Mirabegron

Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne stosowane w częstomoczu i nietrzymaniu moczu; kod ATC G04BD12. Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów beta-3-adrenergicznych. Mechanizm działania: rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększenie stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów oraz zmniejszenie napięcia mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W modelach pęcherza nadreaktywnego szczura zwiększenie średniej objętości pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego; w modelu małpim zmniejszenie częstości mikcji. Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów beta-3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym. Fizjologia mikcji: w fazie gromadzenia moczu dominuje stymulacja układu współczulnego – noradrenalina uwalniana z zakończeń nerwowych aktywuje receptory beta-adrenergiczne w mięśniówce pęcherza, co prowadzi do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz kontrolowany jest głównie przez układ przywspółczulny – acetylocholina uwalniana z zakończeń nerwów miednicznych pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje ponadto wzrost stężenia cAMP indukowany pobudzeniem receptorów beta-3-adrenergicznych, dlatego ich stymulacja nie powinna wpływać na proces oddawania moczu. Potwierdzono to u szczurów z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego.

Zespół pęcherza nadreaktywnego (OAB) u dorosłych – objawowe leczenie naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego (NDO) – u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do poniżej 18 lat.

Pęcherz nadreaktywny (OAB) Dorośli, w tym w podeszłym wieku: zalecana dawka to 50 mg raz na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku poniżej 18 lat. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego (NDO) – dzieci i młodzież Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO można podawać mirabegron w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała pacjenta. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu – u pacjentów o masie ciała 35 kg lub większej; u pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg należy stosować inne postacie zawierające mirabegron. Dawka początkowa: 25 mg raz na dobę, przyjmowana z posiłkiem. W razie potrzeby, po 4 do 8 tygodni, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 50 mg raz na dobę przyjmowanej z posiłkiem. W czasie długotrwałego leczenia okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontroluje się stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę należy przyjąć, o ile od pominięcia nie upłynęło więcej niż 12 godzin; jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze. Zaburzenia czynności nerek i wątroby (dorośli, OAB) Zaburzenia czynności nerek: łagodne/umiarkowane – 50 mg; ciężkie – 25 mg; ESRD – niezalecane. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne – 50 mg; umiarkowane – 25 mg; ciężkie – niezalecane. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m²; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m². Działania mirabegronu nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Zaburzenia czynności nerek i wątroby (dzieci ≥35 kg z NDO) Zaburzenia nerek: łagodne/umiarkowane – dawka początkowa 25 mg, maksymalna 50 mg; ciężkie – początkowa i maksymalna 25 mg; ESRD – niezalecane. Zaburzenia wątroby: łagodne – dawka początkowa 25 mg, maksymalna 50 mg; umiarkowane – początkowa i maksymalna 25 mg; ciężkie – niezalecane. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 mL/min/1,73 m²; ciężkie: eGFR 15–29 mL/min/1,73 m². Sposób podawania Tabletkę połyka się w całości, popijając płynem; nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć, ponieważ może to wpłynąć na jej właściwości. U dorosłych (OAB): można przyjąć z jedzeniem lub bez jedzenia. U dzieci i młodzieży (NDO): przyjmuje się z posiłkiem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥180 mmHg i (lub) rozkurczowe ≥110 mmHg) Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) – stosowanie niezalecane - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) przy jednoczesnym przyjmowaniu silnych inhibitorów CYP3A – niezalecane - schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) – brak przebadanego stosowania - nadciśnienie tętnicze, z koniecznością pomiaru i okresowej kontroli ciśnienia - nadciśnienie 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg i (lub) rozkurczowe ≥100 mmHg) – ograniczone dane - wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT oraz jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - istotne klinicznie zwężenie drogi odpływu moczu z pęcherza (BOO) - jednoczesne przyjmowanie przeciwmuskarynowych leków w leczeniu OAB - dzieci i młodzież z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego, ze wzrostem ciśnienia większym u dzieci (od 3 do poniżej 12 lat) niż u młodzieży (od 12 do poniżej 18 lat)

Metabolizm i transport mirabegronu obejmują wiele szlaków; jest substratem CYP3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, UGT, glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych OCT1, OCT2 i OCT3. Sam mirabegron działa jako umiarkowany i zmienny w czasie inhibitor CYP2D6 oraz słaby inhibitor CYP3A; w dużych stężeniach hamuje też transport za pośrednictwem P-gp. Inhibitory CYP3A/P-gp: ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększa się 1,8-krotnie w obecności ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A i (lub) P-gp. Zasadniczo nie ma konieczności dostosowania dawki przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp. Jednak u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m²) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycyna, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. Induktory CYP3A/P-gp: substancje indukujące CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny w dawkach terapeutycznych ani innych induktorów CYP3A lub P-gp. Polimorfizm i inhibitory CYP2D6: polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma minimalny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron. Nie przewiduje się interakcji ze znanymi inhibitorami CYP2D6 (nie badano) i nie jest konieczne dostosowanie dawki przy ich stosowaniu ani u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6. Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6: hamujący wpływ na CYP2D6 jest umiarkowany, a aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowych w ciągu 15 dni po odstawieniu. Wielokrotne dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększały Cmax o 90% i AUC o 229% pojedynczej dawki metoprololu, a także Cmax o 79% i AUC o 241% pojedynczej dawki dezypraminy. Z tego względu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanymi w znacznym stopniu przez CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (flekainid, propafenon) oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (imipramina, dezypramina), jak również z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Wpływ na transportery: mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. Zwiększał Cmax i AUC digoksyny (substrat P-gp) odpowiednio o 29% i 27%. Przy rozpoczynaniu jednoczesnego stosowania z digoksyną należy zastosować jej najmniejszą dawkę początkową i monitorować stężenie w surowicy, dostosowując dawkę do pożądanego efektu klinicznego. Należy też uwzględnić potencjał hamowania P-gp przy stosowaniu z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Brak istotnych klinicznie interakcji: nie obserwowano ich przy jednoczesnym stosowaniu z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą w dawkach terapeutycznych ani ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel – dostosowanie dawki nie jest zalecane. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w wyniku interakcji może wiązać się ze zwiększeniem częstości uderzeń serca.

Profil bezpieczeństwa u dorosłych: większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez dorosłych pacjentów, którym podawano mirabegron w dawce 50 mg, były tachykardia i zakażenia układu moczowego. Tachykardia występowała z częstością 1,2 % u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Zakażenia: często – zakażenie układu moczowego; niezbyt często – zakażenie pochwy, zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – bezsenność, dezorientacja. Układ nerwowy: często – ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka: rzadko – obrzęk powiek. Serce: często – tachykardia; niezbyt często – kołatanie serca, migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: bardzo rzadko – przełom nadciśnieniowy. Przewód pokarmowy: często – nudności, zaparcia, biegunka; niezbyt często – niestrawność, zapalenie żołądka; rzadko – obrzęk warg. Wątroba i drogi żółciowe: niezbyt często – zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT. Skóra i tkanka podskórna: niezbyt często – pokrzywka, wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowa, świąd; rzadko – leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, plamica, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często – obrzęk stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko – zatrzymanie moczu. Układ rozrodczy i piersi: niezbyt często – świąd pochwy i sromu. Badania diagnostyczne: niezbyt często – wzrost ciśnienia tętniczego. Dzieci i młodzież: ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. W nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zakażenie dróg moczowych, zaparcia i nudności. U dzieci i młodzieży z NDO nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych. W pęcherzu nadreaktywnym najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zapalenie nosogardła, zmęczenie i zmiany nastroju.

Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie w okresie ciąży nie jest zalecane. Nie zaleca się także stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – mirabegron przenika do mleka gryzoni, wobec czego przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim ani wpływu na dziecko karmione piersią. Stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność: u zwierząt mirabegron nie wpływał na płodność. Wpływu mirabegronu na płodność u ludzi nie ustalono.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększa się od 29% po dawce 25 mg do 35% po dawce 50 mg; średnie Cmax i AUC wzrastają w tempie większym niż zwiększano dawkę. Dwukrotne zwiększenie dawki z 50 mg do 100 mg powoduje odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost Cmax i AUCtau, a czterokrotne z 50 mg do 200 mg – około 8,4- i 6,5-krotny. Kinetyka nieliniowa. Stężenie w stanie równowagi występuje po 7 dniach podawania raz na dobę, a ekspozycja w osoczu w stanie równowagi jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż po dawce pojedynczej. Wpływ pokarmu (dorośli): posiłek wysokotłuszczowy zmniejsza Cmax i AUC odpowiednio o 45% i 17%, a posiłek niskotłuszczowy o 75% i 51%. Mimo to skuteczność i bezpieczeństwo wykazano niezależnie od jedzenia, dlatego w zalecanych dawkach można przyjmować niezależnie od posiłków. Postać zawiesiny doustnej: dostępność biologiczna była mniejsza niż tabletki – stosunek średniej ekspozycji (AUCtau) zawiesiny do tabletki wynosi około 45%. Dystrybucja: rozległa; objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) około 1670 l; wiązanie z białkami osocza około 71%, z umiarkowanym powinowactwem do albuminy i kwaśnej alfa-1-glikoproteiny. Ulega dystrybucji do erytrocytów – in vitro stężenie w krwinkach czerwonych było około dwukrotnie większe niż w osoczu. Metabolizm: przebiega wieloma szlakami – dealkilacja, oksydacja, glukuronizacja bezpośrednia i hydroliza grupy amidowej. W krążeniu obwodowym po podaniu znakowanego mirabegronu główny składnik radioaktywny stanowi sam mirabegron. W osoczu obecne dwa główne metabolity – glukuronidy powstałe w reakcjach II fazy, stanowiące 16% i 11% całkowitej ekspozycji; nie są one czynne farmakologicznie. Badania in vitro wskazują na udział CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie oksydacyjnym, jednak in vivo izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w całkowitej eliminacji. Oprócz CYP3A4 i CYP2D6 w metabolizmie uczestniczą również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa. Wpływ na enzymy i transportery: w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2E1. Nie indukuje CYP1A2 ani CYP3A i przypuszczalnie nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT. Polimorfizm CYP2D6: u osób genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 średnie Cmax i AUCinf po dawce 160 mg postaci o natychmiastowym uwalnianiu były o 14% i 19% większe niż u intensywnie metabolizujących – polimorfizm ma niewielki wpływ na ekspozycję. Nie ma konieczności dostosowania dawki przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP2D6 ani u dorosłych o słabym metabolizmie CYP2D6. Eliminacja: całkowity klirens osoczowy około 57 l/h, okres półtrwania w fazie eliminacji około 50 h, klirens nerkowy około 13 l/h (około 25% klirensu całkowitego). Eliminacja nerkowa polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie niezmienionego mirabegronu z moczem jest zależne od dawki – od około 6% przy 25 mg/dobę do 12,2% przy 100 mg/dobę; po podaniu 160 mg znakowanego mirabegronu około 55% radioaktywności odzyskano z moczu, a 34% z kału. Postać niezmieniona stanowi 45% radioaktywności w moczu i większość radioaktywności w kale. Wiek, płeć, rasa: u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) wartości Cmax i AUC były podobne jak u młodszych ochotników (18–45 lat). Cmax i AUC są w przybliżeniu o 40–50% większe u kobiet niż u mężczyzn, co przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności. Rasa nie wpływa na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek (po pojedynczej dawce 100 mg): łagodne (eGFR-MDRD 60–89 ml/min/1,73 m²) – Cmax i AUC większe o 6% i 31%; umiarkowane (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m²) – większe o 23% i 66%; ciężkie (eGFR-MDRD 15–29 ml/min/1,73 m²) – większe o 92% i 118%. Nie prowadzono badań u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby (po pojedynczej dawce 100 mg): łagodne (klasa A wg Childa-Pugha) – Cmax i AUC większe o 9% i 19%; umiarkowane (klasa B) – większe o 175% i 65%. Nie prowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Dzieci i młodzież: mediana Tmax po pojedynczej dawce doustnej (tabletki lub zawiesina po posiłku) wynosiła 4–5 godzin, a w stanie stacjonarnym przewidywano 3–4 godziny. AUCtau w stanie stacjonarnym po posiłku wynosi 44,7% AUCtau tej samej dawki podanej na czczo, co jest spójne z danymi po dawce pojedynczej. Z tego względu dzieci i młodzież powinny przyjmować zalecaną dawkę z posiłkiem. Objętość dystrybucji była stosunkowo duża i zwiększała się wraz ze wzrostem masy ciała zgodnie z zasadami allometrycznymi. Klirens rósł wraz z masą ciała; na pozorny klirens istotnie wpływały dawka, postać farmaceutyczna i wpływ pokarmu na dostępność biologiczną, a jego wartości były bardzo zmienne, choć ogólnie podobne mimo różnic masy ciała. U pacjentów w wieku od 3 do poniżej 18 lat wiek nie wpływał na kluczowe parametry farmakokinetyczne po uwzględnieniu masy ciała. Płeć nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.