Naloksegol

Antagonista obwodowych receptorów opioidowych; lek przeciwko zaparciom (kod ATC A06AH03); PEGylowana pochodna antagonisty receptora µ-opioidowego – naloksonu. W pełni obojętny antagonista receptora opioidowego µ; wiąże się z receptorami µ w przewodzie pokarmowym, oddziałując na przyczyny zaparcia wywoływanego opioidami: zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego, nadmierne napięcie mięśniówki oraz zwiększone wchłanianie płynu wynikające z długotrwałego leczenia opioidami. Działa jako czynny obwodowo antagonista receptorów µ w przewodzie pokarmowym, zmniejszając zapierające działanie opioidów bez wpływu na ich ośrodkowo realizowane działanie przeciwbólowe. Pegylacja zmniejsza bierną przenikalność cząsteczki i czyni ją substratem transportera P-glikoproteiny (P-gp). Wskutek mniejszej przenikalności oraz nasilonego wypływu przez barierę krew-mózg (jako substrat P-gp) do OUN przenika jedynie minimalnie.

Leczenie zaparć wywołanych stosowaniem opioidów u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na środki przeczyszczające.

Dorośli: 25 mg raz na dobę, doustnie. Możliwe stosowanie w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich. Leczenie należy przerwać w razie zaprzestania ogólnoustrojowej terapii opioidami. Podeszły wiek: korekta dawki ze względu na wiek nie jest wymagana. Niewydolność nerek: w postaci umiarkowanej do ciężkiej dawka początkowa 12,5 mg; w razie objawów nietolerancji odstawić. Przy dobrej tolerancji dawki dobowej 12,5 mg możliwe zwiększenie do 25 mg na dobę. W łagodnej niewydolności nerek korekta dawki nie jest konieczna. Niewydolność wątroby: w postaci łagodnej do umiarkowanej bez modyfikacji dawki. W ciężkiej niewydolności wątroby stosowanie nie jest zalecane. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil): dawka początkowa 12,5 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 25 mg na dobę przy dobrej tolerancji. Słabe inhibitory CYP3A4 (np. alprazolam, atorwastatynę): zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Ból pochodzenia nowotworowego: korekta dawki nie jest konieczna. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność dotychczas nieokreślone. Sposób podania: doustnie, na czczo – co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem danego dnia lub 2 godziny po pierwszym posiłku danego dnia. Zalecane przyjmowanie rano, aby uniknąć wypróżnień w godzinach nocnych. W razie trudności z połknięciem tabletkę można pokruszyć, wymieszać w połowie szklanki wody (120 ml) i wypić natychmiast po przygotowaniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na jakikolwiek inny preparat antagonisty receptorów opioidowych - stwierdzona lub podejrzewana niedrożność przewodu pokarmowego z uwagi na ryzyko perforacji - zwiększone ryzyko nawrotowej niedrożności jelit - choroby nowotworowe przewodu pokarmowego lub otrzewnej ze zwiększonym ryzykiem perforacji - nawrotowy lub zaawansowany rak jajnika - leczenie inhibitorami naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) - równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, np. klarytromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, telitromycyny, inhibitorów proteaz (rytonawir, indynawir, sakwinawir) lub soku grejpfrutowego w dużych ilościach Ostrożnie: - ciężka choroba wrzodowa oraz inne stany uszkadzające ściany przewodu pokarmowego - choroba Crohna - czynne lub nawracające zapalenie uchyłków jelitowych - naciekowe zmiany nowotworowe przewodu pokarmowego lub przerzuty nowotworu do otrzewnej - klinicznie istotne zaburzenia bariery krew-mózg, np. pierwotne nowotwory mózgu lub przerzuty nowotworowe do OUN, z ryzykiem przenikania naloksegolu do OUN - czynne stwardnienie rozsiane - zaawansowana choroba Alzheimera - równoczesne przyjmowanie metadonu, przy którym obserwowano większą częstość działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i objawy zespołu odstawienia opioidów - uzależnienie od opioidów leczone metadonem - przebyty zawał mięśnia sercowego w okresie do 6 miesięcy przed leczeniem - objawowa zastoinowa niewydolność serca - jawna choroba układu krążenia - czas trwania odstępu QT ≥ 500 ms - umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek wymagająca zmniejszenia dawki początkowej - ciężka niewydolność wątroby, u której stosowanie nie jest zalecane - równoczesne przyjmowanie silnych induktorów CYP3A4, np. karbamazepiny, ryfampiny lub ziela dziurawca

Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol zwiększa ekspozycję na naloksegol – AUC ok. 12,9-krotnie, Cmax ok. 9,6-krotnie; jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Sok grejpfrutowy: w dużych ilościach działa jak inhibitor CYP3A4; brak danych o jednoczesnym stosowaniu z naloksegolem, dlatego należy unikać łącznego spożywania, a rozważać je jedynie po konsultacji z lekarzem. Umiarkowane inhibitory CYP3A4: diltiazem zwiększa AUC naloksegolu ok. 3,4-krotnie, a Cmax ok. 2,9-krotnie; wymagane zmniejszenie dawki – dawka początkowa 12,5 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 25 mg na dobę przy dobrej tolerancji. Słabe inhibitory CYP3A4: nie wymagają zmniejszenia dawki. Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna zmniejsza AUC naloksegolu o 89% i Cmax o 76%; łączne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 nie jest zalecane. Inhibitory P-gp: chinidyna zwiększa AUC naloksegolu ok. 1,4-krotnie, a Cmax ok. 2,4-krotnie; hamowanie P-gp nie znosi wywołanego morfiną zwężenia źrenic, co wskazuje, że nie zmienia istotnie przenikania naloksegolu przez barierę krew–mózg w dawkach terapeutycznych. Przy jednoczesnym hamowaniu P-gp i CYP3A4 zalecenia dawkowania opiera się na sile inhibitora CYP3A4. Inni antagoniści receptorów opioidowych: unikać łączenia z naltreksonem czy naloksonem ze względu na addytywne działanie antagonistyczne i zwiększone ryzyko objawów odstawienia opioidów.

Najczęściej (≥5% pacjentów): ból brzucha, biegunka, nudności, ból głowy oraz wzdęcia. Większość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego ma nasilenie łagodne do umiarkowanego, pojawia się wcześnie w trakcie leczenia i ustępuje podczas jego kontynuacji; często obejmują one składową kurczową. Często: ból brzucha (w tym ból górnej i dolnej części brzucha oraz ból przewodu pokarmowego), biegunka. Niezbyt często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej; ból głowy; zespół odstawienia opioidów; wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty; nadmierna potliwość. Częstość nieznana: nadwrażliwość; perforacja przewodu pokarmowego. Zespół odstawienia opioidów: choć w dawkach terapeutycznych wychwyt naloksegolu przez barierę krew-mózg jest minimalny, u części pacjentów obserwowano zespół objawów przypominający ośrodkowy zespół odstawienia opioidów; większość przypadków wystąpiła krótko po pierwszym podaniu, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym.

Dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród przy ekspozycjach ogólnoustrojowych wielokrotnie przekraczających poziom terapeutyczny. Istnieje teoretyczne ryzyko wywołania zespołu odstawienia opioidów u płodu w związku ze stosowaniem antagonisty receptorów opioidowych u matki równocześnie leczonej opioidem; z tego względu stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie do mleka kobiecego nie jest znane. Dane toksykologiczne z badań na szczurach wykazały przenikanie do mleka samic. Teoretycznie możliwe jest wywołanie zespołu odstawienia opioidów u karmionego piersią noworodka, którego matka przyjmuje agonistę receptorów opioidowych; z tego względu stosowanie u kobiet karmiących piersią nie jest zalecane. Płodność: wpływ na płodność u ludzi nie był badany. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic przy dawkach doustnych do 1000 mg/kg/dobę (>1000-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi wg AUC przy dawce 25 mg/dobę).

Bez wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie szybkie; Cmax osiągane przed upływem 2 godzin po podaniu doustnym. U większości pacjentów drugi szczyt stężenia w osoczu po 0,4–3 godzinach od pierwszego – możliwe wyjaśnienie: krążenie jelitowo-wątrobowe. Pokarm bogatotłuszczowy zwiększa wchłanianie: Cmax i AUC wzrastają odpowiednio o około 30% i 45%. Pokruszona tabletka wymieszana z wodą, podana doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową, biorównoważna względem tabletki w całości; mediana tmax odpowiednio 0,75 oraz 1,50 godziny (zakres 0,23–5,02 h). Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) u zdrowych ochotników 968–2140 l. Minimalne przenikanie do OUN – brak antagonizmu wobec ośrodkowego działania opioidów przy dawkach mniejszych niż 250 mg. Wiązanie z białkami osocza małego stopnia; frakcja niezwiązana 80–100%. Metabolizm: zidentyfikowano łącznie 6 metabolitów (w osoczu, moczu, kale), stanowiących ponad 32% dawki; powstają w wyniku N-dealkilacji, O-demetylacji, oksydacji oraz częściowej utraty łańcucha PEG. Żaden metabolit nie występował w stężeniu przekraczającym 10% stężenia substancji macierzystej lub łącznej zawartości macierzystej i wszystkich metabolitów. Eliminacja: z kałem wydalane 68%, z moczem 16% podanej dawki; związek macierzysty w moczu <6% dawki. Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji. Okres półtrwania w dawce terapeutycznej 6–11 godzin. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie lub w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Wiek, płeć, rasa, masa ciała: niewielki wpływ wieku (ok. 0,7% wzrost AUC na każdy rok); u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne zmniejszanie dawki. Brak wpływu płci na farmakokinetykę. Wpływ rasy niewielki (ok. 20% zmniejszenie AUC u typów niekaukaskich względem kaukaskiego) – bez dostosowania dawki. Ekspozycja rośnie wraz z masą ciała, jednak różnice nieistotne klinicznie. Niewydolność nerek: niezależnie od stopnia (umiarkowana, ciężka, schyłkowa) wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę minimalny u większości pacjentów. Jednak u 2 z 8 pacjentów (w grupie umiarkowanej i ciężkiej, lecz nie schyłkowej) obserwowano 10-krotne zwiększenie ekspozycji; niewydolność nerek może niekorzystnie wpływać na inne drogi eliminacji, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji. Dawka początkowa w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek 12,5 mg; przy dobrej tolerancji można zwiększyć do 25 mg, a w razie działań niepożądanych wpływających na tolerancję – odstawić. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie ekspozycja podobna do zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby: w łagodnej i umiarkowanej (klasy A i B wg Child-Pugh) mniej niż 20% zmniejszenie AUC oraz 10% zmniejszenie Cmax. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C) nie oceniano; nie zaleca się stosowania w tej grupie. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka nie była badana.