Tyrzepatyd

Lek przeciwcukrzycowy obniżający glikemię, spoza grupy insulin. Długo działający agonista receptorów GIP i GLP-1, o wysokiej selektywności wobec ludzkich receptorów GIP i GLP-1. Wysokie powinowactwo zarówno do receptorów GIP, jak i GLP-1. Działanie na receptory GIP zbliżone do naturalnego hormonu GIP; działanie na receptory GLP-1 słabsze niż naturalnego GLP-1. Oba receptory obecne na komórkach wewnątrzwydzielniczych α i β trzustki, serca, naczyń krwionośnych, leukocytach, jelicie i nerce, a receptory GIP dodatkowo na adipocytach. Kontrola glikemii: obniżenie stężenia glukozy na czczo i po posiłku poprzez kilka mechanizmów. Zwiększa wrażliwość komórek β trzustki na glukozę i nasila wydzielanie insuliny w pierwszej i drugiej fazie w sposób zależny od stężenia glukozy. Zwiększa wrażliwość na insulinę. Obniża stężenie glukagonu na czczo i po posiłku w sposób zależny od poziomu glukozy. Opóźnia opróżnianie żołądka, co może hamować tempo wchłaniania glukozy po posiłku i korzystnie wpływać na glikemię poposiłkową; opóźnienie to zmniejsza się z upływem czasu. Kontrola łaknienia i metabolizm energetyczny: obniża masę ciała i zmniejsza masę tkanki tłuszczowej, przy czym redukcja masy ciała wynika głównie z ubytku tkanki tłuszczowej. Zmniejsza pobór energii i łaknienie, zwiększa uczucie sytości i pełności oraz zmniejsza uczucie głodu. Zmniejsza apetyt na przekąski oraz upodobanie do pokarmów o wysokiej zawartości cukru i tłuszczu. Receptory GIP i GLP-1 ulegają ekspresji w obszarach mózgu istotnych w regulacji łaknienia; w badaniach na zwierzętach substancja dociera do neuronów uczestniczących w kontroli łaknienia i spożycia pokarmu oraz je aktywuje. W badaniach na zwierzętach może modyfikować wykorzystanie tkanki tłuszczowej poprzez wpływ na receptor GIP. W ludzkich adipocytach in vitro działa na receptory GIP, kontrolując wychwyt glukozy oraz modyfikując wychwyt lipidów i lipolizę.

Cukrzyca typu 2: u dorosłych, młodzieży i dzieci od 10. roku życia z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2, jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego – w monoterapii, gdy metformina jest niewłaściwa z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Kontrola masy ciała: u dorosłych, w uzupełnieniu diety niskokalorycznej i zwiększonej aktywności fizycznej, w celu redukcji i utrzymania masy ciała – przy wyjściowym BMI ≥30 kg/m2 (otyłość) lub od ≥27 kg/m2 do <30 kg/m2 (nadwaga) ze współistniejącą co najmniej jedną chorobą związaną z nieprawidłową masą ciała (m.in. nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, obturacyjny bezdech senny, choroba układu sercowo-naczyniowego, stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2).

Droga podania: podskórnie. Dawka początkowa 2,5 mg raz w tygodniu. Po 4 tygodniach zwiększenie do 5 mg raz w tygodniu. Kolejne zwiększanie w przyrostach co 2,5 mg, po co najmniej 4 tygodniach leczenia aktualną dawką, w razie potrzeby. Dorośli: dawki podtrzymujące 5 mg, 10 mg i 15 mg; dawka maksymalna 15 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież od 10 lat (cukrzyca typu 2): dawki podtrzymujące 5 mg i 10 mg; dawka maksymalna 10 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone: przy dołączeniu do metforminy i (lub) inhibitora SGLT2 (SGLT2i) dawkę tych leków można pozostawić bez zmian. Przy dołączeniu do pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny można rozważyć zmniejszenie ich dawki, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii. Konieczne samodzielne monitorowanie glikemii w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny; zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka: podać możliwie najszybciej, w ciągu 4 dni od pominiętego terminu. Po upływie ponad 4 dni pominiętą dawkę pomija się i podaje kolejną w zwykłym wyznaczonym dniu. Następnie powrót do zwykłego schematu raz w tygodniu. Zmiana dnia podania: dopuszczalna, o ile odstęp między dwiema kolejnymi dawkami wynosi co najmniej 3 dni. Szczególne grupy: nie wymaga modyfikacji dawki ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność etniczną ani masę ciała. Bardzo ograniczone dane u pacjentów w wieku ≥85 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie wymaga modyfikacji dawki, w tym w schyłkowej niewydolności nerek (ESRD); doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ESRD ograniczone – zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: nie wymaga modyfikacji dawki; doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ograniczone – zachować ostrożność. Sposób podania: wstrzyknięcie podskórne w powłoki brzuszne, udo lub – przy podaniu przez inną osobę – w tylną powierzchnię górnej części ramienia. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. Miejsca wstrzyknięć zmieniać rotacyjnie. Przy jednoczesnym stosowaniu insuliny we wstrzyknięciach wstrzykiwać w inne miejsce.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na tirzepatyd Ostrożnie: - stan po przebytym zapaleniu trzustki - ciężka choroba układu pokarmowego, w tym ciężkie porażenie żołądka - nieproliferacyjna retinopatia cukrzycowa wymagająca natychmiastowego leczenia, retinopatia proliferacyjna lub cukrzycowy obrzęk plamki - skojarzenie z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną ze względu na ryzyko hipoglikemii - osoby w podeszłym wieku, bardziej podatne na odwodnienie i pogorszenie czynności nerek wskutek zaburzeń żołądkowo-jelitowych - planowane znieczulenie ogólne lub głęboka sedacja ze względu na ryzyko zachłyśnięcia przy opóźnionym opróżnianiu żołądka

Opóźnia opróżnianie żołądka, przez co może wpływać na szybkość wchłaniania jednocześnie podawanych leków doustnych; efekt ten – obniżenie Cmax i wydłużenie tmax – jest najsilniej zaznaczony na początku terapii. Dla większości jednocześnie podawanych leków doustnych modyfikacja dawki nie jest konieczna. Wskazane monitorowanie przy leczeniu skojarzonym z lekami doustnymi o wąskim indeksie terapeutycznym, np. warfaryną, digoksyną, zwłaszcza w okresie rozpoczynania terapii i po zwiększeniu dawki. Należy uwzględnić ryzyko opóźnionego działania leków doustnych, dla których istotny jest szybki początek działania. Paracetamol (modelowy lek do oceny wpływu na opróżnianie żołądka): po pojedynczej dawce 5 mg Cmax paracetamolu obniżone o 50%, a mediana tmax wydłużona o 1 godzinę. Wpływ na wchłanianie zależny od dawki i czasu; przy niskich dawkach (0,5 i 1,5 mg) obserwowano jedynie niewielką zmianę ekspozycji. Po czterech kolejnych dawkach tygodniowych (5/5/8/10 mg) brak wpływu na Cmax i tmax oraz brak wpływu na całkowitą ekspozycję (AUC). Modyfikacja dawki paracetamolu niekonieczna. Doustne środki antykoncepcyjne: podanie złożonego środka (etynyloestradiol z norgestymatem, prolekiem norelgestrominu) z pojedynczą dawką 5 mg zmniejszało Cmax i AUC składników antykoncepcyjnych. Etynyloestradiol: Cmax niższe o 59%, AUC o 20%, tmax wydłużone o 4 godziny. Norelgestromin: Cmax niższe o 55%, AUC o 23%, tmax wydłużone o 4,5 godziny. Norgestymat: Cmax niższe o 66%, AUC o 20%, tmax wydłużone o 2,5 godziny. Zmniejszenie ekspozycji po pojedynczej dawce nieistotne klinicznie; modyfikacja dawki doustnych środków antykoncepcyjnych niekonieczna.

Dominują zaburzenia żołądka i jelit, przeważnie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym; częstość nudności, biegunki i wymiotów była wyższa w okresie zwiększania dawki i zmniejszała się w miarę upływu czasu. Bardzo często: nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, zaparcie; hipoglikemia w przypadku stosowania z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Często: reakcje nadwrażliwości; hipoglikemia w przypadku stosowania z metforminą i SGLT2i, zmniejszenie łaknienia; zawroty głowy; niedociśnienie tętnicze; niestrawność, rozdęcie brzucha, odbijanie się, wzdęcia, choroba refluksowa żołądka i przełyku; wypadanie włosów; uczucie zmęczenia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia; wzrost częstości akcji serca, wzrost stężenia lipazy, wzrost stężenia amylazy, wzrost stężenia kalcytoniny we krwi. Uczucie zmęczenia obejmuje takie terminy, jak: zmęczenie, ogólne osłabienie, złe samopoczucie i ospałość. Niezbyt często: hipoglikemia w przypadku stosowania z metforminą, zmniejszenie masy ciała; zaburzenia smaku, zaburzenia czucia; kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka; ból w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy – rzadko zgłaszane podczas stosowania po wprowadzeniu produktu do obrotu. Reakcje nadwrażliwości bywały czasami ciężkie (np. pokrzywka, wyprysk, wysypka, zapalenie skóry). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe występowały w sposób zależny od dawki i miały przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Większa liczba pacjentów definitywnie zrezygnowała z leczenia z powodu zdarzenia związanego z układem pokarmowym w porównaniu z placebo. W badaniach dotyczących kontroli masy ciała ostre zdarzenia dotyczące pęcherzyka żółciowego były związane z redukcją masy ciała. Leczenie powodowało maksymalny średni wzrost częstości akcji serca o 3 do 5 uderzeń na minutę dla różnych dawek, a także nieznaczne średnie wydłużenie odstępu PR. Nie zaobserwowano różnic w występowaniu arytmii i zaburzeń przewodzenia serca w porównaniu z placebo. Najczęstszymi objawami reakcji w miejscu wstrzyknięcia były rumień i świąd; ich maksymalne nasilenie było łagodne lub umiarkowane, żadne nie były ciężkie. Obserwowano średni wzrost stężenia enzymów trzustkowych – amylazy trzustkowej i lipazy. U dzieci i młodzieży w wieku od 10 lat do mniej niż 18 lat profil był zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem zwiększonej częstości wymiotów, bólu brzucha i hipoglikemii przy podaniu z metforminą stosowaną w monoterapii. W tej populacji nie wystąpiły żadne ciężkie epizody hipoglikemii.

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji w czasie leczenia tirzepatydem. Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub brak ich zupełnie; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. W razie planowania ciąży lub jej zajścia należy przerwać stosowanie tirzepatydu; z uwagi na długi okres półtrwania należy odstawić co najmniej 1 miesiąc przed planowaną ciążą. Laktacja: dozwolony – po pojedynczej dawce 5 mg stężenie tirzepatydu w mleku matki było niewykrywalne lub bardzo niskie w porównaniu ze stężeniami w osoczu. Ponieważ jest sekwencją aminokwasową, oczekuje się, że wszelkie niewielkie ilości obecne w mleku ulegną degradacji i nie zostaną wchłonięte doustnie w postaci niezmienionej przez karmione piersią niemowlę. Nie wiadomo, czy zmniejszone spożycie pokarmu przez matkę wpływa na skład lub zawartość składników odżywczych w mleku. Ogólnie można rozważyć stosowanie tirzepatydu podczas karmienia piersią. Płodność: wpływ na płodność u ludzi nie jest znany, a badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną – ryzyko hipoglikemii; konieczne środki ostrożności zapobiegające hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Chemia: cząsteczka peptydowa złożona z 39 aminokwasów, z przyłączoną resztą dwukwasu tłuszczowego C20, umożliwiającą wiązanie z albuminą i wydłużającą okres półtrwania. Wchłanianie: stężenie maksymalne po podaniu podskórnym osiągane w 8–72 h; stan równowagi dynamicznej po 4 tyg. podawania raz w tygodniu; ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki. Ekspozycja porównywalna niezależnie od miejsca wstrzyknięcia – powłoki brzuszne, udo lub górna część ramienia. Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym 80%. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi ok. 10,3 l w cukrzycy typu 2 i ok. 9,7 l w otyłości; silne wiązanie z albuminą osocza (99%). Metabolizm: rozszczepienie szkieletu peptydowego przez enzymy proteolityczne, beta-oksydacja dwukwasu tłuszczowego C20 oraz hydroliza amidu. Eliminacja: pozorny średni klirens populacyjny ok. 0,06 l/godz., okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 5 dni, co umożliwia podawanie raz w tygodniu. Usuwany z organizmu na drodze metabolizmu; metabolity wydalane głównie z moczem i kałem, bez obecności postaci niezmienionej w moczu i kale. Czynniki demograficzne: wiek, płeć, rasa, przynależność etniczna ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę; ekspozycja rośnie wraz ze zmniejszaniem masy ciała, lecz wpływ ten nie jest istotny klinicznie. Zaburzenia czynności nerek: nie wpływają na farmakokinetykę – po pojedynczej dawce 5 mg u pacjentów z zaburzeniami łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi oraz ze schyłkową niewydolnością nerek nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic względem prawidłowej czynności nerek. Potwierdzone także u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek w badaniach klinicznych. Zaburzenia czynności wątroby: nie wpływają na farmakokinetykę – po pojedynczej dawce 5 mg u pacjentów z zaburzeniami łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic względem prawidłowej czynności wątroby. Dzieci i młodzież: ekspozycja u pacjentów w wieku od 10 do poniżej 18 lat z cukrzycą typu 2 leczonych dawkami 5 mg i 10 mg porównywalna z ekspozycją przy zalecanych dawkach u dorosłych.