -- | <0,001† | -- | <0,001† |
- Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i regionu geograficznego.
† Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment).
‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment).
§ Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą uwzględniająca liczebność (ang. multiplicity adjustment).
FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.
Mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie czasowym w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok.
Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia
W omawianych trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem podawanym raz na dobę, powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo, pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.
Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub niestosowanego) leczenia przeciwmuskarynowego OAB
Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię przeciwmuskarynową OAB. Dodatkowo, wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami przeciwmuskarynowymi ze względu na niezadowalające wyniki leczenia (patrz tabela 5).
Tabela 5: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe u dorosłych pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi
| Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074) |
Badanie 046 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Parametr | Placebo | Mirabegron 50 mg |
Placebo | Mirabegron 50 mg |
Tolterodyna ER 4 mg |
| Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi | |||||
| Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) | |||||
| n | 518 | 506 | 167 | 164 | 160 |
| Średnia wartość początkowa | 2,93 | 2,98 | 2,97 | 3,31 | 2,86 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-0,92 | -1,49 | -1,00 | -1,48 | -1,10 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | -0,57 | -- | -0,48 | -0,10 |
| 95 % przedział ufności | -- | (-0,81; -0,33) | -- | (-0,90; -0,06) | (-0,52; 0,32) |
| Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) | |||||
| n | 704 | 688 | 238 | 240 | 231 |
| Średnia wartość początkowa | 11,53 | 11,78 | 11,90 | 11,85 | 11,76 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-0,93 | -1,67 | -1,06 | -1,74 | -1,26 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | -0,74 | -- | -0,68 | -0,20 |
| 95 % przedział ufności | -- | (-1,01; -0,47) | -- | (-1,12; -0,25) | (-0,64; 0,23) |
| Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi i którzy przerwali leczenie ze względu na niezadowalające wyniki leczenia |
|||||
| Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) | |||||
| n | 336 | 335 | 112 | 105 | 102 |
| Średnia wartość początkowa | 3,03 | 2,94 | 3,15 | 3,50 | 2,63 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * |
-0,86 | -1,56 | -0,87 | -1,63 | -0,93 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | -0,70 | -- | -0,76 | -0,06 |
| 95 % przedział ufności | -- | (-1,01; -0,38) | -- | (-1,32; -0,19) | (-0,63; 0,50) |
| Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) | |||||
| n | 466 | 464 | 159 | 160 | 155 |
| Średnia wartość początkow | 11,60 | 11,67 | 11,89 | 11,49 | 11,99 |
| Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej* |
-0,86 | -1,54 | -1,03 | -1,62 | -1,11 |
| Średnia różnica w stosunku do placebo* |
-- | -0,67 | -- | -0,59 | -0,08 |
| 95 % przedział ufności | -- | (-0,99; -0,36) | -- | (-1,15; -0,04) | (-0,64; 0,47) |
Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa/Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa/NA).
- średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizy zbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046.
FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.
Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży
Skuteczność mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych, wieloośrodkowym badaniu stopniowego zwiększania dawki w leczeniu NDO u dzieci i młodzieży. U pacjentów rozpoznano NDO z mimowolnymi skurczami wypieracza ze wzrostem ciśnienia wypieracza o ponad 15 cm H₂O oraz przeprowadzono czyste przerywane cewnikowanie. Pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymali tabletki, a pacjenci o masie ciała < 35 kg (lub ≥ 35 kg, ale nietolerujący tabletek) otrzymali zawiesinę doustną. Wszystkim pacjentom mirabegron podawano doustnie raz na dobę, z posiłkiem. Dawkę początkową wynoszącą 25 mg podawano w postaci tabletki lub jako zawiesinę doustną w ilości 3–6 mL (zależnie od masy ciała pacjenta). Dawkę tę zwiększano do tabletki 50 mg lub 6–11 mL zawiesiny doustnej (zależnie od masy ciała).
Okres stopniowego zwiększania dawki wynosił maksymalnie 8 tygodni, po czym następował okres podtrzymywania dawki przez co najmniej 52 tygodnie.
Mirabegron otrzymało łącznie 86 pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Spośród nich 71 pacjentów zakończyło 24 tygodnie leczenia, a 70 ukończyło 52 tygodnie leczenia. Łącznie 68 pacjentów miało miarodajne pomiary urodynamiczne umożliwiające ocenę skuteczności. Badana populacja obejmowała 39 (45,3%) mężczyzn i 47 (54,7%) kobiet. Zoptymalizowana dawka podtrzymująca w tej populacji obejmowała 94% pacjentów, którym podawano dawkę maksymalną i 6% pacjentów przyjmujących dawkę początkową.
U dzieci i młodzieży z NDO włączonych do badania najczęściej występującymi (u ponad 10% wszystkich pacjentów) podstawowymi chorobami były: wrodzone wady ośrodkowego układu nerwowego (odpowiednio 54,5% oraz 48,4%), przepuklina oponowo-rdzeniowa (odpowiednio 27,3% oraz 19,4%) i rozszczep kręgosłupa (odpowiednio 10,9% oraz 12,9%). Wśród młodzieży 12,9% miało uraz rdzenia kręgowego.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana maksymalnej pojemności cystometrycznej (ang. maximum cystometric capacity, MCC) po 24 tygodniach leczenia mirabegronem w stosunku do wartości początkowej. Poprawę pod względem MCC obserwowano we wszystkich grupach pacjentów (patrz tabela 6).
Tabela 6: Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO
| Parametr | Dzieci w wieku od 3 do < 12 lat (N=43)* Średnia (SD) |
Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat (N=25)* Średnia (SD) |
|---|---|---|
| Maksymalna pojemność cystometryczna (mL) | ||
| Wartość początkowa | 158,6 (94,5) | 238,9 (99,1) |
| Tydzień 24. | 230,7 (129,1) | 352,1 (125,2) |
| Wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej |
72,0 (87,0) | 113,2 (82,9) |
| 95% przedział ufności | (45,2; 98,8) | (78,9; 147,4) |
- N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania.
Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: wartości zmian w stosunku do wartości początkowej w podatności pęcherza moczowego, liczbie skurczów nadreaktywnego wypieracza, ciśnieniu wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego, objętości pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza, maksymalnej cewnikowanej objętości moczu na dobę i liczbie epizodów wycieku na dobę po 24 tygodniach leczenia mirabegronem (patrz tabela 7).
Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO
| Parametr | Dzieci w wieku od 3 do < 12 lat (N=43)* Średnia (SD) |
Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat (N=25)* Średnia (SD) |
|---|---|---|
| Podatność pęcherza (mL/cm H₂O)† | ||
| Wartość początkowa | 14,5 (50,7) | 11,0 (10,0) |
| Tydzień 24. | 29,6 (52,8) | 23,8 (15,3) |
| Wartość zmiany w stosunku do wartości |
14,6 (42,0) | 13,5 (15,0) |
| 95% przedział ufności | (-0,3; 29,5) | (6,7; 20,4) |
| Liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza (> 15 cm H₂O)† | ||
| Wartość początkowa | 3,0 (3,8) | 2,0 (2,9) |
| Tydzień 24. | 1,0 (2,2) | 1,4 (2,3) |
| Wartość zmiany w stosunku do wartości |
-1,8 (4,1) | -0,7 (3,8) |
| 95% przedział ufności | (-3,2; -0,4) | (-2,4; 0,9) |
| Ciśnienie wypieracza (cm H₂O) pod koniec napełniania pęcherza moczowego† | ||
| Wartość początkowa | 42,2 (26,2) | 38,6 (17,9) |
| Tydzień 24. | 25,6 (21,2) | 27,8 (27,8) |
| Wartość zmiany w stosunku do wartości |
-18,1 (19,9) | -13,1 (19,9) |
| 95% przedział ufności | (-24,8; -11,3) | (-22,0; -4,3) |
| Objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza (> 15 cm H₂O)† | ||
| Wartość początkowa | 115,8 (87,0) | 185,2 (121,2) |
| Tydzień 24. | 207,9 (97,8) | 298,7 (144,4) |
| Wartość zmiany w stosunku do wartości |
93,1 (88,1) | 121,3 (159,8) |
| 95% przedział ufności | (64,1; 122,1) | (53,8; 188,8) |
| Maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę (mL)† | ||
| Wartość początkowa | 300,1 (105,7) | 367,5 (119,0) |
| Tydzień 24. | 345,9 (84,6) | 449,9 (146,6) |
| Wartość zmiany w stosunku do wartości |
44,2 (98,3) | 81,3 (117,7) |
| 95% przedział ufności | (13,2; 75,2) | (30,4; 132,3) |
| Liczba epizodów wycieku na dobę† | ||
| Wartość początkowa | 3,2 (3,7) | 1,8 (1,7) |
| Tydzień 24. | 0,7 (1,2) | 0,9 (1,2) |
| Wartość zmiany w stosunku do wartości |
-2,0 (3,2) | -1,0 (1,1) |
| 95% przedział ufności | (-3,2; -0,7) | (-1,5; -0,5) |
- N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania.
† Liczbapacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi napoczątku badaniai dlatygodnia24.; podatność pęcherza: n=33/21; liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza: n=36/22; ciśnienie wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego: n=36/22; objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza: n=38/24; maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę: n=41/23; liczba epizodów wycieku na dobę: n=26/21.
Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania moczu (ang. Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q) obejmowały: akceptowalność, zmianę względem wartości początkowej, zmianę względem wartości początkowej w skali ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (ang. Global Impression of Severity Scale, PGI-S) oraz ocenę ogólnego wrażenia zmiany w ocenie lekarza (ang. Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (patrz tabela 8).
Tabela 8: Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w kwestionariuszu u dzieci i młodzieży z NDO
| Parametr | Dzieci w wieku od 3 do < 12 lat (N=43)* Średnia (SD) |
Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat (N=25)* Średnia (SD) |
|---|---|---|
| Punktacja w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania (PIN-Q)† | ||
| Wartość początkowa | 30,8 (15,7) | 29,4 (14,6) |
| Tydzień 24. | 30,6 (15,2) | 25,2 (15,5) |
| Zmiana względem wartości | 2,0 (10,5) | -4,9 (14,1) |
| 95% przedział ufności | (-2,4; 6,4) | (-11,3; 1,5) |
| Punktacja skali całkowitego ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (PGI-S)† | ||
| Wartość początkowa | 2,2 (0,8) | 2,3 (0,9) |
| Tydzień 24. | 2,6 (0,8) | 3,0 (0,7) |
| Zmiana względem wartości | 0,3 (1,2) | 0,6 (1,0) |
| 95% przedział ufności | (-0,1; 0,8) | (0,1; 1,0) |
| Ogólne wrażenie zmiany w ocenie lekarza (CGI-C) w tygodniu 24., N (%)† | ||
| Bardzo znaczna poprawa | 6 (14,6%) | 10 (41,7%) |
| Znaczna poprawa | 24 (58,5%) | 7 (29,2%) |
| Minimalna poprawa | 6 (14,6%) | 5 (20,8%) |
| Bez zmian | 4 (9,8%) | 1 (4,2%) |
| Minimalne pogorszenie | 1 (2,4%) | 1 (4,2%) |
| Znaczne pogorszenie | 0 | 0 |
| Bardzo znaczne pogorszenie | 0 | 0 |
- N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania.
† Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24.
Punktacja PIN-Q: n=24/21, całkowita punktacja PGI-S: n =25/22; całkowita punktacja CGI-C w 24. tygodniu: n=41/24.
Dzieci i młodzież
Pęcherz nadreaktywny
Skuteczność mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono w 12-tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z sekwencyjnym dostosowywaniem dawki z udziałem dzieci i młodzieży z pęcherzem nadreaktywnym (w wieku od 5 do mniej niż 18 lat). Pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki, a pacjenci o masie ciała < 35 kg (lub ≥35 kg, ale którzy nie są w stanie połknąć tabletek) otrzymywali zawiesinę doustną. Wszystkim pacjentom mirabegron podawano doustnie raz na dobę, z posiłkiem. Dawką początkową była tabletka 25 mg lub 3–6 mL zawiesiny doustnej (w zależności od masy ciała pacjenta). Dawka była stopniowo zwiększana do tabletki 50 mg lub 6–11 mL zawiesiny doustnej (w zależności od masy ciała pacjenta). Stopniowe zwiększanie dawki zastosowano po 4 tygodniach leczenia, chyba że badacz podjął inną decyzję.
Łącznie 23 dzieci (w wieku od 5 do mniej niż 12 lat) i 3 nastolatków (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) otrzymało badany lek: 13 uczestników otrzymywało placebo i 13 uczestników otrzymywało mirabegron. 10 z 12 uczestników w grupie placebo i 9 z 11 uczestników w grupie otrzymującej mirabegron ukończyło badanie i 12 tygodni leczenia.
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana w stosunku do wartości początkowej w średniej liczbie mikcji na 24 godziny po 12 tygodniach leczenia, która była oceniana tylko u dzieci (w wieku od 5 do mniej niż 12 lat). Ze względu na niewielką liczbę uczestników badania właściwa ocena punktów końcowych oceny skuteczności nie była możliwa, a zaobserwowane wyniki były nierozstrzygające.
Skorygowana średnia zmiana w częstości oddawania moczu na 24 godziny, liczona metodą najmniejszych kwadratów (SEM) względem wartości początkowej oceniana w tygodniu 12. / na zakończenie leczenia wyniosła -3,84 (0,89) u dzieci otrzymujących placebo i -1,62 (0,89) u dzieci otrzymujących mirabegron. Średnia różnica liczona metodą najmniejszych kwadratów (SEM) pomiędzy grupami leczenia (placebo minus mirabegron) nie była statystycznie znacząca: 2,22 (1,34) (90% CI: -0,15, 4,59; P=0,121).
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” oraz w „leczeniu neurogennej nadreaktywności wypieracza” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Dorośli
Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości Cₘₐₓ i AUC wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej dorosłych mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg, powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości Cₘₐₓ i AUCₜₐᵤ, podczas gdy czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości Cₘₐₓ i AUCₜₐᵤ. Stężenie w stanie stacjonarnym występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę. Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie stacjonarnym, osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu z ekspozycją po podaniu dawki pojedynczej.
Dzieci i młodzież
Mediana Tₘₐₓ mirabegronu po podaniu doustnym pojedynczej dawki w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wynosiła 4–5 godzin. Analiza farmakokinetyczna populacji przewidywała, że mediana Tₘₐₓ mirabegronu w stanie stacjonarnym po podaniu go w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wyniesie 3–4 godziny.
Dostępność biologiczna postaci zawiesiny doustnej była mniejsza niż tabletki. Stosunek populacyjnej średniej ekspozycji (AUCₜₐᵤ) zawiesiny doustnej do tabletki wynosi około 45%.
Wpływ pokarmu na wchłanianie
Dorośli
Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości Cₘₐₓ i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%. Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości Cₘₐₓ i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych 3. fazy mirabegron podawano niezależnie od posiłku, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron, w zalecanych dawkach, można przyjmować niezależnie od posiłków.
Dzieci i młodzież
Model farmakokinetyczny populacji przewidywał, że AUCₜₐᵤ w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujący mirabegron po posiłku wyniesie 44,7% AUCₜₐᵤ w stosunku to takiej samej dawki podanej na czczo. Wartość ta jest spójna z wynikami AUCinf obserwowanymi w badaniach dotyczących wpływu posiłku po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu. W badaniu pediatrycznym 3. fazy mirabegron podawano z posiłkiem i wykazano zarówno bezpieczeństwo jego stosowania, jak i skuteczność. Zalecenia dotyczące dawkowania opierają się na ekspozycji spodziewanej po posiłku. Dlatego dzieci i młodzież powinni przyjmować zalecaną dawkę mirabegronu z posiłkiem.
Dystrybucja
Dorośli
Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vₛₛ) wynosi w przybliżeniu 1 670L. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego, i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α1. Mirabegron ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C¹⁴ mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu.
Dzieci i młodzież
Objętość dystrybucji mirabegronu była stosunkowo duża i zwiększała się wraz ze wzrostem masy ciała, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Wiek, płeć i populacja pacjentów nie miały wpływu na objętość dystrybucji po uwzględnieniu potencjalnych różnic w masie ciała.
Metabolizm
Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej), i hydrolizy grupy amidowej. Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C¹⁴. W osoczu ludzkim u dorosłych obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie.
Na podstawie badań in vitro, nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamował aktywności tych enzymów. Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT.
Badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu.
Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa (ADH), biorą udział w metabolizmie mirabegronu.
Polimorfizm CYP2D6
U zdrowych, dorosłych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania CYP2D6), średnie wartości Cₘₐₓ i AUCinf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o 14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu. Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u dorosłych pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6.
Eliminacja
Dorośli
Całkowity klirens osoczowy (CLₜₒₜ) wynosi około 57 L/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CLR) wynosi około 13 L/h., co stanowi około 25% klirensu całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i wynosi od około 6,0% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2 % po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C¹⁴ mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału. Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów. Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale.
Dzieci i młodzież
Przewidywano, że klirens mirabegronu będzie się zwiększał wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na parametr pozornego klirensu istotny wpływ miały dawka, postać farmaceutyczna i wpływ pokarmu na względną dostępność biologiczną. Wartości pozornego klirensu były bardzo zmienne, ale ogólnie podobne u dzieci i młodzieży mimo różnic masy ciała z powodu powyższych czynników wpływających na dostępność biologiczną.
Wiek
Dorośli
Wartości Cₘₐₓ i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ochotnikom w podeszłym wieku (≥ 65 lat), były podobne do tych, obserwowanych u młodszych ochotników (18 – 45 lat).
Dzieci i młodzież
U pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat nie przewidywano, aby wiek miał jakikolwiek wpływ na kluczowe parametry farmakokinetyczne mirabegronu po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Modele uwzględniające wiek nie powodowały znaczącej poprawy w modelu farmakokinetycznym dzieci i młodzieży, co wskazuje, że uwzględnienie masy ciała było wystarczające, aby uwzględnić różnice w farmakokinetyce mirabegronu związane z wiekiem.
Płeć
Dorośli
Wartości Cₘₐₓ i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości Cₘₐₓ i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności.
Dzieci i młodzież
Płeć nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę mirabegronu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.
Rasa
Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu u dorosłych.
Zaburzenia czynności nerek
Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił 60–89 mL/min/1,73 m² pc.), średnie wartości Cₘₐₓ i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 30–59 mL/min/1,73 m² pc.), wartości Cₘₐₓ i AUC były większe odpowiednio o 23 % i 66 %. U dorosłych ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 15–29 mL/min/1,73 m² pc.), średnie wartości Cₘₐₓ i AUC były o 92% i 118% większe. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 mL/min/1,73 m² pc.) ani u pacjentów wymagających hemodializy.
Zaburzenia czynności wątroby
Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha), średnie wartości Cₘₐₓ i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), średnie wartości Cₘₐₓ i AUC były większe o 175% i 65%. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha)
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano organy docelowe zagrożone działaniem toksycznym mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów (nekroza i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu) oraz odnotowano zmniejszone stężenia leptyny w osoczu. U szczurów, królików, psów i małp obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały właściwości genotoksycznych ani rakotwórczych mirabegronu in vivo.
Mirabegron nie miał zauważalnego wpływu na stężenia hormonów gonadotropowych lub płciowych. Ponadto, po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum human recommended dose - MHRD) nie obserwowano wpływu na płodność. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach obserwowano głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która była 36 razy większa w porównaniu z MHRD. Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej, która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora β1-adrenergicznego.
Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u młodych szczurów był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. U młodych szczurów otrzymujących mirabegron doustnie przez 13 tygodni zaobserwowano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i zwiększenie masy wątroby bez zmian histopatologicznych przy ekspozycji ogólnoustrojowej około 12-krotnie większej niż przewidywana ekspozycja ogólnoustrojowa u dzieci. W badaniach bezpieczeństwa po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów nie wykazano wpływu na rozwój fizyczny lub dojrzewanie płciowe. Podawanie mirabegronu od odsadzenia młodych szczurów do osiągnięcia przez nie dojrzałości płciowej nie miało wpływu na zdolność do kopulacji, płodność ani na rozwój zarodka i płodu. Podawanie mirabegronu zwiększało lipolizę i spożycie pokarmu oraz zmniejszało przyrost masy ciała u młodych szczurów.
Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone ze znakowanym radioaktywnie mirabegronem wykazały, że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki
Makrogol 2 000 000
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Hypromeloza 2208, (100 mPa.s)
Hydroksypropyloceluloza (E463) (100 mPa.s)
Butylohydroksytoluen
Magnezu stearynian (E572)
Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka:
Mirabegron G.L. Pharma, 25 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Alkohol poliwinylowy (E1209)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 3350
Talk (E553b)
Mirabegron G.L. Pharma, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Alkohol poliwinylowy (E1209)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 3350
Talk (E553b)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Nieprzezroczyste blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań:
10, 30, 90 lub 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Austria
8. Numer pozwolenia
Mirabegron G.L. Pharma, 25 mg - pozwolenie nr:
Mirabegron G.L. Pharma, 50 mg - pozwolenie nr:
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: