Podmiot odpowiedzialny: Eli lilly nederland b.v.

Mounjaro

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Tyrzepatyd

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Wstrzykiwać podskórnie, zmieniając rotacyjnie miejsce wstrzyknięcia.

Dorośli

Dorośli: początkowo 2,5 mg podskórnie raz w tygodniu, po 4 tygodniach zwiększyć do 5 mg raz w tygodniu; dawki podtrzymujące 5 mg, 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka to 15 mg raz w tygodniu.

Dzieci

Dzieci i młodzież od 10. roku życia (cukrzyca typu 2): początkowo 2,5 mg podskórnie raz w tygodniu, następnie zwiększanie; dawki podtrzymujące 5 mg lub 10 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka to 10 mg raz w tygodniu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, jednodawkowy

Mounjaro 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 2,5 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (5 mg/ml).

Mounjaro 5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 5 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (10 mg/ml).

Mounjaro 7,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 7,5 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (15 mg/ml).

Mounjaro 10 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (20 mg/ml).

Mounjaro 12,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 12,5 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (25 mg/ml).

Mounjaro 15 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (30 mg/ml).

Fiolka, jednodawkowa

Mounjaro 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 2,5 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (5 mg/ml).

Mounjaro 5 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 5 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (10 mg/ml).

Mounjaro 7,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 7,5 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (15 mg/ml).

Mounjaro 10 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 10 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (20 mg/ml).

Mounjaro 12,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 12,5 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (25 mg/ml).

Mounjaro 15 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 15 mg tirzepatydu w 0,5 ml roztworu (30 mg/ml).

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (KwikPen), wielodawkowy

Mounjaro 2,5 mg/dawkę KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każda dawka zawiera 2,5 mg tirzepatydu w 0,6 ml roztworu. Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mg tirzepatydu w 2,4 ml (4,17 mg/ml). Każdy wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 2,5 mg.

Mounjaro 5 mg/dawkę KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każda dawka zawiera 5 mg tirzepatydu w 0,6 ml roztworu. Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 20 mg tirzepatydu w 2,4 ml (8,33 mg/ml). Każdy wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 5 mg.

Mounjaro 7,5 mg/dawkę KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każda dawka zawiera 7,5 mg tirzepatydu w 0,6 ml roztworu. Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 30 mg tirzepatydu w 2,4 ml (12,5 mg/ml). Każdy wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 7,5 mg.

Mounjaro 10 mg/dawkę KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każda dawka zawiera 10 mg tirzepatydu w 0,6 ml roztworu. Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 40 mg tirzepatydu w 2,4 ml (16,7 mg/ml). Każdy wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 10 mg.

Mounjaro 12,5 mg/dawkę KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każda dawka zawiera 12,5 mg tirzepatydu w 0,6 ml roztworu. Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 50 mg tirzepatydu w 2,4 ml (20,8 mg/ml). Każdy wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 12,5 mg.

Mounjaro 15 mg/dawkę KwikPen roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każda dawka zawiera 15 mg tirzepatydu w 0,6 ml roztworu. Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mg tirzepatydu w 2,4 ml (25 mg/ml). Każdy wstrzykiwacz zawiera 4 dawki po 15 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dawkowanie

Początkowa dawka tirzepatydu wynosi 2,5 mg raz w tygodniu. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 5 mg raz w tygodniu. Po upływie co najmniej 4 tygodni leczenia aktualnie stosowaną dawką można zwiększać dawkę w przyrostach co 2,5 mg, jeśli zajdzie taka potrzeba.

Dorośli

Zalecane dawki podtrzymujące to 5 mg, 10 mg i 15 mg.

Maksymalna dawka wynosi 15 mg raz w tygodniu.

Dzieci i młodzież w wieku 10 lat i starsi (w leczeniu cukrzycy typu 2)

Zalecane dawki podtrzymujące to 5 mg i 10 mg.

Maksymalna dawka wynosi 10 mg raz w tygodniu.

Leczenie skojarzone

W przypadku dodania tirzepatydu do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2i), metforminę i (lub) SGLT2i można nadal podawać w tej samej dawce.

W przypadku dodania tirzepatydu do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Konieczne jest samodzielne monitorowanie stężeń glukozy we krwi w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, w ciągu 4 dni po terminie podania pominiętej dawki. Jeśli upłynęło ponad 4 dni, należy zrezygnować z pominiętej dawki i podać następną dawkę w zwykłym terminie w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu.

Zmiana schematu dawkowania

W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile odstęp między dwiema kolejnymi dawkami wynosi co najmniej 3 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Podeszły wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej lub masa ciała Nie trzeba modyfikować dawki ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność do grupy etnicznej ani masę ciała (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥85 lat.

Zaburzenia czynności nerek Nie trzeba modyfikować dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD). Doświadczenia związane ze stosowaniem tirzepatydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek są ograniczone. Należy zachować ostrożność w przypadku leczenia tych pacjentów tirzepatydem (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie trzeba modyfikować dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenia związane ze stosowaniem tirzepatydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność w przypadku leczenia tych pacjentów tirzepatydem (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego ani masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku od 10 lat do mniej niż 18 lat w leczeniu cukrzycy typu 2. Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 o masie ciała <50 kg lub BMI poniżej 85. percentyla w chwili rozpoczęcia leczenia. Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa zaleca się ostrożność przy zwiększaniu dawki do 10 mg u dzieci o masie ciała <60 kg.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tirzepatydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat w leczeniu cukrzycy typu 2 ani u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w kontroli masy ciała.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Mounjaro należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki brzuszne, udo lub inna osoba powinna wstrzyknąć pacjentowi produkt leczniczy w tylną powierzchnię górnej części ramienia.

Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami.

Miejsce wstrzyknięcia każdej dawki należy zmieniać rotacyjnie. Jeśli pacjent przyjmuje także insulinę we wstrzyknięciach, produkt leczniczy Mounjaro powinien wstrzykiwać w inne miejsce.

Pacjentom i opiekunom należy zalecić, aby przed podaniem produktu leczniczego uważnie przeczytali instrukcję użycia w ulotce dołączonej do opakowania. W przypadku dzieci i młodzieży opiekun może wykonywać wstrzyknięcia lub, jeśli lekarz uzna to za właściwe, pacjent może wykonywać wstrzyknięcia samodzielnie.

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Mounjaro KwikPen należy uważnie przeczytać instrukcję użycia.

Fiolka

Pacjenci i ich opiekunowie powinni zostać przeszkoleni w zakresie wykonywania wstrzyknięć podskórnych przed podaniem produktu leczniczego Mounjaro.

Dodatkowe informacje przed podaniem produktu, patrz punkt 6.6.

Ostre zapalenie trzustki

Nie przeprowadzono badań tirzepatydu u pacjentów po przebytym zapaleniu trzustki i należy zachować ostrożność stosując go u tych pacjentów.

U pacjentów leczonych tirzepatydem zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki.

Należy poinformować pacjentów, jakie są objawy ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania tirzepatydu. W razie potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania tirzepatydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo podwyższenie stężeń enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8).

Hipoglikemia

U pacjentów przyjmujących tirzepatyd w skojarzeniu z lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny (na przykład z pochodną sulfonylomocznika) lub z insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę insuliny lub leku pobudzającego wydzielanie insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Działania dotyczące układu pokarmowego

Stosowanie tirzepatydu wiązało się z występowaniem działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki (patrz punkt 4.8). Te działania niepożądane mogą prowadzić do odwodnienia, które może spowodować pogorszenie czynności nerek, z ostrą niewydolnością nerek włącznie. Pacjentów leczonych tirzepatydem należy poinformować o możliwym ryzyku wystąpienia odwodnienia, z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, oraz zastosować środki ostrożności mające na celu uniknięcie nadmiernej utraty płynów i zaburzeń elektrolitowych. Należy szczególnie to wziąć pod uwagę u osób starszych, które mogą być bardziej podatne na takie powikłania.

Ciężka choroba układu pokarmowego

Nie przeprowadzono badań tirzepatydu u pacjentów z ciężką chorobą układu pokarmowego, w tym z ciężkim porażeniem żołądka i należy zachować ostrożność stosując go u tych pacjentów.

Retinopatia cukrzycowa

Nie przeprowadzono badań tirzepatydu u pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową wymagającą natychmiastowego leczenia, retinopatią proliferacyjną lub cukrzycowym obrzękiem plamki i należy zachować ostrożność stosując go u tych pacjentów oraz odpowiednio ich monitorować.

Zachłyśnięcie podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji

U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Dlatego przed procedurą znieczulenia ogólnego lub sedacji głębokiej należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka (patrz punkt 4.8).

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Alkohol benzylowy

Ten produkt leczniczy zawiera 5,4 mg alkoholu benzylowego w każdej dawce 0,6 ml Mounjaro KwikPen.

Tirzepatyd opóźnia opróżnianie żołądka i w związku z tym może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. To działanie powodujące zmniejszenie wartości Cmax i wydłużenie tmax jest najwyraźniej zaznaczone w momencie rozpoczęcia leczenia tirzepatydem.

Na podstawie wyników badania prowadzonego z zastosowaniem paracetamolu, który posłużył za modelowy produkt leczniczy w ocenie wpływu tirzepatydu na opróżnianie żołądka, przewiduje się że nie będzie konieczna modyfikacja dawek większości podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. Zaleca się jednak monitorowanie pacjentów przyjmujących doustne produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, digoksynę), zwłaszcza w czasie rozpoczynania leczenia tirzepatydem i po zwiększeniu dawki. Należy także wziąć pod uwagę ryzyko opóźnionego działania doustnych produktów leczniczych, w przypadku których szybki początek działania ma istotne znaczenie.

Paracetamol

Po podaniu pojedynczej dawki tirzepatydu wynoszącej 5 mg maksymalne stężenie osoczowe (C max) paracetamolu było zmniejszone o 50%, a mediana (tmax) była wydłużona o 1 godzinę. Wpływ tirzepatydu na wchłanianie paracetamolu po podaniu doustnym zależy od dawki i czasu. W przypadku niskich dawek (0,5 i 1,5 mg) obserwowano jedynie niewielką zmianę ekspozycji na paracetamol. Po podaniu czterech kolejnych tygodniowych dawek tirzepatydu (5/5/8/10 mg) nie odnotowano żadnego wpływu na wartości Cmax i tmax paracetamolu. Nie stwierdzono wpływu na całkowitą ekspozycję (AUC). Nie jest konieczna modyfikacja dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z tirzepatydem.

Doustne środki antykoncepcyjne

Podanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego (0,035 mg etynyloestradiolu z 0,25 mg norgestymatu, proleku norelgestrominu) razem z pojedynczą dawką tirzepatydu (5 mg) spowodowało zmniejszenie wartości Cmax i pola pod krzywą (AUC) doustnego środka antykoncepcyjnego. Wartość C max etynyloestradiolu była zmniejszona o 59%, a AUC o 20%, natomiast wydłużenie tmax wyniosło 4 godziny. Wartość C max norelgestrominu była zmniejszona o 55%, a AUC o 23%, natomiast wydłużenie t wyniosło 4,5 godziny. Wartość C norgestymatu była zmniejszona o 66%, a AUC max max o 20%, natomiast wydłużenie t max wyniosło 2,5 godziny. To zmniejszenie ekspozycji po podaniu pojedynczej dawki tirzepatydu nie jest uważane za znaczące klinicznie. Nie jest konieczna modyfikacja dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W 13 ukończonych badaniach III fazy, 8522 dorosłych pacjentów stosowało tirzepatyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, przeważnie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów była wyższa w okresie zwiększania dawki i zmniejszała się w miarę upływu czasu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane z badań klinicznych wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów w kolejności od najczęściej do najrzadziej występujących: (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego		reakcje nadwrażliwości		reakcja anafilaktyczna#, obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemiaN* w przypadku stosowania z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną	hipoglikemia1* w przypadku stosowania z metforminą i SGLT2i, zmniejszenie łaknienia1	hipoglikemiaN⨠ w przypadku stosowania z metforminą6, zmniejszenie masy ciała1
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy2=	zaburzenia smaku, zaburzenia czucia=	=
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie tętnicze2
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, biegunka, wymioty3, ból brzucha3, zaparcie4	niestrawność, rozdęcie brzucha, odbijanie się, wzdęcia, choroba refluksowa żołądka i przełyku	kamica żółciowa,= zapalenie pęcherzyka żółciowego, ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wypadanie włosów2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		uczucie zmęczenia†, reakcje w miejscu wstrzyknięcia	ból w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne		wzrost częstości akcji serca, wzrost stężenia lipazy, wzrost stężenia amylazy, wzrost
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
		stężenia kalcytoniny we krwi5

#Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu do obrotu *Definicję hipoglikemii podano niżej. †Uczucie zmęczenia obejmuje takie terminy, jak: zmęczenie, ogólne osłabienie, złe samopoczucie i ospałość.

1 Działanie niepożądane, które dotyczy wyłącznie pacjentów z cukrzycą typu 2.

2 Działanie niepożądane, które dotyczy głównie pacjentów z nadwagą lub otyłością, z cukrzycą typu 2

lub bez cukrzycy typu 2.

3 Częstość występowania określono jako „bardzo często” w badaniach dotyczących kontroli masy

ciała, OSA, HFpEF i w badaniach dotyczących cukrzycy typu 2 u dzieci i młodzieży oraz „często” w badaniach dotyczących cukrzycy typu 2 u dorosłych.

4 Częstość występowania określono jako „bardzo często” w badaniach dotyczących kontroli masy

ciała, OSA i HFpEF oraz „często” w badaniach dotyczących cukrzycy typu 2 u dorosłych oraz dzieci i młodzieży.

5 Częstość występowania określono jako „często” w badaniach dotyczących kontroli masy ciała i

HFpEF, „niezbyt często” w badaniach dotyczących cukrzycy typu 2 u dorosłych i OSA oraz „bardzo rzadko” w badaniach dotyczących cukrzycy typu 2 u dzieci i młodzieży.

6 Częstość występowania określono jako „często” w badaniach dotyczących cukrzycy typu 2 u dzieci i

młodzieży.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje nadwrażliwości

W analizowanych łącznie badaniach kontrolowanych placebo dotyczących cukrzycy typu 2. u dorosłych, w analizowanych łącznie badaniach kontrolowanych placebo dotyczących kontroli masy ciała i w analizowanych łącznie badaniach kontrolowanych placebo dotyczących OSA oraz w kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym HFpEF, zgłaszano reakcje nadwrażliwości w związku ze stosowaniem tirzepatydu, czasami ciężkie (np. pokrzywka, wyprysk, wysypka, zapalenie skóry). Reakcje nadwrażliwości zgłoszono odpowiednio u 3,2%, 5,0%, 3,0% i 4,7% pacjentów leczonych tirzepatydem w porównaniu z odpowiednio 1,7%, 3,8%, 2,1% i 3,5% pacjentów otrzymujących placebo.

Rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania tirzepatydu po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2

Badania dotyczące cukrzycy typu 2 u dorosłych Istotna klinicznie hipoglikemia (stężenie glukozy we krwi <3,0 mmol/l (<54 mg/dl) lub ciężka hipoglikemia (wymagająca pomocy innej osoby)) występowała u 10 do 14% (0,14 do 0,16 zdarzeń/pacjento-rok) pacjentów, gdy tirzepatyd dodano do pochodnej sulfonylomocznika, oraz u 14 do 19% (0,43 do 0,64 zdarzeń/pacjento-rok) pacjentów, gdy tirzepatyd dodano do insuliny podstawowej.

Częstość występowania istotnej klinicznie hipoglikemii w przypadku stosowania tirzepatydu w monoterapii lub dodania go do innych doustnych leków przeciwcukrzycowych wynosiła maksymalnie 0,04 zdarzeń/pacjento-rok (patrz tabela 1 oraz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

W badaniach klinicznych III fazy 10 (0,2%) pacjentów zgłosiło 12 epizodów ciężkiej hipoglikemii. Spośród tych 10 pacjentów, 5 (0,1%) stosujących leczenie podstawowe insuliną glargine lub pochodną sulfonylomocznika zgłosiło po 1 epizodzie.

Badanie dotyczące kontroli masy ciała W kontrolowanym placebo badaniu fazy III dotyczącym kontroli masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu 2, hipoglikemię (stężenie glukozy we krwi <3,0 mmol/l (<54 mg/dl)) zgłoszono u 4,2% pacjentów leczonych tirzepatydem w porównaniu z 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W tym badaniu u pacjentów przyjmujących tirzepatyd w skojarzeniu z lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny (np. pochodną sulfonylomocznika) częstość występowania hipoglikemii była większa (10,3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi tirzepatydem, którzy nie przyjmowali pochodnej sulfonylomocznika (2,1%). Nie zgłoszono epizodów ciężkiej hipoglikemii.

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego

W analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących cukrzycy typu 2 u dorosłych występowanie zaburzeń żołądkowo-jelitowych było zwiększone w sposób zależny od dawki w przypadku stosowania tirzepatydu w dawce 5 mg (37,1%), 10 mg (39,6%) i 15 mg (43,6%) w porównaniu z placebo (20,4%). Nudności wystąpiły u 12,2%, 15,4% i 18,3% pacjentów leczonych tirzepatydem w dawce wynoszącej odpowiednio 5 mg, 10 mg i 15 mg w porównaniu z 4,3% pacjentów otrzymujących placebo, a biegunka u 11,8%, 13,3% i 16,2% pacjentów leczonych tirzepatydem w dawce wynoszącej odpowiednio 5 mg, 10 mg i 15 mg w porównaniu z 8,9% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego miały przeważnie nasilenie łagodne (74%) lub umiarkowane (23,3%). Częstość występowania nudności, wymiotów i biegunki była wyższa w okresie zwiększania dawki i zmniejszała się w miarę upływu czasu.

Większa liczba pacjentów w grupach otrzymujących tirzepatyd w dawce 5 mg (3,0%), 10 mg (5,4%) i 15 mg (6,6%) definitywnie zrezygnowała z leczenia z powodu wystąpienia zdarzenia związanego z układem pokarmowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (0,4%).

W kontrolowanym placebo badaniu III fazy dotyczącym kontroli masy ciała u pacjentów bez cukrzycy częstość występowania zaburzeń żołądkowo-jelitowych była zwiększona w przypadku stosowania tirzepatydu w dawce 5 mg (55,6%), 10 mg (60,8%) i 15 mg (59,2%) w porównaniu z placebo (30,3%). Nudności wystąpiły u 24,6%, 33,3% i 31,0% w porównaniu z 9,5% pacjentów, a biegunka u 18,7%, 21,2% i 23,0% w porównaniu z 7,3% pacjentów odpowiednio w przypadku przyjmowania tirzepatydu w dawkach 5 mg, 10 mg i 15 mg w porównaniu z placebo. Działania niepożądane związane z układem pokarmowym miały przeważnie nasilenie łagodne (60,8%) lub umiarkowane (34,6%). Częstość występowania nudności, wymiotów i biegunki była wyższa w okresie zwiększania dawki i zmniejszała się w miarę upływu czasu.

Większa liczba pacjentów w grupach otrzymujących tirzepatyd w dawce 5 mg (1,9%), 10 mg (4,4%) i 15 mg (4,1%) definitywnie zrezygnowała z leczenia z powodu wystąpienia zdarzenia związanego z układem pokarmowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (0,5%).

Zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym

W analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących kontroli masy ciała, całkowita częstość występowania zapalenia pęcherzyka żółciowego i ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła 0,6% i 0,2% odpowiednio u pacjentów leczonych tirzepatydem i placebo.

W analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących kontroli masy ciała, w analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach fazy III dotyczących OSA oraz w kontrolowanym placebo badaniu III fazy dotyczącym HFpEF ostrą chorobę pęcherzyka żółciowego zgłaszało odpowiednio u 2,0%, 0,9% i 4,4% pacjentów leczonych tirzepatydem oraz odpowiednio u 1,6%, 0,9% i 2,7% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach fazy III dotyczących kontroli masy ciała, ostre zdarzenia dotyczące pęcherzyka żółciowego były związane z redukcją masy ciała.

Immunogenność

W badaniach fazy III, łącznie u 9094 pacjentów leczonych tirzepatydem przeprowadzono ocenę występowania przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA). We wszystkich tych badaniach u 45,1 – 65,1% spośród nich w okresie stosowania leczenia wystąpiły ADA związane z leczeniem. U 29,8 – 51,3% ocenianych pacjentów ADA związane z leczeniem długo się utrzymywały (tj. ADA związane z leczeniem obecne przez 16 tygodni lub dłużej). Maksymalnie u 3% i 2,3% występowały przeciwciała neutralizujące skierowane przeciwko działaniu tirzepatydu odpowiednio na receptory glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego (ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) i glukagonopodobnego peptydu 1 (ang. glucagon-like peptide-1, GLP-1), a maksymalnie u 1,2% i 0,4% występowały przeciwciała neutralizujące skierowane odpowiednio przeciwko naturalnemu GIP i naturalnemu GLP-1.

Brak jest dowodów na zmieniony profil farmakokinetyczny lub wpływ na skuteczność tirzepatydu związaną z rozwojem ADA lub przeciwciał neutralizujących.

Częstość akcji serca

W analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy u dorosłych, dotyczących cukrzycy typu 2, leczenie tirzepatydem powodowało maksymalny średni wzrost częstości akcji serca o 3 do 5 uderzeń na minutę dla różnych dawek. Maksymalny średni wzrost częstości akcji serca u pacjentów otrzymujących placebo wynosił 1 uderzenie na minutę.

Odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmianę wyjściowej częstości akcji serca o >20 uderzeń na minutę podczas 2 lub większej liczby kolejnych wizyt, wyniósł 2,1%, 3,8% oraz 2,9% odpowiednio w grupach otrzymujących tirzepatyd w dawce 5 mg, 10 mg i 15 mg w porównaniu z 2,1% w grupie otrzymującej placebo.

Nieznaczne średnie wydłużenie odstępu PR obserwowano podczas stosowania tirzepatydu w porównaniu z placebo (odpowiednio średnie wydłużenie o 1,4 do 3,2 ms i średnie skrócenie o 1,4 ms). Nie zaobserwowano różnic w występowaniu arytmii i zaburzeń przewodzenia serca związanych z leczeniem podczas stosowania tirzepatydu w dawce 5 mg, 10 mg, 15 mg i placebo (odpowiednio 3,8%, 2,1%, 3,7% i 3%).

W analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących kontroli masy ciała, w analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących OSA oraz w kontrolowanym placebo badaniu III fazy dotyczącym HFpEF leczenie tirzepatydem powodowało średni wzrost częstości akcji serca odpowiednio o 3, 2 i 3 uderzenia na minutę. U pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono średni wzrost częstości akcji serca odpowiednio o <1, <1 i 1 uderzenie na minutę.

W kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym kontroli masy ciała u pacjentów bez cukrzycy typu 2 odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmianę wyjściowej częstości akcji serca o >20 uderzeń na minutę podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt, wyniósł 2,4%, 4,9% oraz 6,3% odpowiednio w grupach otrzymujących tirzepatyd w dawce 5 mg, 10 mg i 15 mg w porównaniu z 1,2% w grupie otrzymującej placebo. Zaobserwowano niewielkie średnie wydłużenie odstępu PR w przypadku stosowania tirzepatydu i placebo (średnie wydłużenie odpowiednio o 0,3 do 1,4 milisekundy i o 0,5 milisekundy). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania zdarzeń związanych z leczeniem w postaci niemiarowości serca i zaburzeń układu przewodzącego serca pomiędzy tirzepatydem podawanym w dawkach 5 mg, 10 mg i 15 mg a placebo (odpowiednio 3,7%, 3,3%, 3,3% oraz 3,6%).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów, w analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących kontroli masy ciała, w analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących OSA oraz w kontrolowanym placebo badaniu III fazy dotyczącym HFpEF odnotowało zwiększenie występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia w przypadku stosowania tirzepatydu (odpowiednio o 3,2%, 8,0%, 8,2% i 6,0%) w porównaniu z placebo (odpowiednio o 0,4%, 1,8%, 2,6% i 1,6%).

Ogółem w badaniach III fazy najczęstszymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami reakcji w miejscu wstrzyknięcia były rumień i świąd. Maksymalne nasilenie reakcji w miejscu wstrzyknięcia było łagodne (91%) lub umiarkowane (9%). Żadne reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie były ciężkie.

Enzymy trzustkowe

W analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących cukrzycy typu 2 leczenie tirzepatydem u dorosłych pacjentów spowodowało średni wzrost stężenia amylazy trzustkowej o 33% do 38% i lipazy o 31% do 42% w porównaniu z wartością wyjściową dla różnych dawek. U pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono wzrost stężenia amylazy o 4% w porównaniu z wartością wyjściową oraz brak zmian stężenia lipazy.

W analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących kontroli masy ciała, w analizowanych łącznie kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących OSA oraz w kontrolowanym placebo badaniu III fazy dotyczącym HFpEF leczenie tirzepatydem spowodowało średni wzrost stężenia amylazy trzustkowej odpowiednio o 23%, 25% i 28% oraz stężenia lipazy odpowiednio o 34%, 39% i 32% w porównaniu z wartościami wyjściowymi. U pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono wzrost stężenia amylazy odpowiednio o 2%, 1% i 4% oraz stężenia lipazy odpowiednio o 6%, 4% i 1% w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Dzieci i młodzież

Profile bezpieczeństwa i immunogenności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 lat do mniej niż 18 lat z cukrzycą typu 2, leczonych tirzepatydem w dawkach 5 mg i 10 mg raz w tygodniu, były zgodne z profilami opisanymi powyżej u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, z wyjątkiem zwiększonej częstości wymiotów, bólu brzucha i hipoglikemii przy podaniu z metforminą stosowaną w monoterapii.

Podczas badania z udziałem u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 nie wystąpiły żadne ciężkie epizody hipoglikemii. W fazie kontrolowanej placebo, klinicznie istotna hipoglikemia (poziom glukozy we krwi < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)) wystąpiła u 28,6% (1,98 zdarzeń/pacjento-rok) pacjentów leczonych tirzepatydem oraz u 10,0% (0,35 zdarzeń/pacjento-rok) pacjentów leczonych placebo, po dodaniu do insuliny podstawowej stosowanej z metforminą lub bez. Wskaźnik wynosił 9,1% (0,28 zdarzeń/pacjento-rok) oraz 4,2% (0,07 zdarzeń/pacjento-rok) odpowiednio u pacjentów leczonych tirzepatydem i u pacjentów leczonych placebo, przy podaniu z metforminą stosowaną w monoterapii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, kod ATC: A10BX16

Mechanizm działania

Tirzepatyd jest długo działającym agonistą receptorów GIP i GLP-1, o wysokim stopniu selektywności wobec ludzkich receptorów GIP i GLP-1. Tirzepatyd ma wysokie powinowactwo zarówno do receptorów GIP, jak i GLP-1. Działanie tirzepatydu na receptory GIP jest podobne do działania naturalnego hormonu GIP. Działanie tirzepatydu na receptory GLP-1 jest słabsze w porównaniu z naturalnym hormonem GLP-1. Obydwa receptory występują na komórkach wewnątrzwydzielniczych α i β trzustki, serca, naczyń krwionośnych, komórkach układu immunologicznego (leukocytach), jelita i nerki. Receptory GIP występują także na adipocytach.

Ponadto zarówno receptory GIP, jak i GLP-1 wykazują ekspresję w obszarach mózgu ważnych w regulacji łaknienia. Badania na zwierzętach pokazują, że tirzepatyd dociera do neuronów w obszarach mózgu uczestniczących w kontrolowaniu łaknienia oraz spożycia pokarmu i aktywuje je. Badania na zwierzętach pokazują, że tirzepatyd może modyfikować wykorzystanie tkanki tłuszczowej poprzez wpływ na receptor GIP. W ludzkich adipocytach hodowanych in vitro tirzepatyd działa na receptory GIP, kontrolując wychwyt glukozy oraz modyfikując wychwyt lipidów i lipolizę.

Kontrola glikemii

Tirzepatyd poprawia kontrolę glikemii, powodując obniżenie stężenia glukozy na czczo i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2 w kilku mechanizmach.

Kontrola łaknienia i metabolizm energetyczny

Tirzepatyd obniża masę ciała i zmniejsza masę tkanki tłuszczowej w organizmie. Zmniejszenie masy ciała wynika w głównej mierze z redukcji masy tkanki tłuszczowej. Mechanizmy związane z redukcją masy ciała i tkanki tłuszczowej wpływają na zmniejszenie spożycia pokarmu poprzez regulację łaknienia. Badania kliniczne wykazują, że tirzepatyd zmniejsza pobór energii i łaknienie, zwiększając uczucie sytości i pełności oraz zmniejszając uczucie głodu. Tirzepatyd zmniejsza również apetyt na przekąski i upodobanie do pokarmu o wysokiej zawartości cukru i tłuszczu. Tirzepatyd modyfikuje wykorzystanie tkanki tłuszczowej.

Działanie farmakodynamiczne

Wydzielanie insuliny

Tirzepatyd zwiększa wrażliwość komórek β trzustki na glukozę. Nasila wydzielanie insuliny w pierwszej i drugiej fazie w sposób zależny od stężenia glukozy.

W badaniu z zastosowaniem klamry hiperglikemicznej u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 wpływ tirzepatydu na pobudzenie wydzielania insuliny porównywano z wpływem placebo i selektywnego agonisty receptora GLP-1 semaglutydu podawanego w dawce 1 mg. Tirzepatyd w dawce 15 mg zwiększał wydzielanie insuliny w pierwszej i drugiej fazie odpowiednio o 466% i 302% w porównaniu ze stanem wyjściowym. Placebo nie powodowało zmian wydzielania insuliny w pierwszej ani w drugiej fazie.

Wrażliwość na insulinę

Tirzepatyd zwiększa wrażliwość na insulinę.

U dorosłych tirzepatyd w dawce 15 mg zwiększał wrażliwość na insulinę w całym organizmie o 63% według oceny na podstawie wartości M, czyli miernika wychwytu glukozy w tkankach w testach z zastosowaniem hiperinsulinemicznej euglikemicznej klamry metabolicznej. W przypadku stosowania placebo wartość M pozostała niezmieniona.

Tirzepatyd zmniejsza masę ciała u pacjentów otyłością i nadwagą, a także u pacjentów z cukrzycą typu 2 (niezależnie od masy ciała), co może przyczyniać się do poprawy wrażliwości na insulinę.

Stężenie glukagonu

Tirzepatyd powodował obniżenie stężenia glukagonu na czczo i po posiłku w sposób zależny od poziomu glukozy. U dorosłych tirzepatyd w dawce 15 mg obniżał stężenie glukagonu na czczo o 28%, a wartość AUC glukagonu po posiłku mieszanym o 43% w porównaniu z brakiem zmiany w przypadku stosowania placebo.

Opróżnianie żołądka

Tirzepatyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może hamować tempo wchłaniania glukozy po posiłku i wywierać korzystny wpływ na glikemię poposiłkową. Opóźnienie opróżniania żołądka przez tirzepatyd zmniejsza się z upływem czasu.

Wpływ na strukturę serca

W badaniu obrazowym serca metodą rezonansu magnetycznego u pacjentów z HFpEF i otyłością zaobserwowano zmniejszenie masy lewej komory serca i tkanki tłuszczowej zewnątrzosierdziowej w przypadku leczenia tirzepatydem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cukrzyca typu 2 u dorosłych

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tirzepatydu oceniano w pięciu randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy o zasięgu globalnym (SURPASS-1-5), w których celem pierwszorzędowym była kontrola glikemii. W tych badaniach wzięło udział 6263 leczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 (w tym 4199 leczonych tirzepatydem). Drugorzędowymi celami badań były: masa ciała, odsetek pacjentów osiągających docelowe zmniejszenie masy ciała, stężenie glukozy w surowicy na czczo oraz odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c. We wszystkich pięciu badaniach III fazy oceniano tirzepatyd w dawce 5 mg, 10 mg i 15 mg. Wszyscy pacjenci stosujący tirzepatyd rozpoczęli leczenie od dawki 2,5 mg przyjmowanej przez 4 tygodnie. Następnie dawkę tirzepatydu zwiększano o 2,5 mg co 4 tygodnie do chwili osiągnięcia dawki przypisanej pacjentowi.

We wszystkich badaniach wykazano, że leczenie tirzepatydem wiązało się z długotrwałym, statystycznie istotnym i znaczącym klinicznie zmniejszeniem wartości HbA1c w stosunku do poziomu wyjściowego jako celem pierwszorzędowym, w porównaniu z placebo lub aktywnym leczeniem kontrolnym (semaglutyd, insulina degludec i insulina glargine), przez okres do 1 roku. W 1 badaniu efekt ten utrzymywał się przez okres do 2 lat. Wykazano również statystycznie istotne i znaczące klinicznie zmniejszenie masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego. Poniżej przedstawiono wyniki tych badań III fazy oparte na danych zebranych w trakcie leczenia bez stosowania leków doraźnych (ratunkowych) w zmodyfikowanej populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to-treat, mITT) złożonej ze wszystkich losowo przydzielonych pacjentów, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę badanego leku, z wykluczeniem pacjentów, u których przerwano stosowanie badanego leczenia ze względu na omyłkowe włączenie do badania.

SURPASS 1 – monoterapia

W trwającym 40 tygodni podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu 478 pacjentów z glikemią niewystarczająco kontrolowaną dietą i ćwiczeniami fizycznymi przydzielono drogą randomizacji do leczenia tirzepatydem podawanym w dawce 5 mg, 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu lub placebo. Średnia wieku pacjentów wynosiła 54 lata, a 52% stanowili mężczyźni. W punkcie wyjścia średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 5 lat, a średnia wartość BMI wynosiła 32 kg/m2.

Tabela 2. SURPASS 1: Wyniki w 40. Tygodniu

		Tirzepatyd 5 mg	Tirzepatyd 10 mg	Tirzepatyd 15 mg	Placebo
Populacja mITT (n)		121	121	120	113
bH A 1c (%)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	7,97	7,88	7,88	8,08
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-1,87##	-1,89##	-2,07##	+0,04
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-1,91** [-2,18; -1,63]	-1,93** [-2,21; -1,65]	-2,11** [-2,39; -1,83]	-
bH A 1c (mmol/mol)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	63,6	62,6	62,6	64,8
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-20,4##	-20,7##	-22,7##	+0,4
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-20,8** [-23,9; -17,8]	-21,1** [-24,1; -18,0]	-23,1** [-26,2; -20,0]	-
Pacjenci (%), u których uzyskano wartość HbA1c	<7%	86,8**	91,5**	87,9**	19,6
	≤6,5%	81,8††	81,4††	86,2††	9,8
	<5,7%	33,9**	30,5**	51,7**	0,9
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mmol/l)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	8,5	8,5	8,6	8,6
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-2,4##	-2,6##	-2,7##	+0,7#
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-3,13**= [J3,71; J2,56]=	J3,26**= [J3,84; J2,69]=	J3,45** = [J4,04; J2,86]=	J=
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mg/dl)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	153,7	152,6	154,6	155,2
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-43,6##	-45,9##	-49,3##	+12,9#
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-56,5** [-66,8; -46,1]	-58,8** [-69,2; -48,4]	-62,1** [-72,7; -51,5]	-
Masa ciała (kg)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	87,0	85,7	85,9	84,4
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-7,0##	-7,8##	-9,5##	-0,7
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-6,3** [-7,8; -4,7]	-7,1** [-8,6; -5,5]	-8,8** [-10,3; -7,2]	-
Pacjenci (%), u których uzyskano zmniejszenie masy ciała	≥5%	66,9††	78,0††	76,7††	14,3
	≥10%	30,6††	39,8††	47,4††	0,9
	≥15%	13,2†	17,0†=	26,7†=	0,0=

*p <0,05; ** p <0,001 dla przewagi, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań. †p <0,05; ††p <0,001 w porównaniu z placebo, bez korekty z uwzględnieniem liczebności porównań. #p <0,05; ##p <0,001 w porównaniu z punktem wyjścia, bez korekty z uwzględnieniem liczebności porównań.

Rycina 1. Zmiana średniej wartości HbA 1c (%) i średniej masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 40. tygodnia.

SURPASS 2 - terapia skojarzona z metforminą

W trwającym 40 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie prowadzonym metodą otwartej próby (z podwójnym zaślepieniem w odniesieniu do przypisanej dawki tirzepatydu) 1879 pacjentów zostało przydzielonych drogą randomizacji do leczenia tirzepatydem podawanym w dawce 5 mg, 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu lub semaglutydem podawanym w dawce 1 mg raz w tygodniu, we wszystkich przypadkach w skojarzeniu z metforminą. Średnia wieku pacjentów wynosiła 57 lata, a 47% stanowili mężczyźni. W punkcie wyjścia średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 9 lat, a średnia wartość BMI wynosiła 34 kg/m2.

Tabela 3. SURPASS 2: Wyniki w 40. tygodniu

		Tirzepatyd 5 mg	Tirzepatyd 10 mg	Tirzepatyd 15 mg	Semaglutyd 1 mg
Populacja mITT (n)		470=	469=	469=	468=
HbA1c (%)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	8,33	8,31	8,25	8,24
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-2,09##	-2,37##	-2,46##	-1,86##
	Różnica w porównaniu z semaglutydem [95% CI]	-0,23**= [J0,36; J0,10]=	J0,51**= [J0,64; J0,38]=	J0,60**= [J0,73; J0,47]=	J=
HbA1c (mmol/mol)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	67,5	67,3	66,7	66,6
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-22,8##	-25,9##	-26,9##	-20,3##
	Różnica w porównaniu z semaglutydem [95% CI]	-2,5**= [J3,9; J1,1]=	J5,6**= [J7,0; J4,1]=	J6,6**= [J8,0; J5,1]=	Nie doíóczy=
Pacjenci (%), u których uzyskano wartość HbA1c	<7%	85,5*	88,9**	92,2**	81,1
	≤6,5%	74,0†	82,1††=	87,1††=	66,2=
	<5,7%=	29,3††=	44,7**=	50,9**=	19,7=
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mmol/l)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	9,67	9,69	9,56	9,49
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-3,11##	-3,42##	-3,52##	-2,70##
	Różnica w porównaniu z semaglutydem [95% CI]	-0,41= [J0,65; J0,16]=	J0,72††= [J0,97; J0,48]=	J0,82††= [J1,06; J0,57]=	J=
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mg/dl)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	174,2	174,6	172,3	170,9
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-56,0##	-61,6##	-63,4##	-48,6##
	Różnica w porównaniu z semaglutydem [95% CI]	-7,3= [J11,7; J3,0]=	J13,0††= [J17,4; J8,6]=	J14,7††= [J19,1; J10,3]=	J=
Masa ciała (kg)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	92,6	94,9	93,9	93,8
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-7,8##	-10,3##	-12,4##	-6,2##
	Różnica w porównaniu z semaglutydem [95% CI]	-1,7**= [J2,6; J0,7]=	J4,1**= [J5,0; J3,2]=	J6,2**= [J7,1; J5,3]=	J=
Pacjenci (%), u których uzyskano zmniejszenie masy ciała	≥5%	68,6†	82,4††	86,2††	58,4
	≥10%	35,8††	52,9††	64,9††	25,3
	≥15%	15,2†	27,7††	39,9††	8,7

*p <0,05; ** p <0,001 dla przewagi, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań. †p <0,05; ††p <0,001 w porównaniu z semaglutydem w dawce 1 mg, bez korekty z uwzględnieniem liczebności porównań. #p <0,05; ##p <0,001 w porównaniu z punktem wyjścia, bez korekty z uwzględnieniem liczebności porównań.

Rycina 2. Zmiana średniej wartości HbA 1c (%) i średniej masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 40. tygodnia.

SURPASS 3 - terapia skojarzona z metforminą i z SGLT2i lub bez SGLT2i

W trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie prowadzonym metodą otwartej próby 1444 pacjentów zostało przydzielonych drogą randomizacji do leczenia tirzepatydem podawanym w dawce 5 mg, 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu lub insuliną degludec, we wszystkich przypadkach w skojarzeniu z metforminą i z SGLT2i lub bez SGLT2i. 32% pacjentów stosowało SGLT2i w punkcie wyjścia. W punkcie wyjścia średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 8 lat, średnia wartość BMI wynosiła 34 kg/m2, średni wiek wynosił 57 lat, a 56% stanowili mężczyźni.

Pacjenci stosujący insulinę degludec leczenie rozpoczęli od dawki 10 j. na dobę, którą modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładając, że docelowe stężenie glukozy we krwi na czczo wyniesie <5 mmol/l. Średnia dawka insuliny degludec w 52. tygodniu wynosiła 49 j. na dobę.

Tabela 4. SURPASS 3: Wyniki w 52. tygodniu

		Tirzepatyd 5 mg	Tirzepatyd 10 mg	Tirzepatyd 15 mg	Modyfiko wana dawka insuliny degludec
Populacja mITT (n)		358	360	358	359
bH A 1c (%)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	8,17	8,19	8,21	8,13
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-1,93##	-2,20##	-2,37##	-1,34##
	Różnica w porównaniu z insuliną degludec [95% CI]	-0,59**= [J0,73; J0,45]=	J0,86**= [J1,00; J0,72]=	J1,04**= [J1,17; J0,90]=	J=
HbA1c (mmol/mol)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	65,8	66,0	66,3	65,4
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-21,1##	-24,0##	-26,0##	-14,6##
	Różnica w porównaniu z insuliną degludec [95% CI]	-6,4**= [J7,9; J4,9]=	J9,4**= [J10,9; J7,9]=	J11,3**= [J12,8; J9,8]=	J=
Pacjenci (%), u których uzyskano wartość HbA1c	<7%	82,4**	89,7**	92,6**	61,3
	≤6,5%	71,4††	80,3††	85,3††	44,4
	<5,7%	25,8††	38,6††	48,4††	5,4
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mmol/l)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	9,54	9,48	9,35	9,24
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-2,68##	-3,04##	-3,29##	-3,09##
	Różnica w porównaniu z insuliną degludec [95% CI]	0,41† [0,14; 0,69]	0,05 [-0,24; 0,33]	-0,20 [-0,48; 0,08]	-
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mg/dl)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	171,8	170,7	168,4	166,4
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-48,2##	-54,8##	-59,2##	-55,7##
	Różnica w porównaniu z insuliną degludec [95% CI]	7,5† [2,4; 12,5]	0,8 [-4,3; 5,9]	-3,6 [-8,7; 1,5]	-
Masa ciała (kg)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	94,5	94,3	94,9	94,2
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-7,5##	-10,7##	-12,9##	+2,3##
	Różnica w porównaniu z insuliną degludec [95% CI]	-9,8** [-10,8; -8,8]	-13,0** [-14,0; -11,9]	-15,2** [-16,2; -14,2]	-
Pacjenci (%), u których uzyskano zmniejszenie masy ciała	≥5%	66,0††	83,7††	87,8††	6,3
	≥10%	37,4††	55,7††	69,4††	2,9
	≥15%	12,5††	28,3††	42,5††	0,0

*p <0,05; ** p <0,001 dla przewagi, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań. †p <0,05; ††p <0,001 w porównaniu z insuliną degludec, bez korekty z uwzględnieniem liczebności porównań. #p <0,05; ##p <0,001 w porównaniu z punktem wyjścia, bez korekty z uwzględnieniem liczebności porównań.

Rycina 3. Zmiana średniej wartości HbA 1c (%) i średniej masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia.

Ciągłe monitorowanie glikemii (ang. continuous glucose monitoring, CGM) Podgrupa pacjentów (N = 243) uczestniczyła w ocenie 24-godzinnych profili glikemii oznaczanych na podstawie ciągłego monitorowania glikemii wykonywanego w warunkach zaślepienia. Po 52 tygodniach u pacjentów leczonych tirzepatydem (dane dotyczące dawek 10 mg i 15 mg łącznie) wartości stężeń glukozy utrzymywały się przez istotnie dłuższy czas w przedziale euglikemii zdefiniowanym jako stężenie wynoszące 71 do 140 mg/dl (3,9 do 7,8 mmol/l), w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną degludec, czyli odpowiednio przez 73% i 48% 24-godzinnego okresu w wyznaczonym przedziale.

SURPASS 4 - terapia skojarzona z 1-3 doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi: metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub SGLT2i

W badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie prowadzonym metodą otwartej próby przez okres do 104 tygodni (pierwszorzędowy punkt końcowy oceniany po 52 tygodniach), 2002 pacjentów z cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego przydzielono drogą randomizacji do leczenia tirzepatydem podawanym w dawce 5 mg, 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu lub do leczenia insuliną glargine podawaną raz na dobę w połączeniu z leczeniem podstawowym metforminą (95%) i (lub) pochodną sulfonylomocznika (54%), i (lub) SGLT2i (25%). W punkcie wyjścia średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 12 lat, średnia wartość BMI wynosiła 33 kg/m2, średni wiek wynosił 64 lata, a 63% stanowili mężczyźni. Pacjenci stosujący insulinę glargine leczenie rozpoczęli od dawki 10 j. na dobę, którą modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładając, że docelowe stężenie glukozy we krwi na czczo wyniesie <5,6 mmol/l. Średnia dawka insuliny glargine w 52. tygodniu wynosiła 44 j. na dobę.

Tabela 5. SURPASS 4: Wyniki w 52. tygodniu

		Tirzepatyd 5 mg	Tirzepatyd 10 mg	Tirzepatyd 15 mg	Modyfikowana dawka insuliny glargine
Populacja mITT (n)		328	326	337	998
52 tygodnie
HbA1c (%)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	8,52	8,60	8,52	8,51
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-2,24##	-2,43##	-2,58##	-1,44##
	Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	-0,80** [-0,92; -0,68]	-0,99**= [-1,11; -0,87]	-1,14**= [-1,26; -1,02]	-
HbA1c (mmol/mol)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	69,6	70,5	69,6	69,5
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-24,5##	-26,6##	-28,2##	-15,7##
	Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	-8,8** [-10,1; -7,4]	-10,9**= [-12,3; -9,6]	-12,5**= [-13,8; -11,2]	-
Pacjenci (%), u których uzyskano wartość HbA1c	<7%	81,0**	88,2**	90,7**	50,7
	≤6,5%	66,0††	76,0††	81,1††	31,7
	<5,7%	23,0††	32,7††	43,1††	3,4
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mmol/l)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	9,57	9,75	9,67	9,37
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-2,80##	-3,06##	-3,29##	-2,84##
	Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	0,04 [-0,22; 0,30]	-0,21 [-0,48; 0,05]	-0,44†† [-0,71; -0,18]	-
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mg/dl)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	172,3	175,7	174,2	168,7
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-50,4##	-54,9##	-59,3##	-51,4##
	Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	1,0 [-3,7; 5,7]	-3,6 [-8,2; 1,1]	-8,0†† [-12,6; -3,4]	-
Masa ciała (kg)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)=	90,3=	90,7=	90,0=	90,3=
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym=	J7,1⌣=	J9,5⌣=	J11,7⌣=	+1,9⌣=
	Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	-9,0** [-9,8; -8,3]	-11,4**= [-12,1; -10,6]	-13,5**= [-14,3; -12,8]	-
Pacjenci (%), u których uzyskano zmniejszenie masy ciała	≥5%	62,9††	77,6††	85,3††	8,0
	≥10%	35,9††	53,0††	65,6††	1,5
	≥15%	13,8††	24,0††	36,5††	0,5

*p <0,05; ** p <0,001 dla przewagi, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań. †p <0,05; ††p <0,001 w porównaniu z insuliną glargine, bez korekty z uwzględnieniem liczebności porównań. #p <0,05; ##p <0,001 w porównaniu z punktem wyjścia, bez korekty z uwzględnieniem liczebności porównań.

Rycina 4. Zmiana średniej wartości HbA 1c (%) i średniej masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia.

SURPASS 5 - terapia skojarzona z insuliną podstawową w modyfikowanej dawce i z metforminą lub bez metforminy

W trwającym 40 tygodni podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu 475 pacjentów z glikemią niewystarczająco kontrolowaną z zastosowaniem insuliny glargine podawanej w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy przydzielono drogą randomizacji do leczenia tirzepatydem podawanym w dawce 5 mg, 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu lub placebo. Dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając, że docelowe stężenie glukozy na czczo we krwi wyniesie <5,6 mmol/l. W punkcie wyjścia średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 13 lat, średnia wartość BMI wynosiła 33 kg/m2, średni wiek wynosił 61 lat, a 56% stanowili mężczyźni. Całkowita szacowana mediana dawki insuliny glargine w punkcie wyjścia badania wynosiła 34 j. na dobę. Mediana dawki insuliny glargine w tygodniu 40. wyniosła 38, 36, 29 i 59 jednostek na dobę odpowiednio w przypadku przyjmowania tirzepatydu w dawce 5 mg, 10 mg, 15 mg oraz placebo.

Tabela 6. SURPASS 5: Wyniki w 40. tygodniu

		Tirzepatyd 5 mg	Tirzepatyd 10 mg	Tirzepatyd 15 mg	Placebo
Populacja mITT (n)		116=	118=	118=	119=
HbA1c (%)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	8,29	8,34	8,22	8,39
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-2,23##	-2,59##	-2,59##	-0,93##
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-1,30**= [J1,52; J1,07]=	J1,66**= [J1,88; J1,43]=	J1,65**= [J1,88; J1,43]=	J=
HbA1c (mmol/mol)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	67,1	67,7	66,4	68,2
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-24,4##	-28,3##	-28,3##	-10,2##
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-14,2**= [J16,6; J11,7]=	J18,1**= [J20,6; J15,7]=	J18,1**= [J20,5; J15,6]=	J=
Pacjenci (%), u których uzyskano wartość HbA1c	<7%	93,0**	97,4**	94,0**	33,9
	≤6,5%	80,0††	94,7††	92,3††	17,0
	<5,7%	26,1††	47,8††	62,4††	2,5
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mmol/l)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	9,00	9,04	8,91	9,13
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-3,41##	-3,77##	-3,76##	-2,16##
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-1,25**= [J1,64; J0,86]=	J1,61**= [J2,00; J1,22]=	J1,60**= [J1,99; J1,20]=	J=
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mg/dl)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	162,2	162,9	160,4	164,4
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-61,4##	-67,9##	-67,7##	-38,9##
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-22,5**= [J29,5; J15,4]=	J29,0**= [J36,0; J22,0]=	J28,8**= [J35,9; J21,6]=	J=
Masa ciała (kg)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)=	95,5=	95,4=	96,2=	94,1=
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym=	J6,2⌣=	J8,2⌣=	J10,9⌣=	+1,7#=
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-7,8**= [J9,4; J6,3]=	J9,9**= [J11,5; J8,3]=	J12,6**= [J14,2; J11,0]=	J=
Pacjenci (%), u których uzyskano zmniejszenie masy ciała	≥5%	53,9††	64,6††	84,6††	5,9
	≥10%	22,6††	46,9††	51,3††	0,9
	≥15%	7,0†	26,6†=	31,6††=	0,0=

Rycina 5. Zmiana średniej wartości HbA 1c (%) i średniej masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 40. tygodnia.

Cukrzyca typu 2 u dzieci i młodzieży w wieku od 10 lat do mniej niż 18 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność tirzepatydu stosowanego w dawkach 5 mg i 10 mg podawanych raz w tygodniu oceniono u 99 pacjentów w wieku od 10 lat do poniżej 18 lat z cukrzycą typu 2 stosujących metforminę (68,7%) lub insulinę podstawową (8,1%), lub obie substancje (23,2 %), w 30 tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III, po którym nastąpiło 22-tygodniowe przedłużenie badania prowadzone metodą otwartej próby (SURPASS-PEDS). W okresie prowadzenia otwartej próby wszystkim uczestnikom przyjmującym placebo zmieniono leczenie na tirzepatyd w dawce podtrzymującej wynoszącej 5 mg, podczas gdy osoby losowo przydzielone do stosowania tirzepatydu kontynuowały leczenie w tej samej dawce 5 lub 10 mg.

Na początku badania średni wiek pacjentów wynosił 14,7 lat, a 61% stanowiły kobiety. Średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 2,4 lat. Wszyscy uczestnicy mieli nadwagę lub otyłość, ponieważ kryterium włączenia było BMI powyżej 85. percentyla w populacji wiekowej i dobranej płcią dla kraju lub regionu. W 30. tygodniu tirzepatyd w dawkach 5 mg i 10 mg, zarówno w łącznej analizie dawek, jak i indywidualnie, był skuteczniejszy niż placebo w obniżaniu HbA1c, FSG i BMI. Skuteczność glikemiczna utrzymywała się a spadki BMI trwały do 52. tygodnia.

Tabela 7. SURPASS-PEDS: Wyniki w 30. tygodniu

		iT rzepat yd 5 mg	Tirzepatyd 10 mg	Tirzepatyd w łącznej analizie dawek	Placebo
Populacja mITT (n)		32	33	65	34
bH A 1c (%)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	8,22	7,92	8,07	8,02
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym=	J2,16=	J2,30=	J2,23=	M,049=
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]=	J2,21⨪== [J2,89;=JN,53]=	J2,35⨪== [JP,03;=JN,66]=	J2,28⨪== [J2,87;=JN,69]=	-
HbA1c (mmol/mol)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)	66,3	63,1	64,7	64,2
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-23,6	-25,1	-24,4	0,53
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-24,2** [-31,6; -16,8]	-25,6** [-33,1; -18,2]	-24,9** [-31,4; -18,4]	-
Pacjenci (%) u których uzyskano wartość HbA1c	< 7 %	84,2	91,5	87,9	34,3
	≤=6,5=%=	70,8**	86,1**	78,6**	27,8
	< 5,7=%=	46,9=	59,6=	53,4=	14,4=
BMI (kg/m2)	Wynik wyjściowy (wartość średnia)=	33,9	37,3	35,6	34,7
	Zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym	-7,4	-11,2	-9,3	-0,4
	Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-7,M⨪== [-10,48; - 3,60]=	J10,8⨪== [-14,25; - 7,39]=	J8,9⨪== [-11,91; - 5,95]=	-

*p < 0,05, **p < 0,001 dla przewagi, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań.

Rycina 6. Zmiana średniej wartości HbA 1c (%) i zmiana BMI (%) w okresie od punktu wyjściowego do 30. tygodnia.

Kontrola masy ciała

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tirzepatydu w kontroli masy ciała, w połączeniu ze zmniejszeniem ilości spożywanych kalorii i zwiększoną aktywnością fizyczną, u pacjentów z otyłością (BMI ≥30 kg/m2) lub nadwagą (BMI od ≥27 kg/m2 do <30 kg/m2) i co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała (taką jak leczona lub nieleczona dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, obturacyjny bezdech senny lub choroba układu sercowo-naczyniowego) oraz ze stanem przedcukrzycowym lub normoglikemią, ale bez cukrzycy typu 2, oceniano w 3 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). Do badań tych włączono w sumie 3900 dorosłych pacjentów (2518 przydzielonych drogą randomizacji do grupy otrzymującej tirzepatyd).

Wykazano, że leczenie tirzepatydem wiąże się z klinicznie istotną i trwałą redukcją masy ciała w porównaniu z placebo. Ponadto, zmniejszenie masy ciała o ≥5%, ≥10%, ≥15% i ≥20% uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych tirzepatydem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Skuteczność i bezpieczeństwo dotyczące kontroli masy ciała podczas stosowania tirzepatydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (SURMOUNT-2) oraz w podgrupie pacjentów z BMI ≥27 kg/m2 w pięciu randomizowanych badaniach fazy III (SURPASS-1 do -5). Do badań tych włączono łącznie 6330 pacjentów z BMI ≥27 kg/m2 (4249przydzielonych drogą randomizacji do leczenia tirzepatydem). W badaniu SURMOUNT-2 wykazano, że leczenie tirzepatydem wiąże się z klinicznie znaczącą i trwałą redukcją masy ciała w porównaniu z placebo. Ponadto, zmniejszenie masy ciała o ≥5%, ≥10%, ≥15% i ≥20% uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych tirzepatydem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Analizy w podgrupach pacjentów z otyłością lub nadwagą w badaniach SURPASS (stanowiących do 86% całej populacji uczestników badań SURPASS-1 do -5) wykazały trwałą redukcję masy ciała oraz wyższy odsetek pacjentów osiągających docelowe wartości redukcji masy ciała w porównaniu z aktywnym produktem porównawczym/placebo.

We wszystkich badaniach SURMOUNT stosowano ten sam schemat zwiększania dawki tirzepatydu, co w programie SURPASS (zaczynając od 2,5 mg przez 4 tygodnie, a następnie zwiększając dawkę o 2,5 mg co 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki przypisanej pacjentowi).

SURMOUNT-1

W trwającym 72 tygodnie badaniu podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo, 2 539 dorosłych pacjentów z otyłością (BMI ≥30 kg/m2) lub nadwagą (BMI od ≥27 kg/m2 do <30 kg/m2) i co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała, zostało przydzielonych drogą randomizacji do grupy otrzymującej tirzepatyd w dawce 5 mg, 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu lub placebo. Wszyscy pacjenci w trakcie badania korzystali z porad dotyczących diety o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonej aktywności fizycznej. Na początku badania średni wiek pacjentów wynosił 45 lat, 67,5% stanowiły kobiety, a u 40,6% pacjentów stwierdzono stan przedcukrzycowy. Średnia wartość BMI na początku badania wynosiła 38 kg/m2.

Tabela 8. SURMOUNT-1: Wyniki uzyskane w 72. tygodniu

	Tirzepatyd 5 mg	Tirzepatyd 10 mg	Tirzepatyd 15 mg	Placebo
Populacja mITT (n)	630	636	630	643
Masa ciała
Wartość wyjściowa (kg)=	102,9	105,9	105,5	104,8
Zmiana (%) w porównaniu z wartością wyjściową =	-16,0††	-21,4††	-22,5††	-2,4
Różnica (%) w porównaniu z placebo [95% CI]=	-13,5** [-14,6; -12,5]	-18,9** [-20,0; -17,8]	-20,1** [-21,2; -19,0]	-
Zmiana (kg) w porównaniu z wartością wyjściową =	-16,1††	-22,2††	-23,6††	-2,4††
Różnica (kg) w porównaniu z placebo [95% CI]	-13,8## [-15,0; -12,6]	-19,8## [-21,0; -18,6]	-21,2## [-22,4; -20,0]	-

Pacjenci (%), u których uzyskano zmniejszenie masy ciała

≥5%	89,4**	96,2**	96,3**	27,9
≥10%	73,4##	85,9**	90,1**	13,5
≥15%	50,2##	73,6**	78,2**	6,0
≥20%	31,6##	55,5**	62,9**	1,3
Obwód talii (cm)
Wartość wyjściowa	113,2	114,9	114,4	114,0
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową	-14,6††	-19,4††	-19,9††	-3,4††
Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-11,2## [-12,3; -10,0]	-16,0** [-17,2; -14,9]	-16,5** [-17,7; -15,4]	-

††p <0,001 w porównaniu z wartością wyjściową. **p <0,001 w porównaniu z placebo, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań. ##p <0,001 w porównaniu z placebo, nieskorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań.

Rycina 7. Średnia zmiana masy ciała (%) w okresie od oceny wyjściowej do 72. tygodnia

W badaniu SURMOUNT-1 przyjmowanie tirzepatydu w dawkach wynoszących 5 mg, 10 mg i 15 mg łącznie doprowadziło do znaczącej poprawy dotyczącej skurczowego ciśnienia krwi (-8,1 mmHg w porównaniu z -1,3 mmHg), stężenia trójglicerydów (-27,6% w porównaniu z -6,3%), stężenia cholesterolu nie-HDL (-11,3% w porównaniu z -1,8%), stężenia cholesterolu HDL (7,9% w porównaniu z 0,3%) oraz stężenia insuliny na czczo (-46,9% w porównaniu z -9,7%) w porównaniu z placebo.

Pacjenci, u których wyjściowo stwierdzono stan przedcukrzycowy kontynuowali leczenie przez okres do 176 tygodni w celu oceny długoterminowego wpływu na masę ciała i wystąpienie potwierdzonej orzeczeniem cukrzycy typu 2.

Tabela 9. SURMOUNT-1: Wyniki uzyskane w 176. tygodniu (pacjenci, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy)

	iT rzepat yd Rmg	qárzepaytd 10 mg	qárzepaytd 15 mg	Placebo
Populacja mITT (n)	247	262	253	270
Masa ciała
Wartość wyjściowa (kg)=	104,6	108,9	108,5	107,4
Zmiana (%) w porównaniu z wartością wyjściową=	-15,4††	-19,9††	-22,9††	-2,1†
Różnica (%) w porównaniu z placebo [95% CI]=	-13,2## [-15,3; -11,1]	-17,7** [-19,8; -15,7]	-20,7** [-22,8; -18,6]	-
Zmiana (kg) w porównaniu z wartością wyjściową=	-15,7††	-21,4††	-24,6††	-2,3†
Różnica (kg) w porównaniu z placebo [95% CI]	-13,4## [-15,9; -11,0]	-19,1## [-21,5; -16,7]	-22,3## [-24,7; -19,9]	-

†p < 0,05; ††p < 0,001 w porównaniu z wartością wyjściową. **p < 0,001 w porównaniu z placebo, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań. ##p < 0,001 w porównaniu z placebo, nieskorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań.

Rycina 8. Średnia zmiana masy ciała (%) od oceny wyjściowej do 176. tygodnia (pacjenci, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy)

Wśród pacjentów w badaniu SURMOUNT-1, u których wyjściowo stwierdzono stan przedcukrzycowy (N = 1032), w 72. tygodniu nastąpił powrót do normoglikemii u 95,3% pacjentów leczonych tirzepatydem w porównaniu z 61,9% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Pod koniec 176. tygodnia u 94,5% pacjentów leczonych tirzepatydem nastąpił powrót normoglikemii, w porównaniu z 60,4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, a u 1,2% pacjentów leczonych tirzepatydem doszło do progresji cukrzycy typu 2, w porównaniu z 12,6% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

SURMOUNT-2

W trwającym 72 tygodnie podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, 938 dorosłych pacjentów z otyłością (BMI ≥30 kg/m2) lub nadwagą (BMI ≥27 kg/m2 do <30 kg/m2) i cukrzycą typu 2 zostało przydzielonych drogą randomizacji do grup otrzymujących tirzepatyd w dawce 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu lub placebo. U pacjentów włączonych do badania wartość HbA1c wynosiła 7-10% i w ramach leczenia stosowano u nich tylko dietę i ćwiczenia fizyczne albo dietę i ćwiczenia w połączeniu z jednym lub kilkoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Wszyscy pacjenci w trakcie badania korzystali z porad dotyczących diety o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonej aktywności fizycznej. Średni wiek pacjentów wynosił 54 lata, a 51% stanowili mężczyźni. Średnia wartość BMI na początku badania wynosiła 36,1 kg/m2.

Tabela 10. SURMOUNT-2: Wyniki uzyskane w 72. tygodniu

	Tirzepatyd 10 mg	Tirzepatyd 15 mg	Placebo
Populacja mITT (n)	312=	311=	315=
Masa ciała
†Wartość wyjściowa (kg)	101,1=	99,5=	101,7=
†Zmiana (%) w porównaniu z wartością wyjściową	-13,4††=	J15,7††=	J3,3††=
†Różnica (%) w porównaniu z placebo= †[95%=CI]	-10,1⨪ = [J11,5; J8,8]=	J12,4⨪= [J13,7; J11,0]=	J=
†Zmiana (kg) w porównaniu z wartością wyjściową	-13,5††=	J15,6††=	J3,2=
†Różnica (kg) w porównaniu z placebo=== †[95%=CI] =	J10,3⌣= [J11,7; J8,8]=	J12,4⌣= [J13,8; J11,0]=	J=
Pacjenci (%), u których uzyskano zmniejszenie masy ciała
≥5%	81,6⨪=	86,4⨪=	30,5=
≥10%	63,4⨪=	69,6⨪=	8,7=
≥15%=	41,4⨪=	51,8⨪=	2,6=
≥20%=	23,0⨪=	34,0⨪=	1,0=
Obwód talii (cm)
†Wartość wyjściowa =	114,3=	114,6=	116,1=
†Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową=	J11,2††=	J13,8††=	J3,4††=
†Różnica w porównaniu z placebo = †[95%=CI] =	J7,8**= [J9,2; J6,4]=	J10.4⨪= [J11,8; J8,9]=	J=
HbA1c (mmol/mol)
†Wartość wyjściowa =	64,1=	64,7=	63,4=
†Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową=	J23,4††=	J24,3††=	J1,8=
†Różnica w porównaniu z placebo = †[95%=CI] =	J21.6⨪= [J23,5; J19,6]=	J22,5⨪= [J24,4; J20,6]=	J=
HbA1c (%)
†Wartość wyjściowa =	8,0=	8,1=	8,0=
†Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową=	J2,1††=	J2,2††=	J0,2=
†Różnica w porównaniu z placebo = †[95%=CI] =	J2,0⨪= [J2,2; J1,8]=	J2,1⨪= [J2,2; J1,9]=	J=
Pacjenci (%), u których uzyskano wartość HbA1c
<7% =	90,0⨪=	90,7⨪=	29,3=
≤6,5% =	84,1⨪=	86,7⨪=	15,5=
<5,7%	50,2**	55,3**	2,8
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	8,8	9,0	8,7
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową	-2,7††	-2,9††	-0,1
Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-2,6** [-2,9; -2,3]	-2,7** [-3,1; -2,4]	-
Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mg/dl)
Wartość wyjściowa	157,8	161,5	156,7
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową	-49,2††	-51,7††	-2,4
Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-46,8** [-52,7; -40,9]	-49,3** [-55,2; -43,3]	-

†p<0,05 w porównaniu z wartością wyjściową ††p <0,001 w porównaniu z wartością wyjściową. **p <0,001 w porównaniu z placebo, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań. ##p <0,001 w porównaniu z placebo, nieskorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań.

Rycina 9. Średnia zmiana masy ciała (%) od oceny wyjściowej do 72. tygodnia

W badaniu SURMOUNT-2 przyjmowanie tirzepatydu w dawkach wynoszących 10 mg i 15 mg łącznie doprowadziło do znaczącej poprawy w porównaniu z placebo dotyczącej skurczowego ciśnienia krwi (-7,2 mmHg w porównaniu z -1,0 mmHg), stężenia trójglicerydów (-28,6% w porównaniu z -5,8%), stężenia cholesterolu nie-HDL (-6,6% w porównaniu z 2,3 %) i stężenia cholesterolu HDL (8,2% w porównaniu z 1,1%).

SURMOUNT-3

W trwającym 84 tygodnie badaniu, 806 dorosłych pacjentów z otyłością (BMI ≥30 kg/m2) lub nadwagą (BMI od ≥27 kg/m2 do <30 kg/m2) i co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała przystąpiło do trwającego 12 tygodni okresu wprowadzającego z intensywną interwencją dotyczącą modyfikacji stylu życia polegającą na przestrzeganiu diety niskokalorycznej (1200-1500 kcal/dobę), zwiększeniu aktywności fizycznej i częstym korzystaniu z porad w kwestii kształtowania pożądanych zachowań. Pod koniec trwającego 12 tygodni okresu wprowadzającego 579 pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie masy ciała o ≥5,0%, zostało przydzielonych drogą randomizacji do grupy otrzymującej tirzepatyd w maksymalnej tolerowanej dawce (ang. MTD - maximum tolerated dose) wynoszącej 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu lub do grupy otrzymującej placebo przez 72 tygodnie (faza leczenia metodą podwójnie ślepej próby). W całej fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby pacjenci przestrzegali diety o obniżonej wartości kalorycznej i zaleceń dotyczących zwiększonej aktywności fizycznej. W momencie randomizacji średni wiek pacjentów wynosił 46 lat, a 63% stanowiły kobiety. Średnia wartość wskaźnika BMI w momencie randomizacji wynosiła 35,9 kg/m2.

Tabela 11. SURMOUNT-3: Wyniki uzyskane w 72. tygodniu

	Tirzepatyd MTD	Placebo
Populacja mITT (n)	287=	292=
Masa ciała
†Wartość wyjściowaN=(kg)	102,3=	101,3=
†Zmiana (%) w stosunku do wartości wyjściowejN	-21,1††=	3,3††=
†Różnica (%) w porównaniu z placebo= †[95%=CI]	-24,5⨪= [J26,1; J22,8]=	J=
†Zmiana (kg) w stosunku do wartości wyjściowejN=	-21,5††=	3,5††=
†Różnica (kg) w porównaniu z placebo=== †[95%=CI] =	J25,0⌣= [J26,9; J23,2]=	J=
Pacjenci (%), u których uzyskano zmniejszenie masy ciała
≥5%	94,4⨪=	10,7=
≥10%	88,0⨪=	4,8=
≥15%=	73,9⨪=	2,1=
≥20%=	54,9⨪=	1,0=
Pacjenci (%), u których utrzymano ≥80% ubytku masy ciała uzyskanego podczas 12-tygodniowego okresu wprowadzającego	98,6**	37,8
Obwód talii (cm)
Wartość wyjściowa1	109,2	109,6
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	-16,8††	1,1
Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-17,9** [-19,5; -16,3]	-

1Randomizacja (tydzień 0) ††p <0,001 w porównaniu z wartością wyjściową1. **p <0,001 w porównaniu z placebo, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań. ##p <0,001 w porównaniu z placebo, nieskorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań.

Rycina 10. Średnia zmiana masy ciała (%) w okresie od tygodnia -12 do tygodnia 72.

SURMOUNT-4

W trwającym 88 tygodni badaniu, 783 dorosłych pacjentów z otyłością (BMI ≥30 kg/m2) lub nadwagą (BMI od ≥27 kg/m2 do <30 kg/m2) i co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała przystąpiło do trwającej 36 tygodni fazy wprowadzającej, w której stosowano tirzepatyd metodą otwartej próby. Na początku okresu wprowadzającego średnia masa ciała włączonych pacjentów wynosiła 107,0 kg, a średnia wartość BMI wynosiła 38,3 kg/m2. Pod koniec okresu wprowadzającego 670 pacjentów, u których osiągnięto maksymalną tolerowaną dawkę tirzepatydu wynoszącą 10 mg lub 15 mg, przydzielono drogą randomizacji na 52 tygodnie do grupy kontynuującej leczenie tirzepatydem podawanym raz w tygodniu lub do grupy, w której zmienili leczenie na placebo (faza leczenia metodą podwójnie ślepej próby). W trakcie badania pacjenci korzystali z porad dotyczących diety o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonej aktywności fizycznej. W momencie randomizacji (tydzień 36) średni wiek pacjentów wynosił 49 lat, a 71% stanowiły kobiety. Średnia masa ciała w momencie randomizacji wynosiła 85,2 kg, a średnia wartość BMI wynosiła 30,5 kg/m2.

U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie tirzepatydem przez dodatkowe 52 tygodnie (w sumie maksymalnie 88 tygodni), utrzymała się redukcja masy ciała i nastąpiło dalsze jej zmniejszenie po początkowej utracie masy ciała osiągniętej w czasie trwającej 36 tygodni fazy wprowadzającej. Redukcja masy ciała była większa i klinicznie znacząca w porównaniu z grupą placebo, w której zaobserwowano ponowny istotny przyrost masy ciała utraconej podczas fazy wprowadzającej (patrz tabela 12 i rycina 11). Mimo to, obserwowana średnia masa ciała u pacjentów otrzymujących placebo była niższa w 88. tygodniu niż na początku fazy wprowadzającej (patrz rycina 11).

Tabela 12. SURMOUNT-4: Wyniki uzyskane w 88. tygodniu

	Tirzepatyd MTD	Placebo
Tylko pacjenci z populacji mITT (n) w 36. tygodniu	335=	335=
Masa ciała
Masa ciała (kg) w tygodniu 0 (ocena wyjściowa)=	106,7=	107,8=
†Masa ciała (kg) w tygodniu 36 (randomizacja)	84,5=	85,9=
†Zmiana (%) w 88. tygodniu w porównaniu z tygodniem 36.	-6,7††=	14,8††=
†Różnica (%) w porównaniu z placebo w 88. tygodniu= †[95%=CI]	-21,4⨪= [J22,9; J20,0]=	J=
†Zmiana (kg) w 88. tygodniu w porównaniu z tygodniem 36.	-5,7††=	11,9††=
†Różnica (kg) w porównaniu z placebo w 88. tygodniu= †[95%=CI] =	J17,6⌣= [J18,8; J16,4]=	J=
Pacjenci (%), u których uzyskano zmniejszenie masy ciała w okresie od tygodnia 0 do tygodnia 88.
≥5%	98,5⨪=	69,0=
≥10%	94,0⨪=	44,4=
≥15%=	87, 1⨪=	24,0=
≥20%=	72,6⨪=	11,6=
Pacjenci (%), u których w tygodniu 88. utrzymano ≥80% ubytku masy ciała uzyskanego podczas 36 tygodniowego okresu wprowadzającego	93,4**	13,5
Obwód talii (cm)
Ocena wyjściowa (tydzień 0)	114,9	115,6
Randomizacja (tydzień 36)	96,7	98,2
Zmiana od daty randomizacji (tydzień 36)	-4,6††	8,3††
Różnica w porównaniu z placebo [95% CI]	-12,9** [-14,1; -11,7]	-

Rycina 11. Średnia zmiana masy ciała (%) w okresie od oceny wyjściowej (tydzień 0) do 88. tygodnia

Ryzyko ponownego przyrostu masy ciała do >95% wartości z początku badania (tydzień 0) w 88. tygodniu Analiza czasu do wystąpienia zdarzenia wykazała, że dalsze stosowanie tirzepatydu w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby wiązało się ze zmniejszeniem o około 99% w porównaniu z placebo ryzyka ponownego przyrostu masy ciała do 95% wartości odnotowanej w tygodniu 0 u tych osób, u których od tygodnia 0 nastąpiła redukcja co najmniej o 5% (współczynnik ryzyka, 0,013 [95% CI: 0,004 do 0,046]; p <0,001).

SURMOUNT-5

W trwającym 72 tygodnie badaniu, 751 dorosłych pacjentów z otyłością (BMI ≥30 kg/m2) lub nadwagą (BMI od ≥27 kg/m2 do <30 kg/m2) z co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tirzepatyd w dawce 15 mg lub do grupy otrzymującej semaglutyd w dawce 2,4 mg raz w tygodniu. Jeśli pacjenci nie tolerowali tej dawki, dawkę zmniejszano do 10 mg tirzepatydu lub 1,7 mg semaglutydu podawanych raz w tygodniu. W trakcie badania pacjenci korzystali z porad dotyczących diety o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonej aktywności fizycznej. Średnia wieku uczestników wynosiła 44,7 lat a średnia wartość BMI wynosiła 39,4 kg/m2. Ogółem, 64,7% stanowiły kobiety.

Leczenie tirzepatydem przez 72 tygodnie skutkowało większą i klinicznie znaczącą redukcją masy ciała w porównaniu z grupą otrzymującą semaglutyd. Procentowa zmiana w porównaniu z wynikiem wyjściowym w 72. tygodniu (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła -21,6% dla tirzepatydu i - 15,4% dla semaglutydu (różnica w stosunku do semaglutydu: -6,2%; 95% CI [-7,8; -4,6]; p<0,001). Tirzepatyd uzyskał również przewagę nad semaglutydem w kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, tj. odsetku pacjentów, u których osiągnięto zmniejszenie masy ciała o ≥10%, ≥15%, ≥20% i ≥25% w 72. tygodniu, a także zmniejszenie obwodu talii w 72. tygodniu.

Wpływ na skład ciała

Zmiany w składzie ciała oceniano w badaniu cząstkowym SURMOUNT-1 z zastosowaniem metody dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DEXA). Wyniki oceny DEXA wykazały, że leczenie tirzepatydem wiązało się z większą redukcją masy tkanki tłuszczowej niż beztłuszczowej masy ciała, co prowadziło do poprawy składu ciała po 72 tygodniach w porównaniu ze stosowaniem placebo. Ponadto, redukcji całkowitej masy tkanki tłuszczowej towarzyszyła redukcja tłuszczu trzewnego. Wyniki te wskazują na to, że większość całkowitej utraty masy ciała można przypisać redukcji tkanki tłuszczowej, w tym tłuszczu trzewnego.

Poprawa sprawności fizycznej

U pacjentów z otyłością lub nadwagą bez cukrzycy, którzy otrzymywali tirzepatyd, wykazano niewielką poprawę jakości życia związaną ze stanem zdrowia, w tym sprawności fizycznej. Poprawa była większa u pacjentów leczonych tirzepatydem niż u tych, którzy otrzymywali placebo. Jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniano za pomocą ogólnego kwestionariusza Short Form-36v2 Health Survey Acute Version (krótki 36-punktowy formularz oceny stanu zdrowia w badaniu wyników medycznych, wersja 2, SF-36v2).

Obturacyjny bezdech senny

Skuteczność i bezpieczeństwo tirzepatydu w leczeniu obturacyjnego bezdechu sennego (ang. obstructive sleep apnoea, OSA) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (AHI>15), w połączeniu z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u pacjentów z otyłością oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III (SURMOUNT-OSA badanie 1 i badanie 2). Do badań tych włączono w sumie 469 dorosłych pacjentów z OSA o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i z otyłością (234 pacjentów przydzielono drogą randomizacji do grupy leczonej tirzepatydem). Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z cukrzycą typu 2. Do badania 1 włączono pacjentów niezdolnych lub niechętnych do stosowania terapii dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (ang. Positive Airway Pressure, PAP). Do badania 2 włączono pacjentów stosujących terapię PAP. Badanie 2 nie pozwala na wyciągnięcie wniosków na temat potencjalnie dodatkowych korzyści wynikających ze stosowania tirzepatydu oprócz terapii PAP, ponieważ stosowanie PAP zostało zawieszone na 7 dni przed pomiarem punktu końcowego. Wszyscy pacjenci byli leczeni maksymalną dawką tolerowaną (ang. maximum tolerated dose, MTD; 10 mg lub 15 mg) tirzepatydu lub placebo, raz w tygodniu przez 52 tygodnie.

W obu badaniach leczenie tirzepatydem wykazało statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie wskaźnika bezdechu/spłycenia oddechu (ang. apnoea-hypopnoea index, AHI) w porównaniu z placebo (patrz Tabela 13). Wśród pacjentów leczonych tirzepatydem większy odsetek pacjentów osiągnął co najmniej 50% redukcję wskaźnika AHI w porównaniu z placebo.

SURMOUNT-OSA, badanie 1 i badanie 2

W dwóch 52-tygodniowych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, 469 dorosłych pacjentów z OSA o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i otyłością zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tirzepatyd w maksymalnej dawce tolerowanej wynoszącej 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu lub placebo raz w tygodniu. W badaniu 1 średnia wieku pacjentów wynosiła 48 lat, 33% stanowiły kobiety, u 35% występował OSA o nasileniu umiarkowanym, u 63% - OSA o nasileniu ciężkim, u 65% występował stan przedcukrzycowy, u 76% - nadciśnienie, u 10% - zaburzenia serca, a u 81% - dyslipidemia. U pacjentów średnia punktacja w skali senności Epworth (ang. Epworth Sleepiness Scale, ESS) wynosiła 10,5. W badaniu 2 średnia wieku pacjentów wynosiła 52 lat, 28% stanowiły kobiety, u 31% występował OSA o nasileniu umiarkowanym, u 68% - OSA o nasileniu ciężkim, u 57% występował stan przedcukrzycowy, u 77% - nadciśnienie, u 11% - zaburzenia serca, a u 84% - dyslipidemia. Średnia punktacja w skali ESS u pacjentów wynosiła 10,0.

Tabela 13. SURMOUNT-OSA, badanie 1 i badanie 2: Wyniki w 52. tygodniu

	Badanie 1 OSA		Badanie 2 OSA
	Tirzepatyd MTD	Placebo	Tirzepatyd MTD	Placebo
Populacja mITT (n)	114=	120=	119=	114=
AHI (zdarzenia/godz.)
Stan wyjściowy (wartość średnia)=	54,3=	50,9=	45,8=	53,1=
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową=	-27,4††	-4,8†	-30,4††	-6,0†
Różnica w porównaniu z placebo [95%=CI]	-22,5⨪= [-28,7; -16,4]	-	-24,4** [-30,3; -18,6]	-
% Zmiana wskaźnika AHI
% Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej	-55,0††	-5,0=	-62,8††	-6,4=
% Różnica w porównaniu z placebo [95%=CI]	- 49,9⨪= [-62,8; -37,0]	-	-56,4** [-70,7; -42,2]	-
Pacjenci (%), u których osiągnięto zmniejszenie wskaźnika AHI
≥50%	62,3=	19,2=	74,3=	22,9=
% Różnica w porównaniu z placebo [95%=CI]	43,6⨪= [31,1; 56,2]	-	50,8** [38,6; 62,9]	-
Obciążenie hipoksją specyficzne dla bezdechu sennego (% min/h)a
Stan wyjściowy (średnia geometryczna)	156,6=	148,2=	129,9=	139,1=
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową	-103,1††	-21,1=	-103,0††	-40,7†
Różnica w porównaniu z placebo [95%=CI]	-82,0⨪= [-107,0; -57,1]	-	-62,4** [-87,1; -37,6]	-
Masa ciała (kg)
Stan wyjściowy (wartość średnia) =	117,0=	112,7=	115,8=	115,0=
% Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej=	-18,1††	-1,3=	-20,1††	-2,3†
% Różnica w porównaniu z placebo [95%=CI]	-16,8⨪= [-18,8; -14,7]	-	-17,8** [-19,9; -15,7]	-
Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg)b
Stan wyjściowy (wartość średnia)=	128,2=	130,3=	130,7=	130,5=
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową=	-9,6††	-1,7=	-7,6††	-3,3†
Różnica w porównaniu z placebo [95%=CI]	-7,9⨪= [-11,0; -4,9]	-	-4,3* [-7,3; -1,2]	-
hsCRP (mg/l)a
Stan wyjściowy (średnia geometryczna)	3,6	3,8	3,0	2,7
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową	-1,6††	-0,8†	-1,4††	-0,3
Różnica w porównaniu z placebo [95%=CI]	- 0,8G= [-1,4; -0,3]	-	-1,1** [-1,7; -0,5]	-

† p <0,05, ††p <0,001 w porównaniu z wartością wyjściową.

p <0,05, **p <0,001 w porównaniu z placebo, skorygowana względem wielokrotności. a Analizowane przy użyciu danych po transformacji logarytmicznej. b Ciśnienie krwi oceniano w 48. tygodniu, ponieważ odstawienie PAP w 52. tygodniu może wpływać na ocenę ciśnienia krwi.

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tirzepatydu w leczeniu przewlekłej niewydolności serca (klasy II-IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association, NYHA]) z frakcją wyrzutową lewej komory wynoszącą ≥50% oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (SUMMIT) z udziałem 731 osób dorosłych z otyłością (364 przydzielonych drogą randomizacji do grupy leczonej tirzepatydem). Dwuskładnikowymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: połączenie potwierdzonego na podstawie orzeczenia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zdarzeń związanych z niewydolnością serca, analizowane jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia, i zmiana wyniku w kwestionariuszu sumarycznej oceny klinicznej kardiomiopatii z Kansas City (ang. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score, KCCQ-CSS) w okresie od oceny wyjściowej do 52. tygodnia. Pacjenci byli leczeni tirzepatydem w maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) dochodzącej do 15 mg lub placebo, podawanymi raz w tygodniu, i obserwowani przez okres wynoszący średnio 104 tygodnie.

Średni wiek pacjentów wynosił 65,2 lat, 21,0% osób było w wieku 75 lat lub starszych, i 53,8% stanowiły kobiety. W momencie randomizacji u 72,5% pacjentów stwierdzono niewydolność serca klasy II wg NYHA, a u 27,5% klasy III/IV wg NYHA, natomiast 48,2% pacjentów chorowało na cukrzycę typu 2. Średnia wartość BMI podczas oceny wyjściowej wynosiła 38,2 kg/m2, a mediana eGFR wynosiła 62,0 ml/min/1,73 m2. Podczas oceny wyjściowej w leczeniu niewydolności serca stosowano inhibitory układu renina-angiotensyna (RAS) (80,4%), leki moczopędne (73,6%), beta blokery (69,5%), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (35,0%), a 17,2% pacjentów przyjmowało SGLT2i.

Wykazano przewagę tirzepatydu w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka pogorszenia niewydolności serca ocenianego jako połączenie zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych lub zdarzenia związanego z niewydolnością serca, zdefiniowanego jako hospitalizacja z powodu niewydolności serca, pilna wizyta z powodu niewydolności serca lub intensyfikacja leczenia doustnymi lekami moczopędnymi z powodu pogarszającej się niewydolności serca (patrz rycina 12 i tabela 14).

Rycina 12: Analiza czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia dla połączenia potwierdzonego na podstawie orzeczenia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zdarzeń związanych z niewydolnością serca w okresie obserwacji wynoszącym średnio 104 tygodnie

Tabela 14. SUMMIT: Połączenie i jego składowe w okresie obserwacji wynoszącym średnio 104 tygodnie

	Tirzepatyd MTD	Placebo
Populacja ITT (n)	364	367
Połączenie potwierdzonego na podstawie orzeczenia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zdarzenia związanego z niewydolnością sercaa, n (%)	36 (9,9)	56 (15,3)
Współczynnik ryzyka w porównaniu z placebo (95% CI)=	0,62 (0,41; 0,95)	-
Wartość p dla przewagi=	0,026=	J=
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, n (%)	10 (2,7)	5 (1,4)
Współczynnik ryzyka w porównaniu z placebo (95% CI)=	1,99 (0,68; 5,81)	-
Zdarzenie związane z niewydolnością sercaa, n (%)	29 (8,0)	52 (14,2)
Współczynnik ryzyka w porównaniu z placebo (95% CI)=	0,54 (0,34; 0,85)	-
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca, n (%)	12 (3,3)	26 (7,1)
Współczynnik ryzyka w porównaniu z placebo (95% CI)=	0,44 (0,22; 0,87)	-
Pilna wizyta z powodu niewydolności serca, n (%)	5 (1,4)	12 (3,3)
Współczynnik ryzyka w porównaniu z placebo (95% CI)=	0,41 (0,14; 1,16)	-
ODI z powodu pogarszającej się niewydolności serca, n (%)	17 (4,7)	21 (5,7)
Współczynnik ryzyka w porównaniu z placebo (95% CI)=	0,80 (0,42; 1,52)	-

a Zdarzenia związane z niewydolnością serca zdefiniowano jako hospitalizację z powodu niewydolności serca, pilną wizytę z powodu niewydolności serca lub intensyfikację leczenia doustnymi lekami moczopędnymi (ang. oral diuretic intensification, ODI) z powodu pogarszającej się niewydolności serca. Na podstawie analizy czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia dla wszystkich pacjentów poddanych randomizacji, niezależnie od stosowania się do zaleceń dotyczących przyjmowania badanego leku; pacjenta można przypisać do wielu składowych.

Leczenie tirzepatydem spowodowało statystycznie istotną poprawę objawów niewydolności serca i ograniczeń fizycznych w porównaniu ze stosowaniem placebo, według oceny na podstawie wyniku uzyskanego w kwestionariuszu KCCQ-CSS. Leczenie tirzepatydem poprawiło również istotnie wydolność wysiłkową w porównaniu ze stosowaniem placebo, według oceny na podstawie dystansu pokonanego podczas testu 6-minutowego marszu (6MWD) (patrz tabela 15).

Tabela 15. SUMMIT: Wyniki uzyskane w tygodniu 52.

	Tirzepatyd MTD	Placebo
Populacja ITT (n)	364=	367=
Wynik oceny w kwestionariuszu KCCQ-CSS (punkty)
Wyjściowa wartość średnia=	54,2=	53,0=
†Średnia zmiana LS w porównaniu z wartością wyjściową=	24,8	15,0
Różnica w porównaniu z= †placebo [95% CI]=	9,8** [7,1; 12,5]	-
Pacjenci (%), u których nastąpiła znacząca zmiana1=	56,6##	38,7
6MWD (metry)
†Wyjściowa wartość średnia	309,4=	303,9=
†Średnia zmiana LS w porównaniu z wartością wyjściową	38,2	7,9
Różnica w porównaniu z placebo [95%=CI]	30,3** [20,3; 40,3]	-
Pacjenci (%), u których nastąpiła znacząca zmiana2	59,9##	30,4
Masa ciała (kg)
Wyjściowa wartość średnia=	103,1=	103,3=
†Średnia % zmiana LS= w porównaniu z wartością wyjściową	-15,7	-2,2
Różnica (%) w porównaniu z= †placebo [95% CI]=	-13,5** [-14,6; -12,4]	-
hsCRP (mg/l)
Wyjściowa wartość średnia=	5,5=	5,6=
†Zmiana % w porównaniu z= †z wartością wyjściową=	-43,4	-3,5
Różnica (%) w porównaniu z= †placebo [95% CI]=	-41,4** [-49,5; -31,9]	-

** Wartość p <0,001 w porównaniu z placebo, skorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań. ## Wartość p <0,001 w porównaniu z placebo, nieskorygowana z uwzględnieniem liczebności porównań.

1 Wewnątrzosobniczy znaczący próg zmiany u pacjenta w postaci poprawy o ≥20 punktów.

2 Wewnątrzosobniczy znaczący próg zmiany u pacjenta w postaci poprawy o ≥25 metrów.

Ocena układu sercowo-naczyniowego

Ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego oceniano w metaanalizie danych pacjentów z co najmniej jednym poważnym sercowo-naczyniowym zdarzeniem niepożądanym (ang. major adverse cardiac event, MACE) potwierdzonym na podstawie orzeczenia. Złożony punkt końcowy MACE-4 obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizację z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej.

W podstawowej metaanalizie danych z badań rejestracyjnych II i III fazy z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, u 116 pacjentów łącznie (tirzepatyd: 60 [n = 4 410]; wszystkie produkty porównawcze: 56 [n = 2 169]) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie MACE-4 potwierdzone na podstawie orzeczenia. Wyniki wykazały, że stosowanie tirzepatydu nie wiązało się z nadmiernym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu ze stosowaniem wszystkich produktów porównawczych łącznie (HR: 0,81; CI: 0,52 do 1,26).

Przeprowadzono dodatkową analizę dotyczącą konkretnie badania SURPASS-4, do którego włączono pacjentów z potwierdzoną chorobą układu sercowo-naczyniowego. U 109 pacjentów łącznie (tirzepatyd: 47 [n = 995]; insulina glargine: 62 [n = 1000]) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie MACE-4 potwierdzone na podstawie orzeczenia. Wyniki wykazały, że stosowanie tirzepatydu nie wiązało się z nadmiernym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu ze stosowaniem insuliny glargine (HR: 0,74; CI: 0,51 do 1,08).

W 3 kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących kontroli masy ciała (SURMOUNT 1-3), u 27 uczestników łącznie wystąpiło co najmniej jedno poważne kardiologiczne zdarzenie niepożądane (MACE) (TZP: 17 (n = 2806); placebo: 10 (n = 1250)); częstość występowania zdarzeń była podobna w przypadku stosowania placebo i tirzepatydu.

Ciśnienie krwi W kontrolowanych placebo badaniach III fazy u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie tirzepatydem powodowało średnie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi odpowiednio o 6 do 9 mmHg i o 3 do 4 mmHg. U pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono średnie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w każdym przypadku o 2 mmHg.

W 3 kontrolowanych placebo badaniach III fazy dotyczących kontroli masy ciała (SURMOUNT 1-3), leczenie tirzepatydem spowodowało średnie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi odpowiednio o 7 mmHg i o 4 mmHg. U pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono średnie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w każdym przypadku o < 1 mmHg.

W dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III dotyczących OSA z łączną analizą bezpieczeństwa, leczenie tirzepatydem spowodowało średni spadek skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi odpowiednio o 9,0 mmHg i 3,8 mmHg w 52. tygodniu. W 52. tygodniu u pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano średni spadek skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi odpowiednio o 2,5 mmHg i 1,0 mmHg.

W kontrolowanym placebo badaniu III fazy dotyczącym HFpEF leczenie tirzepatydem spowodowało średnie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi odpowiednio o 4 mmHg i 1 mmHg. U pacjentów otrzymujących placebo średnie zmiany skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wynosiły <1 mmHg.

Inne informacje

Stężenie glukozy w surowicy na czczo

W badaniach SURPASS 1 do -5, leczenie tirzepatydem spowodowało istotne obniżenie stężenia glukozy w surowicy na czczo w stosunku do poziomu wyjściowego (zmiana od punktu wyjścia do pierwszorzędowego punktu końcowego wyniosła od -2,4 mmol/l do -3,8 mmol/l). Istotne obniżenie stężenia glukozy w surowicy na czczo w stosunku do poziomu wyjściowego można było zaobserwować już po 2 tygodniach. Dalsze obniżenie stężenia glukozy w surowicy na czczo obserwowano do 42. tygodnia, a następnie stężenie utrzymywało się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie.

Stężenie glukozy po posiłku

W badaniach SURPASS-1 do -5, leczenie tirzepatydem spowodowało istotne obniżenie średniego stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (średnio 3 główne posiłki w ciągu dnia) w stosunku do poziomu wyjściowego (zmiana od punktu wyjścia do pierwszorzędowego punktu końcowego wyniosła od -3,35 mmol/l do -4,85 mmol/l).

Trójglicerydy

W badaniach SURPASS-1 do -5, tirzepatyd podawany w dawkach 5 mg, 10 mg i 15 mg spowodował obniżenie stężenia trójglicerydów w surowicy odpowiednio o 15-19%, 18-27% i 21-25%.

W trwającym 40 tygodni badaniu dotyczącym porównania z semaglutydem w dawce 1 mg, tirzepatyd podawany w dawkach 5 mg, 10 mg i 15 mg spowodował obniżenie stężenia trójglicerydów w surowicy odpowiednio o 19%, 24% i 25% w porównaniu z obniżeniem o 12% w przypadku stosowania semaglutydu w dawce 1 mg.

W trwającym 72 tygodnie kontrolowanym placebo badaniu III fazy u pacjentów z otyłością lub nadwagą bez cukrzycy typu 2 (SURMOUNT-1) leczenie tirzepatydem podawanym w dawkach 5 mg, 10 mg i 15 mg spowodował obniżenie stężenia trójglicerydów w surowicy odpowiednio o 24%, 27% i 31% w porównaniu z obniżeniem o 6% w przypadku stosowania placebo.

W trwającym 72 tygodnie kontrolowanym placebo badaniu III fazy u pacjentów z otyłością lub nadwagą i z cukrzycą typu 2 (SURMOUNT-2) leczenie tirzepatydem w dawkach 10 mg i 15 mg spowodowało obniżenie stężenia trójglicerydów w surowicy odpowiednio o 27% i 31% w porównaniu z obniżeniem o 6% w przypadku stosowania placebo.

Odsetek pacjentów, u których uzyskano wartość HbA1c <5,7% bez istotnej klinicznie hipoglikemii

W 4 badaniach, w których tirzepatyd nie był stosowany w skojarzeniu z insuliną podstawową (SURPASS 1 do -4), u 93,6% do 100% pacjentów, u których uzyskano prawidłowe stężenie glukozy z wartością HbA1c <5,7% (≤39 mmol/mol) podczas wizyty z oceną pierwszorzędowego punktu końcowego w czasie leczenia tirzepatydem, nie stwierdzono istotnej klinicznie hipoglikemii. W badaniu SURPASS-5, u 85,9% pacjentów leczonych tirzepatydem, u których uzyskano wartość HbA1c <5,7% (≤39 mmol/mol), nie stwierdzono istotnej klinicznie hipoglikemii.

Szczególne grupy pacjentów

Na skuteczność tirzepatydu w leczeniu cukrzycy typu 2 nie miały wpływu takie czynniki, jak wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej, region ani wyjściowa wartość BMI, HbA1c, czas trwania cukrzycy oraz stopień zaburzeń czynności nerek.

Na skuteczność kontroli masy ciała przez tirzepatyd nie miały wpływu takie czynniki, jak wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, region, wyjściowa wartość BMI ani współistnienie stanu przedcukrzycowego lub jego brak.

Na skuteczność tirzepatydu w leczeniu OSA o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u pacjentów z otyłością nie miały wpływu wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wyjściowe BMI ani wyjściowe nasilenie OSA.

Na skuteczność tirzepatydu w leczeniu HFpEF u pacjentów z otyłością nie miały wpływu: wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej, region ani wyjściowa wartość BMI, klasa NYHA, stężenie NT-proBNP, czynność nerek, stosowanie SGLT2i oraz występowanie lub niewystępowanie cukrzycy typu 2.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Mounjaro w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 i w celu kontroli masy ciała (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1).

5.2 Farmakokinetyka

Tirzepatyd składa się z 39 aminokwasów i ma przyłączoną cząsteczkę dwukwasu tłuszczowego C20, która umożliwia wiązanie z albuminą i wydłuża okres półtrwania związku.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie tirzepatydu osiągane jest 8 do 72 godzin po podaniu dawki. Ekspozycję w stanie równowagi dynamicznej uzyskuje się po 4 tygodniach podawania raz w tygodniu. Ekspozycja na tirzepatyd zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki.

Ekspozycja była podobna po podaniu tirzepatydu podskórnie w powłoki brzuszne, w udo lub w górną część ramienia.

Bezwzględna biodostępność tirzepatydu podawanego podskórnie wynosiła 80%.

Dystrybucja

Średnia pozorna objętość dystrybucji tirzepatydu w stanie równowagi dynamicznej po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosi około 10,3 l i 9,7 l u pacjentów z otyłością.

Tirzepatyd w znacznym stopniu wiąże się z albuminą osocza (99%).

Metabolizm

Tirzepatyd jest metabolizowany poprzez rozszczepienie szkieletu peptydowego przez enzymy proteolityczne, beta-oksydację dwukwasu tłuszczowego C20 oraz hydrolizę amidu.

Eliminacja

Pozorny średni klirens populacyjny tirzepatydu wynosi około 0,06 l/godz., przy czym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 dni, co umożliwia podawanie raz w tygodniu.

Tirzepatyd jest usuwany z organizmu na drodze metabolizmu. Metabolity tirzepatydu są wydalane głównie z moczem i kałem. W moczu ani w kale nie stwierdzono obecności tirzepatydu w postaci niezmienionej.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej, masa ciała

Wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej ani masa ciała nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę (FK) tirzepatydu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że ekspozycja na tirzepatyd zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała; jednak wpływ masy ciała na farmakokinetykę tirzepatydu nie wydaje się być istotny klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na FK tirzepatydu. FK tirzepatydu po podaniu pojedynczej dawki 5 mg oceniano u pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności nerek (zaburzenia łagodne, umiarkowane, ciężkie i schyłkowa niewydolność nerek) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek i nie zaobserwowano żadnych znaczących klinicznie różnic. Wykazano to również u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek na podstawie danych z badań klinicznych.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na FK tirzepatydu. FK tirzepatydu po podaniu pojedynczej dawki 5 mg oceniano u pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (zaburzenia łagodne, umiarkowane, ciężkie) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby i nie zaobserwowano żadnych znaczących klinicznie różnic.

Dzieci i młodzież

Ekspozycja u dzieci i młodzieży w wieku od 10 lat do poniżej 18 lat z cukrzycą typu 2, leczonych tirzepatydem w dawkach 5 mg i 10 mg była porównywalna z tą obserwowaną przy zalecanych dawkach u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa lub badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Przeprowadzono trwające 2 lata badanie rakotwórczości u osobników płci męskiej i żeńskiej szczurów z tirzepatydem w dawkach 0,15, 0,50 i 1,5 mg/kg mc. (0,12-, 0,36- i 1,02-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD] ustalonej na podstawie wartości AUC) podawanym we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu. Tirzepatyd powodował zwiększenie prawdopodobieństwa rozwoju nowotworów tarczycy z komórek C (gruczolaków i raków) we wszystkich dawkach w porównaniu z kontrolą. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest nieznane.

W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 tirzepatyd w dawkach 1, 3 i 10 mg/kg mc. podawany we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu nie powodował wzrostu częstości występowania przerostu ani transformacji nowotworowej komórek C tarczycy w żadnej dawce.

Badania na zwierzętach z zastosowaniem tirzepatydu nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

U młodych szczurów tirzepatyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno u samców, jak i u samic, co było wtórne do działania farmakologicznego na masę ciała. Wyniki nie wykazały szczególnego ryzyka związanego ze stosowaniem u dzieci i młodzieży.

W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt tirzepatyd powodował zmniejszenie wzrostu płodów i nieprawidłowe zmiany u płodów, gdy narażenie było mniejsze niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi ustalonej na podstawie AUC. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania zewnętrznych, trzewnych i szkieletowych wad rozwojowych oraz zmian rozwojowych trzewi i szkieletu. U szczurów i królików obserwowano zmniejszenie wzrostu płodów. Wszystkie działania wpływające na rozwój potomstwa występowały po podaniu dawek toksycznych dla matki.

6.1 Substancje pomocnicze

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, jednodawkowy; fiolka, jednodawkowa

Disodu wodorofosforan siedmiowodny (E339) Sodu chlorek Kwas solny stężony (do regulacji pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (KwikPen), wielodawkowy

Disodu wodorofosforan siedmiowodny (E339) Alkohol benzylowy (E1519) Glicerol Fenol Sodu chlorek Kwas solny stężony (do regulacji pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności farmaceutycznej, produktu nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, jednodawkowy; fiolka, jednodawkowa

Przed użyciem: 2 lata

Produkt leczniczy Mounjaro może być przechowywany poza lodówką łącznie nie dłużej niż przez 21 dni w temperaturze poniżej 30ºC, a później wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony lub fiolkę należy wyrzucić.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (KwikPen), wielodawkowy

Przed użyciem: 2 lata

Po pierwszym użyciu: 30 dni. Przechowywać poza lodówką w temperaturze pokojowej poniżej 30°C. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony KwikPen należy wyrzucić 30 dni po pierwszym użyciu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, jednodawkowy; fiolka, jednodawkowa

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (KwikPen), wielodawkowy

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym użyciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, jednodawkowy

Strzykawka ze szkła zamknięta we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym do jednorazowego użycia.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony ze schowaną igłą, która zostanie automatycznie wprowadzona w skórę po naciśnięciu przycisku do wstrzykiwania. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.

Opakowania zawierające po 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione, 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Fiolka, jednodawkowa

Fiolka z przezroczystego szkła z zapieczętowanym korkiem. Każda fiolka zawiera 0,5 ml roztworu. Opakowania zawierające 1 fiolkę, 4 fiolki, 12 fiolek, opakowanie zbiorcze zawierające 4 (4 opakowania po 1) fiolki lub opakowanie zbiorcze zawierające 12 (12 opakowań po 1) fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (KwikPen), wielodawkowy

Wkład z przezroczystego szkła zamknięty wielodawkowym wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym.

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony KwikPen zawiera 2,4 ml roztworu do wstrzykiwań (4 dawki po 0,6 ml). Każdy wstrzykiwacz zawiera nadwyżkę objętości wymaganą do przygotowania wstrzykiwacza. Jednakże próba wstrzyknięcia jakichkolwiek pozostałości produktu leczniczego spowoduje podanie niepełnej dawki, nawet jeśli we wstrzykiwaczu nadal znajduje się produkt leczniczy. Igły nie są dołączone.

Opakowania zawierające po 1 i 3 wstrzykiwacze KwikPen. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja użycia

Produkt leczniczy Mounjaro należy obejrzeć przed użyciem i wyrzucić w przypadku stwierdzenia obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. Nie wolno używać produktu leczniczego Mounjaro po zamrożeniu.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, jednodawkowy Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia.

Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania.

Fiolka, jednodawkowa Fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.

Należy starannie przestrzegać instrukcji podanych w ulotce dołączonej do opakowania, dotyczących sposobu wstrzykiwania produktu leczniczego Mounjaro z fiolki.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (KwikPen), wielodawkowy Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony KwikPen służy do podania kilku dawek. Każdy KwikPen zawiera 4 dawki. Wstrzykiwacz należy wyrzucić po podaniu 4 dawek w kolejnych tygodniach.

Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza KwikPen podanej w ulotce dołączonej do opakowania.

Po prawidłowym podaniu wszystkich 4 dawek, we wstrzykiwaczu KwikPen może pozostać niewielka ilość roztworu do wstrzykiwań produktu leczniczego Mounjaro. Pacjentów należy pouczyć, aby nie próbowali zużywać pozostałości roztworu do wstrzykiwań produktu leczniczego Mounjaro, tylko pozbyli się wstrzykiwacza KwikPen w prawidłowy sposób.

Utylizacja

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty