Moventig

Moventig 12,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 12,5 mg naloksegolu.

Moventig 25 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 25 mg naloksegolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Moventig 12,5 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 10,5 x 5,5 mm.

Moventig 25 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 13 x 7 mm.

Na tabletkach z jednej strony wytłoczony jest skrót „nGL” a z drugiej strony oznaczenie mocy tabletki.

Produkt leczniczy Moventig jest wskazany do leczenia zaparć wywołanych stosowaniem opioidów u pacjentów dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na środki przeczyszczające.

W celu zapoznania się z definicją niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające, należy zapoznać się z punktem 5.1.

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Moventig wynosi 25 mg raz na dobę.

Produkt leczniczy Moventig może być stosowany w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich. Leczenie produktem Moventig należy przerwać w przypadku zaprzestania leczenia ogólnoustrojowego opioidami.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korygowania dawkowania leku ze względu na wiek pacjentów (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W razie wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkt 5.2).

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek korekta dawkowania naloksegolu nie jest konieczna.

Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane korygowanie dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Inhibitory CYP3A4 Dawka początkowa u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil) wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.5).

U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 (np. alprazolam, atorwastatynę) nie jest konieczne zmniejszanie dawki produktu Moventig (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z bólem pochodzenia nowotworowego U pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego korygowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności naloksegolu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania Podanie doustne.

Dla wygody pacjenta, zalecane jest przyjmowanie produktu Moventig rano, w celu uniknięcia wypróżnień w godzinach nocnych.

Produkt leczniczy Moventig należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem danego dnia lub 2 godziny po pierwszym posiłku danego dnia.

Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać w połowie szklanki wody (120 ml) i wypić płyn natychmiast po przygotowaniu. Następnie należy napełnić szklankę wodą do połowy (120 ml), wypłukać pozostałość leku i wypić płyn. Dodatkowe informacje na temat podawania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na jakikolwiek inny preparat antagonisty receptorów opioidowych.

Niedrożność przewodu pokarmowego Stosowanie produktu leczniczego Moventig jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności jelit ze względu na możliwość wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

Stany dotyczące pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego

• Pacjenci z chorobą nowotworową ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, tacy jak:

• z chorobami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub otrzewnej

• z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem jajnika

• leczeni inhibitorami naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF).

Silne inhibitory CYP3A4 Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego Moventig równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, ketokonazolem, itrakonazolem lub telitromycyną; z inhibitorami proteaz, takimi jak rytonawir, indynawir lub sakwinawir; z sokiem grejpfrutowym spożywanym w dużych ilościach) – patrz punkt 4.5.

Choroby i zaburzenia, z którymi związane jest większe ryzyko perforacji przewodu pokarmowego Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, w tym prowadzące do zgonu, gdy naloksegol był stosowany u pacjentów narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Nie wolno stosować naloksegolu u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego, u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności bądź u pacjentów z nowotworem złośliwym, narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.3).

W związku ze stosowaniem naloksegolu należy zachować ostrożność u pacjentów z każdym zaburzeniem/chorobą, które mogłyby powodować uszkodzenie ścian przewodu pokarmowego (np. u pacjentów z ciężką chorobą wrzodową, chorobą Crohna, czynnym lub nawracającym zapaleniem uchyłków jelitowych, naciekowymi zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub przerzutami nowotworu do otrzewnej). Należy przy tym uwzględnić ogólny profil korzyści-ryzyka u danego pacjenta. Pacjentom należy zalecić zaprzestanie leczenia naloksegolem oraz niezwłoczne powiadomienie swojego lekarza, gdy wystąpi niezwykle ciężki lub uporczywy ból brzucha.

Klinicznie istotne przerwanie bariery krew-mózg Naloksegol jest antagonistą obwodowych receptorów opioidowych µ o ograniczonym przenikaniu do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ciągłość bariery krew-mózg jest istotna dla minimalizowania wychwytu naloksegolu do OUN.

Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami bariery krew-mózg (np. z pierwotnymi nowotworami mózgu, przerzutami nowotworowymi do OUN lub z innymi chorobami lub zaburzeniami zapalnymi, czynnym stwardnieniem rozsianym, zaawansowaną chorobą Alzheimera itd.) nie byli włączani do udziału w badaniach klinicznych i mogą być narażeni na przenikanie naloksegolu do OUN. U takich pacjentów naloksegol należy przepisywać z zachowaniem ostrożności, uwzględniając indywidualny stosunek korzyści do ryzyka w każdym przypadku i obserwując pacjentów pod kątem ewentualnego występowania objawów ze strony OUN, takich jak objawy odstawienia opioidów i (lub) zakłócenie działania przeciwbólowego opioidów.

Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów lub objawów zespołu odstawienia opioidów zaprzestał przyjmowania leku Moventig i skontaktował się ze swoim lekarzem.

Równoczesne stosowanie metadonu W toku badań klinicznych u pacjentów przyjmujących metadon jako główny lek w leczeniu ich dolegliwości bólowych zaobserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (takich jak ból brzucha i biegunka) niż u pacjentów nieprzyjmujących metadonu.

W kilku przypadkach u pacjentów przyjmujących metadon z powodu dolegliwości bólowych obserwowane były objawy wskazujące na zespół odstawienia opioidów podczas przyjmowania naloksegolu w dawce 25 mg na dobę. Odsetek osób, u których obserwowano te objawy był większy wśród pacjentów przyjmujących metadon niż wśród pacjentów nieprzyjmujących metadonu.

Pacjenci przyjmujący metadon w leczeniu uzależnienia od opioidów nie byli włączani do programu badań klinicznych, a do stosowania u takich osób naloksegolu należy podejść z ostrożnością.

Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego W badaniach klinicznych dawki dobowej 25 mg obserwowano przypadki ciężkiego bólu brzucha oraz biegunki, przy czym dolegliwości te występowały zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia.

W grupie pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg na dobę odnotowano większą niż w grupie placebo częstość przypadków przerwania leczenia z powodu biegunki (0,7% w grupie placebo versus 3,1% w grupie naloksegolu 25 mg) oraz z powodu bólu brzucha (odpowiednio 0,2% versus 2,9%). Pacjentom należy zalecać niezwłoczne zgłaszanie ciężkich, uporczywych lub nasilających się dolegliwości swojemu lekarzowi. U pacjentów, u których występują ciężkie działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego można rozważyć zmniejszenie dawki leku do 12,5 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi na leczenie oraz tolerancji leku u poszczególnych pacjentów.

Zespół odstawienia opioidów W programie badań klinicznych naloksegolu (DSM-5) zgłaszano występowanie przypadków zespołu odstawienia opioidów.

Zespół odstawienia opioidów jest stanem charakteryzującym się obecnością jednocześnie trzech lub więcej spośród następujących objawów podmiotowych i przedmiotowych: nastrój dysforyczny, nudności lub wymioty, bóle mięśni, łzawienie lub wysięk z nosa, rozszerzenie źrenic lub piloerekcja lub pocenie się, biegunka, ziewanie, gorączka lub bezsenność. Zespół odstawienia opioidów zwykle pojawia się w czasie od kilku minut do kilku dni po podaniu antagonisty receptorów opioidowych.

W przypadku podejrzenia zespołu odstawienia opioidów pacjent powinien zaprzestać przyjmowania produktu leczniczego Moventig i skontaktować się ze swoim lekarzem.

Pacjenci z zaburzeniami układu krążenia W interwencyjnych badaniach klinicznych naloksegolu nie badano pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w okresie do 6 miesięcy przed udziałem w badaniu, z objawową zastoinową niewydolnością serca, jawną chorobą układu krążenia ani pacjentów z czasem trwania odstępu QT ≥ 500 ms (patrz punkt 5.1). U takich pacjentów produkt leczniczy Moventig należy stosować z ostrożnością.

Badanie naloksegolu dotyczące analizy QTc przeprowadzone u zdrowych ochotników nie wykazało jakiegokolwiek wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1).

Induktory CYP3A4 Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Moventig u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepinę, ryfampinę, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A4 W celu uzyskania informacji dotyczących równoczesnego stosowania naloksegolu z inhibitorami CYP3A4 należy zapoznać się z punktami 4.2, 4.3 oraz 4.5.

Niewydolność nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężka niewydolność wątroby Naloksegol nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów.

Moventig zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 12,5 mg / 25 mg tabletka, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje z inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ketokonazolu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ketokonazolu i naloksegolu skutkowało 12,9-krotnym (90% CI: 11,3-14,6) zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą stężenia naloksegolu w osoczu (AUC) oraz 9,6-krotnym zwiększeniem Cmax naloksegolu (90% CI: 8,1-11,3), w porównaniu z podawaniem naloksegolu w monoterapii. Z tego względu jednoczesne stosowanie leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Sok z grejpfruta został sklasyfikowany jako inhibitor CYP3A4, gdy jest spożywany w dużych ilościach. Nie są dostępne żadne dane dotyczące jednoczesnego stosowania naloksegolu oraz soku z grejpfruta. Zasadniczo należy unikać jednoczesnego spożywania soku z grejpfruta oraz przyjmowania naloksegolu, a przyjmowanie obu można brać pod uwagę wyłącznie w porozumieniu z lekarzem (patrz punkt 4.3).

Interakcje z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych diltiazemu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie diltiazemu i naloksegolu skutkowało 3,4-krotnym (90% CI: 3,2-3,7) zwiększeniem AUC naloksegolu oraz 2,9-krotnym zwiększeniem Cmax naloksegolu (90% CI: 2,6-3,1), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu.

Z tego względu podczas równoczesnego stosowania naloksegolu łącznie z diltiazemem oraz innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zalecane jest dostosowanie (zmniejszenie) dawki naloksegolu (patrz punkt 4.2). Dawka początkowa naloksegolu u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2).

U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 nie jest konieczne zmniejszanie dawki naloksegolu.

Interakcje z silnymi induktorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech sposobów leczenia, z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ryfampiny na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ryfampicyny i naloksegolu skutkowało zmniejszeniem AUC naloksegolu o 89% (90% CI: 88%-90%) oraz zmniejszeniem Cmax naloksegolu o 76% (90% CI: 69%-80%), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Moventig nie jest zalecane u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (patrz punkt 4.4).

Inhibitory P-gp Przeprowadzono podwójnie zaślepione, randomizowane, dwuczęściowe, jednoośrodkowe badanie kliniczne z zastosowaniem schematu skrzyżowanego, mające na celu ocenę wpływu chinidyny na wywołane morfiną zwężenie źrenicy u zdrowych ochotników. Równoczesne podawanie chinidyny, która jest inhibitorem P-gp, powodowało 1,4-krotnym zwiększeniem AUC naloksegolu (90% CI: 1,3-1,5) oraz 2,4-krotnym zwiększeniem Cmax naloksegolu (90% CI: 2,2-2,8). Równoczesne podawanie naloksegolu oraz chinidyny nie znosiło wywołanego przez morfinę zwężenia źrenicy, co sugeruje, że hamowanie P-gp nie zmienia znacząco zdolności naloksegolu do przenikania przez barierę krew-mózg przy jego stosowaniu w dawkach terapeutycznych.

Jako że wpływ inhibitorów P-gp na farmakokinetykę naloksegolu był niewielki w porównaniu ze skutkami oddziaływania inhibitorów CYP3A4, zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Moventig, gdy jest on podawany równocześnie z produktami leczniczymi powodującymi zahamowanie aktywności zarówno P-gp jak i CYP3A4, powinny być oparte na statusie inhibitora CYP3A4 – silny, umiarkowany lub słaby (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5).

Interakcje z innymi antagonistami receptorów opioidowych Należy unikać stosowania naloksegolu z innym antagonistą receptorów opioidowych (np. naltreksonem, naloksonem) ze względu na możliwe addytywne działanie antagonistyczne wobec receptorów opioidowych i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów odstawienia opioidów.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych.

Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania naloksegolu u kobiet ciężarnych.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne wpływ leku na rozród przy ekspozycjach ogólnoustrojowych na lek na poziomach wielokrotnie przekraczających terapeutyczny poziom ekspozycji (patrz punkt 5.3).

Istnieje teoretyczna możliwość i ryzyko spowodowania zespołu odstawienia opioidów u płodu w związku ze stosowaniem antagonisty receptorów opioidowych u matki, która jest równocześnie leczona lekiem opioidowym. Z tego względu nie zaleca się stosowania naloksegolu u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo czy naloksegol przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na szczurach wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic (patrz punkt 5.3).

Podczas podawania w dawkach terapeutycznych większość opioidów (np. morfina, meperydyna, metadon) przenika do mleka w minimalnych ilościach. Istnieje teoretycznie możliwość, że naloksegol mógłby spowodować zespół odstawienia opioidów u karmionego piersią noworodka, którego matka przyjmuje agonistę receptorów opioidowych. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku u kobiet karmiących piersią.

Płodność Oddziaływanie naloksegolu na płodność u ludzi nie było badane. Stwierdzono, że naloksegol nie ma żadnego wpływu na płodność samców i samic szczurów podczas stosowania w dawkach doustnych do 1000 mg/kg na dobę (przekraczających 1000-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi (AUC) przy zalecanej u ludzi dawce dobowej wynoszącej 25 mg/dobę).

Moventig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Skrócony opis profilu bezpieczeństwa Na podstawie połączonych danych z badań klinicznych stwierdzono, że do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych naloksegolu (występujących u ≥ 5% pacjentów) należą: ból brzucha, biegunka, nudności, ból głowy oraz wzdęcia. Większość niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego została oceniona jako łagodne do umiarkowanych i występowała wcześnie podczas leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. Dolegliwości te zgłaszano często jako obejmujące składową w postaci dolegliwości kurczowych.

Tabelaryczne przedstawienie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz z podziałem według klas układów i narządów. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania

Klasyfikacja układów i narządów
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie jamy nosowo-gardłowej
Zaburzenia układu immunologicznego					Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy	Zespół odstawienia opioidów=	=	=
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzuchaa, biegunka	Wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty			Perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Nadmierna potliwość

Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Nieznana często

Uwaga: Wybór działań niepożądanych leku oraz częstości ich występowania dotyczy dawki 25 mg/dobę a Odpowiada preferowanym określeniom wg MedDRA: „ból brzucha”, „ból górnej części brzucha”, „ból dolnej części brzucha” oraz „ból przewodu pokarmowego”.

Opis wybranych działań niepożądanych Zespół odstawienia opioidów Naloksegol stosowany w dawkach terapeutycznych wykazuje minimalny wychwyt przez barierę krew-mózg. Jednakże, u niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zespołu objawów, który przypomina zespół ośrodkowego odstawienia opioidów. Większość takich zjawisk obserwowano krótko po pierwszym podaniu produktu leczniczego, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W ramach badań klinicznych zdrowym ochotnikom podawano dawki naloksegolu do 1000 mg. Potencjalne działanie ośrodkowe (odwrócenie indukowanego opioidami zwężenia źrenic, mierzone przy użyciu pupilometrii) zaobserwowano u 1 ochotnika w grupie przyjmujących lek w dawce 250 mg oraz u 1 ochotnika w grupie przyjmujących dawkę 1000 mg. W badaniu klinicznym pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami z przyjmowaniem dawki dobowej 50 mg związana była zwiększona częstość występowania nietolerowanych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (głównie bólów brzucha).

Nie jest znane jakiekolwiek antidotum wobec naloksegolu, a w badaniu klinicznym u pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono, że dializa jest nieskutecznym sposobem eliminowania leku z ustroju.

Jeżeli pacjent przyjmujący leki opioidowe otrzyma nadmierną dawkę naloksegolu, należy go uważnie kontrolować czy występują u niego objawy odstawienia opioidów lub odwrócenia ośrodkowego działania przeciwbólowego. W przypadkach, gdy stwierdza się lub podejrzewa się przedawkowanie naloksegolu należy zastosować leczenie objawowe, a także monitorowanie podstawowych czynności życiowych.

Dzieci i młodzież Nie badano stosowania naloksegolu u dzieci i młodzieży.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwko zaparciom, antagoniści obwodowych receptorów opioidowych, kod ATC: A06AH03

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Naloksegol jest PEGylowaną pochodną antagonisty receptora µ-opioidowego – naloksonu. Pegylacja zmniejsza bierną przenikalność naloksegolu, a także czyni związek substratem dla transportera P-glikoprotein (P-gp). Ze względu na mniejszą przenikalność oraz zwiększony wypływ naloksegolu przez barierę krew-mózg, wynikający z właściwości leku jako substratu P-gp, naloksegol wykazuje jedynie minimalne przenikanie do OUN.

Badania in vitro wykazują, że naloksegol jest w pełni obojętnym antagonistą receptora opioidowego µ. Działanie naloksegolu polega na wiązaniu się z receptorami opioidowymi µ w przewodzie pokarmowym, co wpływa na przyczyny zaparcia wywoływanego opioidami (tj. zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego, nadmierne napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz zwiększone wchłanianie płynu wynikające z długotrwałego leczenia opioidami).

Naloksegol działa jako czynny obwodowo antagonista receptorów opioidowych µ w przewodzie pokarmowym, zmniejszając w ten sposób działanie zapierające opioidów bez oddziaływania na wywoływane przez opioidy działanie przeciwbólowe realizowany poprzez ich wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Elektrofizjologia serca W przekrojowym badaniu klinicznym służącym analizie QT/QTc, zgodnie z definicją podaną w wytycznych ICH E14, nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego krwi, czasu trwania odstępu QT, czasu trwania odstępu PR, szerokości zespołów QRS ani kształtu załamka T. Ponadto, nie stwierdzono w tym badaniu żadnych zagrożeń bezpieczeństwa ani obaw dotyczących tolerancji leku, w zakresie dawek aż do najwyższej stosowanej w badaniu (150 mg). Zgodnie z wytycznymi ICH E14 taki wynik badania QT/QTc jest uważany za definitywnie ujemny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaparcia indukowane opioidami u pacjentów z bólem pochodzenia nienowotworowego

Skuteczność i bezpieczeństwo naloksegolu u pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami oraz bólem pochodzenia nienowotworowego zostały ustalone w dwóch powtarzanych podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z porównaniem względem placebo (Kodiac 4 oraz Kodiac 5). Do udziału w badaniach włączono pacjentów przyjmujących opioidy doustne w dawce równoważnej co najmniej 30 miligramom morfiny (ang. morphine milligram equivalent, MME) na dobę przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania oraz zgłaszających zaparcia indukowane opioidami (ZIO).

Obecność zaparcia była potwierdzana podczas trwającego dwa tygodnie okresu wprowadzenia a zaparcie definiowane było jako mniej niż 3 wypróżnienia samoistne (WS) na tydzień, z występowaniem objawów zaparcia podczas co najmniej 25% wypróżnień. Pacjentom nie wolno było stosować środków przeczyszczających innych niż bisakodyl, traktowany jako doraźny lek ratunkowy w sytuacji, gdy wypróżnienie nie występowało u pacjenta przez 72 godziny. Za wypróżnienie samoistne uważano wypróżnienie następujące bez stosowania doraźnego środka przeczyszczającego w okresie poprzedzających 24 godzin.

Pacjenci ze średnią punktacją bólu w skali Numeric Rating Scale (NRS) większą niż 7 nie byli badani ze względu na ryzyko zakłócenia rezultatów dotyczących skuteczności w wyniku występowania niekontrolowanego bólu. Pacjenci z QTcF >500 ms, pacjenci, u których wystąpił zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca lub z jakąkolwiek inną jawną chorobą układu krążenia byli wykluczeni z udziału w tych badaniach klinicznych.

Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg klasyfikacji Child-Pugha) byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych fazy III (Kodiac 4 oraz 5). Z tego względu naloksegol nie był badany u pacjentów z ZIO z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Oba badania kliniczne zostały zaprojektowane (ze względu na liczbę pacjentów i ich podział na podgrupy) tak, aby co najmniej 50% pacjentów zrandomizowanych do każdej grupy terapeutycznej spełniło kryteria wyjściowe konieczne dla uznania ich za niewystarczająco odpowiadających na środki przeczyszczające (ang. laxative inadequate responder, LIR).

Definicja pacjenta niewystarczająco odpowiadającego na środki przeczyszczające (LIR) Warunkiem uznania pacjenta za spełniającego kryteria niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające było, aby w okresie dwóch tygodni przed pierwszą wizytą w badaniu pacjent zgłaszał objawy ZIO o co najmniej umiarkowanym nasileniu podczas równoczesnego przyjmowania środków przeczyszczających z co najmniej jednej klasy przez okres co najmniej czterech dni w okresie poprzedzającym badanie kliniczne.

Skuteczność Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie LIR Skuteczność i trwałość efektu działania leku były mierzone w głównym punkcie końcowym jako odpowiedź podczas 12-tygodniowego okresu leczenia naloksegolem, określana jako ≥ 3 WS na tydzień oraz zmiana względem stanu wyjściowego o ≥ 1 WS na tydzień przez co najmniej 9 spośród 12 tygodni badania oraz podczas 3 spośród 4 ostatnich tygodni badania. Pierwszym spośród trzech zabezpieczonych przed błędem zwielokrotnienia drugorzędowych punktów końcowych był odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie po 12 tygodniach w podgrupie pacjentów LIR.

W podgrupie LIR stwierdzono statystycznie znamienną różnicę odsetków odpowiedzi między pacjentami przyjmującymi dawkę 25 mg a pacjentami przyjmującymi placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,014). Przy zastosowaniu procedury zabezpieczającej przed efektem zwielokrotnienia (multiplicity), w podgrupie LIR istotność statystyczną różnicy stwierdzono między grupą przyjmujących lek w dawce 12,5 mg a grupą przyjmujących placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,028), lecz nie w badaniu Kodiac 5 (p=0,074). W badaniu Kodiac 4, odsetki odpowiedzi w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg w podgrupie LIR wynosiły odpowiednio 28,8%, 42,6% oraz 48,7%, podczas gdy w badaniu Kodiac 5, analogiczne odsetki wynosiły 31,4, 42,4% oraz 46,8%. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 i Kodiac 5 wykazała, że odsetki odpowiedzi w podgrupie LIR wynosiły 30,1% w grupie placebo, 42,5% w grupie dawki 12,5 mg oraz 47,7% w grupie dawki 25 mg, przy czym ryzyko względne (i jego 95% przedział ufności) dla efektu leczenia względem placebo wynosiły w grupach 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio: 1,410 (1,106; 1,797) oraz 1,584 (1,253; 2,001).

Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających Odpowiedź na naloksegol w czasie 12 tygodni badano w podgrupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających, która stanowiła około 20% zrandomizowanych pacjentów. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 oraz Kodiac 5 (90, 88 oraz 99 pacjentów odpowiednio w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg) wykazała, że większe odsetki odpowiedzi obserwowano w tej populacji w grupie dawki 25 mg w porównaniu z placebo (p=0,040). Odsetki odpowiedzi w tej populacji wynosiły 30,0% w grupie placebo, 44,3% w grupie 12,5 mg oraz 44,4% w grupie 25 mg.

Czas do wystąpienia pierwszego samoistnego wypróżnienia Czas do pierwszego WS w podgrupie LIR po przyjęciu pierwszej dawki był krótszy dla dawki 25 mg w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p<0,001) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,002). Podanie leku w dawce 12,5 mg w podgrupie LIR również skutkowało krótszym czasem do pierwszego WS po przyjęciu leku w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p<0,001). W badaniu Kodiac 4 mediana czasu do wystąpienia pierwszego po podaniu dawki WS wynosiła dla placebo, 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio 43,4, 20,6 oraz 5,4 godziny. W badaniu Kodiac 5 analogiczne czasy do wystąpienia pierwszego WS po przyjęciu dawki wynosiły odpowiednio 38,2, 12,8 oraz 18,1 godziny.

Średnia liczba dni na tydzień z co najmniej jednym wypróżnieniem samoistnym (WS) W badaniach Kodiak 4 oraz Kodiac 5 obserwowano zwiększenie średniej liczby dni na tydzień z co najmniej jednym WS w podgrupie LIR w grupie dawki 25 mg (p<0,001 w obu badaniach) oraz w grupie dawki 12,5 mg (p=0,006 w obu badaniach).

Poprawa objawów ZIO Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR łagodziło wysiłkowe oddawanie stolca (Kodiac 4 p=0,043; Kodiac 5 p<0,001). Spoistość stolca w podgrupie LIR, mierzona w skali Bristol stool scale uległa poprawie w badaniu Kodiac 5 względem placebo (p<0,001), lecz nie w badaniu Kodiac 4 (p=0,156). Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR zwiększyło w porównaniu z placebo średnią liczbę dni na tydzień z co najmniej 1 pełnym wypróżnieniem samoistnym (PWS) w obu badaniach (Kodiac 4 p=0,002; Kodiac 5 p<0,001).

Punkt końcowy określany jako „odpowiedź objawowa” Stan „odpowiedzi objawowej” został zdefiniowany jako spełnienie kryteriów odpowiedzi po 12 tygodniach oraz wykazywanie przez pacjenta poprawy określonych zawczasu objawów ZIO oraz braku nasilenia objawów. W podgrupie LIR stosowanie dawki 25 mg zwiększało odsetki odpowiedzi objawowej w obu badaniach w porównaniu z placebo (Kodiac 4 p=0,001; Kodiac 5 p=0,005). Odsetki odpowiedzi objawowej w podgrupie LIR w badaniu Kodiac 4 dla grupy placebo, grupy dawki 12,5 mg oraz grupy dawki 25 mg wynosiły odpowiednio 24,6%, 36,5% oraz 45,3%; a odsetki odpowiedzi objawowej w badaniu Kodiac 5 wynosiły odpowiednio 25,6%, 33,6% oraz 42,7%.

Kwestionariusz pacjenta do subiektywnej oceny objawów zaparcia (ang. Patient assessment of constipation symptoms, PAC-SYM) Stosowanie dawki 25 mg naloksegolu w podgrupie LIR skutkowało większą poprawą (zmianą względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej subiektywnej oceny pacjenta objawów zaparcia

(PAC-SYM) w porównaniu z placebo w obu badaniach po 12 tygodniach (Kodiac 4 p=0,023; Kodiac 5 p=0,002). W podgrupie LIR, w porównaniu z placebo naloksegol w dawce 12,5 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej PAC-SYM po 12 tygodniach w obu badaniach (odpowiednio p=0,020 oraz p=0,001). W porównaniu z placebo naloksegol w dawce 25 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) po 12 tygodniach punktacji w podskali kwestionariusza PAC-SYM dotyczącej objawów rektalnych w obu badaniach (p=0,004 oraz p<0,001, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5), a także w podskali dotyczącej stolca w badaniach Kodiac 4 (p=0,031) oraz Kodiac 5 (p<0,001). W żadnym z badań nie stwierdzono istotnego wpływu na objawy brzuszne (p=0,256 oraz p=0,916, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5).

Możliwość zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic pomiędzy naloksegolem w dawkach 12,5 mg, oraz 25 mg a placebo pod względem średniego nasilenia bólu, dobowej dawki opioidów lub punktacji objawów odstawienia opioidów w toku 12-tygodniowego badania klinicznego.

W toku 12-tygodniowych badań klinicznych (Kodiac 4 oraz 5) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 4,3% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 2,0% w przypadku placebo, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny wynosiła 2,2% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 0,7% w przypadku placebo. W długoterminowym badaniu klinicznym bezpieczeństwa (Kodiac 8) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 8,9% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 8,8% w przypadku terapii standardowej. W odniesieniu do zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny analogiczne częstości wynosiły odpowiednio 3,5% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 3,3% w przypadku terapii standardowej.

Bezpieczeństwo i tolerancja w 12-tygodniowym okresie leczenia przedłużonego Badanie Kodiac 7 było 12-tygodniowym badaniem leczenia przedłużonego w celu oceny bezpieczeństwa, które umożliwiało pacjentom z badania Kodiac 4 kontynuowanie przyjmowania tego samego leczenia zaślepionego przez dodatkowe 12 tygodni (tj. placebo, naloksegol 12,5 mg lub naloksegol 25 mg raz na dobę). Celem głównym tego badania było porównanie bezpieczeństwa i tolerancji pomiędzy tymi trzema grupami w okresie dodatkowych 12 tygodni (poza okresem obserwacji w badaniu Kodiac 4), przy użyciu statystyk opisowych. W tym badaniu naloksegol w dawkach 12,5 mg oraz 25 mg był zasadniczo bezpieczny i dobrze tolerowany w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego.

We wszystkich grupach terapeutycznych, w tym również w grupie placebo, poprawa punktacji w domenach kwestionariuszy PAC-SYM obserwowana w badaniu Kodiac 4 utrzymywała się u pacjentów kontynuujących udział w badaniu Kodiac 7.

Bezpieczeństwo i tolerancja podczas długotrwałego stosowania Badanie kliniczne Kodiac 8 było 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem fazy III, realizowanym w grupach równoległych i służącym ocenie bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w porównaniu ze zwyczajowym postępowaniem w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. Celem głównym tego badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w dawce 25 mg oraz porównanie ich z bezpieczeństwem i tolerancją zwykle stosowanego leczenia, przy użyciu statystyk opisowych.

Pacjenci uprawnieni do udziału w badaniu zostali zrandomizowani w proporcji 2:1 do otrzymywania albo naloksegolu w dawce 25 mg raz na dobę albo zwykle stosowanego leczenia ZIO przez okres 52 tygodni. Pacjenci przypisani do otrzymywania zwykłego leczenia otrzymywali środki przeczyszczające z powodu ZIO według schematu określonego przez badacza, na podstawie najlepszej oceny klinicznej, lecz w terapii nie stosowano u nich antagonistów obwodowych receptorów opioidowych µ.

Spośród 844 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani 61,1% ukończyło badanie (ukończenie badania było rozumiane jako odbycie wizyty kontrolnej po 2 tygodniach od zakończenia 52-tygodniowego okresu leczenia). W tym badaniu, które spełniało określone wymagania dotyczące ekspozycji na lek, łącznie eksponowanych na działanie naloksegolu w dawce 25 mg na dobę przez co najmniej 6 oraz przez co najmniej 12 miesięcy było odpowiednio 393 oraz 317 pacjentów.

Długoterminowa ekspozycja na naloksegol w dawce 25 mg na dobę, trwająca do 52 tygodni, była ogólnie bezpieczna i dobrze tolerowana w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. Podczas 52-tygodniowego okresu leczenia nie występowały ważne, nieoczekiwane różnice w bezpieczeństwie i tolerancji pomiędzy grupą pacjentów leczonych naloksegolem w dawce 25 mg na dobę a grupą pacjentów przyjmujących leczenie standardowe.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Moventig w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w odniesieniu do zaparć indukowanych opioidami (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu doustnym naloksegol jest wchłaniany szybko, a stężenie maksymalne (Cmax) jest osiągane przed upływem 2 godzin. U większości pacjentów wtórny szczyt stężenia naloksegolu w osoczu był obserwowany po 0,4 do 3 godzinach od pierwszego szczytu stężenia. Krążenie jelitowo-wątrobowe leku może stanowić wyjaśnienie jego znacznego wydalania z żółcią obserwowanego u szczurów.

Wpływ pokarmu: Posiłek bogatotłuszczowy zwiększał ilość i tempo wchłaniania naloksegolu. Stężenie maksymalne C oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie (AUC) były max zwiększone odpowiednio o około 30% i 45%.

Naloksegol w postaci pokruszonej tabletki wymieszanej z wodą, podawany doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową bezpośrednio do żołądka, wykazuje biorównoważność względem tabletki przyjmowanej w całości, przy czym mediany tmax w przypadku pokruszonej tabletki podawanej doustnie oraz pokruszonej tabletki podawanej przez sondę nosowo-żołądkową wynoszą odpowiednio 0,75 oraz 1,50 godziny (zakres od 0,23 do 5,02 godziny).

Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/F) u zdrowych ochotników wynosiła od 968 do 2140 l we wszystkich grupach dawek i w różnych badaniach klinicznych. Wyniki uzyskane w badaniu QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography = ilościowa autoradiografia całego ciała) u szczurów oraz brak antagonizmu wobec ośrodkowego działania opioidów u ludzi przy stosowaniu w dawkach mniejszych niż 250 mg, wskazują na jedynie minimalne przenikanie naloksegolu do OUN.

U ludzi naloksegol wykazywał małego stopnia wiązanie z białkami osocza, a frakcja niezwiązana wynosiła od 80% do 100%.

Metabolizm W badaniu bilansu masy u ludzi, w osoczu, moczu i kale zidentyfikowano łącznie 6 metabolitów leku. Metabolity te stanowiły ponad 32% podanej dawki i powstały w wyniku reakcji N-dealkilacji, O-demetylacji, oksydacji oraz częściowej utraty łańcucha PEG. Żaden z metabolitów nie występował w stężeniu przekraczającym 10% stężenia w osoczu substancji macierzystej lub łącznej zawartości substancji macierzystej i wszystkich jej metabolitów.

Eliminacja Po podaniu doustnym naloksegolu znakowanego radioizotopem, w kale i moczu znalazło się odpowiednio 68% oraz 16% całkowitej podanej dawki. Związek macierzysty naloksegol wydalany z moczem stanowił mniej niż 6% całkowitej podanej dawki. Z tego względu wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju.

W klinicznych badaniach farmakologicznych okres półtrwania naloksegolu stosowanego w dawce terapeutycznej wynosił od 6 do 11 godzin.

Liniowość lub nieliniowość W zakresie badanych dawek maksymalne stężenia naloksegolu w osoczu oraz AUC zwiększały się w sposób proporcjonalny lub w przybliżeniu proporcjonalny do dawki.

Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Obserwowany jest niewielki wpływ wieku na farmakokinetykę naloksegolu (w przybliżeniu 0,7% zwiększenie AUC przypadające na każdy rok przyrostu wieku). U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie (zmniejszanie) dawkowania. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat byli reprezentowani w badaniach klinicznych fazy III.

Badania kliniczne naloksegolu nie obejmowały wystarczająco wielu pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, aby możliwe było określenie czy odpowiadają oni na lek inaczej niż pacjenci młodsi, jednak, na podstawie sposobu działania substancji czynnej nie ma żadnych teoretycznych przesłanek dla konieczności dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej.

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek przedstawiono w punkcie 4.2.

Nie wykazano jakiegokolwiek wpływu płci pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu.

Rasa Wpływ przynależności rasowej pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu jest niewielki (w przybliżeniu 20% zmniejszenie AUC naloksegolu dla typów niekaukaskich względem typu kaukaskiego) i z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania zależnie od rasy.

Masa ciała Stwierdzono, że ekspozycja na naloksegol zwiększa się wraz ze zwiększeniem masy ciała, jednakże różnice ekspozycji nie zostały uznane za klinicznie istotne.

Niewydolność nerek Jako że klirens nerkowy stanowi mało istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju, niezależnie od stopnia niewydolności nerek (tj. umiarkowana, ciężka oraz schyłkowa niewydolność nerek), wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę naloksegolu był minimalny u większości pacjentów. Jednakże, u 2 spośród 8 pacjentów (zarówno w grupie z umiarkowaną jak i z ciężką niewydolnością nerek, lecz nie w grupie ze schyłkową niewydolnością nerek), obserwowano 10-krotne zwiększenie ekspozycji na naloksegol. U tych pacjentów niewydolność nerek może niekorzystnie wpływać na inne drogi eliminacji leku (wątrobowo-jelitowy metabolizm leku, itd.), co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na lek.

Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych wpływających na tolerancję leku, należy zaprzestać stosowania naloksegolu. Dawkę leku można zwiększyć do 25 mg, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2).

Ekspozycja na naloksegol u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników z właściwą czynnością nerek.

Niewydolność wątroby U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A oraz B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano mniej niż 20% zmniejszenie AUC oraz 10% zmniejszenie Cmax.

Nie oceniano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh) na farmakokinetykę naloksegolu. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka naloksegolu u dzieci i młodzieży nie była przedmiotem badań.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym zostały przeprowadzone u szczurów i królików. Potencjalnie związana ze stosowaniem leku zwiększona częstość występowania zaburzenia rozwoju kośćca w postaci rozdwojenia kręgosłupa, a także jeden przypadek płodu z agenezją jąder zaobserwowano przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Płodowa malformacja kośćca w postaci fuzji (nierozdzielenia) łuków kręgowych, która mogłaby być związana ze stosowaniem leku, została odnotowana przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u królików, przy braku oznak toksycznego oddziaływania na organizm matki. W odrębnym badaniu nad wpływem naloksegolu na rozwój prenatalny i postnatalny u szczurów, wartości masy ciała były mniejsze u nowonarodzonych samców pochodzących od matek, u których stosowano dużą dawkę naloksegolu. Wszystkie te efekty były obserwowane wyłącznie przy ekspozycjach na naloksegol uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co wskazuje na ich niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej u ludzi.

Badania nad karcynogennością naloksegolu zostały przeprowadzone u szczurów i myszy. U samców szczurów obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaków z komórek Leydiga oraz hiperplazję komórek śródmiąższowych przy stosowaniu dawek uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi. Obserwowane zmiany nowotworowe stanowią dobrze znane i występujące za pośrednictwem ośrodkowego układu nerwowego efekty hormonalne u szczurów, które nie dotyczą ludzi.

Badania przeprowadzone u szczurów wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki mannitol (E421) celuloza mikrokrystaliczna (E460) kroskarmeloza sodowa (E468) magnezu stearynian (E470b) propylu galusan (E310)

Otoczka tabletki hypromeloza (E464) tytanu dwutlenek (E171) makrogol (E1521) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (Aluminium/Aluminium)

Tabletki powlekane 12,5 mg Opakowania po 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Opakowania po 30 x 1 oraz 90 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze.

Tabletki powlekane 25 mg Opakowania po 10, 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Opakowania po 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 oraz 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Mieszaninę leku z wodą można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (CH8 lub większą). W takim wypadku tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać z wodą (120 ml). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę wodą.

7. Podmiot odpowiedzialny

Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6

52078 Aachen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/14/962/001 EU/1/14/962/002 EU/1/14/962/003 EU/1/14/962/004 EU/1/14/962/005 EU/1/14/962/006 EU/1/14/962/007 EU/1/14/962/008 EU/1/14/962/009 EU/1/14/962/010 EU/1/14/962/011

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 8 grudnia 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 września 2019

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.