Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu (Mycophenolas mofetil).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 0,037 mmol (0,85 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Kapsułki żelatynowe twarde (wielkość 1) z niebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i pomarańczowym, nieprzezroczystym korpusem.

Mykofenolan mofetylu wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów nerki, serca lub wątroby.

Leczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.

Dawkowanie

Stosowanie po przeszczepieniu nerki

Dorośli Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawany dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat) Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m2 pc. podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Mykofenolan mofetylu należy stosować tylko u pacjentów o powierzchni ciała co najmniej 1,25 m2. Pacjentom o powierzchni ciała od 1,25 m2 do 1,5 m2 można przepisać mykofenolan mofetylu w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g), a pacjentom o powierzchni ciała większej niż 1,5 m2 w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Ponieważ niektóre działania niepożądane występują częściej w tej grupie wiekowej niż u dorosłych (patrz punkt 4.8), może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku. W takich sytuacjach należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym nasilenie reakcji.

Dzieci (w wieku <2 lat) Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Dane te są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania i dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Stosowanie po przeszczepieniu serca

Dorośli Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby

Dorośli Mykofenolan mofetylu należy podawać dożylnie w ciągu pierwszych 4 dni po przeszczepieniu wątroby, a podawanie doustne należy rozpocząć tak szybko, jak tylko to może być tolerowane. Zalecana dawka doustna u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka 1 g podawana dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu serca lub wątroby jest odpowiednia dla pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m2), należy unikać dawek większych niż 1 g dwa razy na dobę (z wyjątkiem okresu bezpośrednio po transplantacji). Pacjentów tych należy także uważnie obserwować. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów, u których występuje opóźnienie podjęcia czynności przez przeszczepioną nerkę w okresie pooperacyjnym (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby.

Leczenie podczas epizodów odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania mykofenolanu mofetylu. Nie ma także podstaw do zmiany jego dawkowania po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów.

Sposób stosowania Podanie doustne.

Środki ostrożności, jakie należy podjąć przed przygotowaniem do podania lub podaniem produktu leczniczego Ze względu na to, że u szczurów i królików wykazano teratogenne działanie mykofenolan mofetylu, kapsułek produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde nie należy otwierać lub rozgniatać, aby uniknąć wdychania lub bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z proszkiem zawartym w kapsułkach. W razie takiego kontaktu skórę należy dokładnie umyć wodą z mydłem, a oczy obmyć czystą wodą.

• Mykofenolanu mofetylu nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1 Substancje pomocnicze

• Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
• W celu wykluczenia ryzyka niezamierzonego stosowania produktu leczniczego w czasie ciąży, leczenia mykofenolanem mofetylu nie należy rozpoczynać kobiet w wieku rozrodczym przed otrzymaniem ujemnego wyniku testu ciążowego (patrz punkt 4.6).
• Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie jest możliwy inny rodzaj terapii w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (patrz punkt 4.6).
• Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko to wydaje się być związane raczej z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż ze stosowaniem określonego leku. Ogólną zasadą w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry jest ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV przez używanie odzieży ochronnej i stosowanie kremu z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony.

Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić zwiększone nasilenie objawów COVID-19 i należy roważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

Istnieją doniesienia o hipogammaglobulinemii z nawracającymi zakażeniami u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych wypadkach zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała powrót stężenia IgG w surowicy do normy. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu, u których występują nawracające zakażenia, należy oznaczyć stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadkach utrzymującej się, istotnej klinicznie hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie działania kliniczne, biorąc pod uwagę silne działanie cytostatyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B.

Istnieją doniesienia o występowaniu rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny spowodowała poprawę funkcji układu oddechowego. Ryzyko rozstrzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub z bezpośrednim działaniem na płuca. Odnotowano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie stanu pacjentów, u których rozwijają się uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność.

Krew i układ immunologiczny Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować, czy nie występuje u nich neutropenia, która może być związana z działaniem samego mykofenolanu mofetylu, z leczeniem skojarzonym, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu pełne badanie morfologiczne krwi należy wykonywać w pierwszym miesiącu leczenia raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu aż do końca pierwszego roku leczenia. Jeśli wystąpi neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <1,3 x 103/μl), właściwe może być przerwanie lub zakończenie leczenia mykofenolanem mofetylu.

Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie jest znany mechanizm, w którym mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu może spowodować ustąpienie PRCA. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu można wprowadzać tylko dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie objawy zakażenia, niespodziewane powstawanie siniaków, krwawienie lub jakiekolwiek inne objawy niewydolności szpiku kostnego.

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia mykofenolanem mofetylu szczepienia mogą być mniej skuteczne i należy unikać stosowania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkt 4.5). Szczepienia przeciw grypie mogą być korzystne. Lekarz powinien zapoznać się z krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przeciw grypie.

Przewód pokarmowy Ponieważ stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia, krwawienia i perforacji, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną, nasiloną chorobą przewodu pokarmowego.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), takim jak w zespole Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera.

Interakcje Należy zachować ostrożność podczas zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny wpływający na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne leki pozbawione tego wpływu (takie jak takrolimus, syrolimus, belatacept) lub odwrotnie, gdyż może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. kolestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.5). Podczas zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) może być wskazane kontrolowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym (takim jak ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodanie lub odstawienie leku wchodzącego w interakcje).

Nie należy podawać mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż takie skojarzone podawanie nie było badane.

Nie ustalono stosunku ryzyka do korzyści z leczenia skojarzonego mykofenolanem mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów U pacjentów w podeszłym wieku może być większe niż u osób młodszych ryzyko działań niepożądanych, takich jak pewne zakażenia (w tym narządowa postać zakażenia wirusem CMV), krwawienie z przewodu pokarmowego i obrzęk płuc (patrz punkt 4.8).

Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży.

Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne mykofenolanu (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.

Materiały edukacyjne W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia narażenia płodu na działanie mykofenolanu mofetylu i dostarczenia dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania, podmiot odpowiedzialny udostępni fachowym pracownikom służby zdrowia materiały edukacyjne. Mają one na celu podkreślenie ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu mofetylu, dostarczenie informacji o antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przedstawić kobietom w wieku rozrodczym i, jeśli to wskazane, mężczyznom pełną informację o ryzyku działania teratogennego i metodach zapobiegania ciąży.

Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po odstawieniu mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenia lub przez 3 miesiące po odstawieniu mykofenolanu mofetylu.

Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Acyklowir Podczas podawania mykofenolanu mofetylu razem z acyklowirem obserwowano większe stężenia acyklowiru w osoczu niż wtedy, gdy podawano sam acyklowir. Zmiany farmakokinetyki MPAG (zwiększenie o 8% stężenia MPAG - fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie są uważane za klinicznie istotne. Ponieważ w przypadku zaburzeń czynności nerek stężenia MPAG, podobnie jak stężenia acyklowiru, w osoczu zwiększają się, mykofenolan mofetylu i acyklowir (lub jego prolek, np. walacyklowir) mogą konkurować o wydzielanie kanalikowe i wystąpić może dalsze zwiększenie stężeń obu substancji.

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku i inhibitory pompy protonowej Podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków zobojętniających (takich jak wodorotlenki magnezu i glinu) oraz inhibitorów pompy protonowej (w tym lanzoprazolu i pantoprazolu) obserwowano zmniejszenie ekspozycji na MPA. Odsetek odrzuceń przeszczepu lub utraty przeszczepu nie różnił się znacząco u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Wyniki te można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające, gdyż redukcja ekspozycji po jednoczesnym podaniu mykofenolanu mofetylu z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsza niż po podaniu mykofenolanu mofetylu z inhibitorami pompy protonowej.

Produkty lecznicze wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. kolestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych wpływających na recyrkulację jelitowo-wątrobową ze względu na możliwość zmniejszenia przez nie skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Kolestyramina Po podaniu pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, którzy wcześniej otrzymywali kolestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, następowało zmniejszenie o 40% wartości AUC dla MPA (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obu leków ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną należy spodziewać się zwiększenia o około 30% wartości AUC dla MPA. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co powoduje zmniejszenie o 30-50% ekspozycji na MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi syrolimus lub belatacept i podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.4). I odwrotnie, zmian ekspozycji na MPA należy spodziewać się po zmianie CsA na inny lek immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA.

Antybiotyki, które eliminują bakterie wytwarzające beta-glukuronidazę w jelicie (np. aminoglikozydy, cefalosporyny, fluorochinolony i penicyliny), mogą wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA, powodując w ten sposób zmniejszenie ekspozycji układowej na MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków:

Cyprofloksacyna i amoksycylina z kwasem klawulanowym Obserwowano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę trwania antybiotykoterapii i ustępował w ciągu kilku dni po jej zakończeniu. Zmiany stężenia minimalnego nie muszą dokładnie odpowiadać zmianom w całkowitej ekspozycji na MPA. Dlatego zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii.

Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji podczas jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub z metronidazolem. Jednak skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.

Trimetoprym/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.

Produkty lecznicze, które wpływają na proces glukuronidacji (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na glukuronidację MPA może spowodować zmianę ekspozycji na MPA. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych z mykofenolanem mofetylu.

Izawukonazol Podczas jednoczesnego stosowania z izawukonazolem obserwowano zwiększenie o 35% wartości AUC 0-∞ dla MPA.

Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu powodowało zmniejszenie stężenia MPA o około 30%. Telmisartan zmienia eliminację MPA przez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność UGT1A9. Podczas porównania odsetka odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu jednocześnie z telmisartanem lub bez telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetycznej interakcji lekowej.

Gancyklowir Na podstawie wyników badania, w którym doustnie podawano zalecane pojedyncze dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnie gancyklowir oraz znanego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru przewiduje się, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących o wydzielanie w kanalikach nerkowych) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy oczekiwać istotnych zmian farmakokinetyki MPA i nie jest wymagane dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir (lub jego proleki, np. walgancyklowir), należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania i dokładnie monitorować stan pacjentów.

Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało na farmakokinetykę i farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 5.2).

Ryfampicyna U pacjentów, którzy nie przyjmują cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie o 18% do 70% ekspozycji (AUC 0-12) na MPA. Podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu w celu utrzymania skuteczności klinicznej.

Sewelamer Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12h dla MPA o, odpowiednio, 30% i 25%, które nie miało żadnych następstw klinicznych (np. odrzucania przeszczepu). Mimo to zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu co najmniej jedną godzinę przed lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany.

Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max dla MPA, czynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zmieniały się znacząco przez jednoczesne podanie takrolimusu. W przeciwieństwie do tego stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki wydaje się, że mykofenolan mofetylu nie wpływa na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).

Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje Pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz także punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu małpom zwiększa 3-krotnie wartość AUC dla MPAG w osoczu. Inne substancje, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu w kanalikach nerkowych mogą konkurować z MPAG i zwiększać w ten sposób stężenia MPAG w osoczu lub stężenia innej substancji podlegającej wydzielaniu kanalikowemu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne mykofenolanu (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji.

Ciąża Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego (patrz punkt 4.3).

Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży.

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko samoistnych poronień i wad wrodzonych.

→ Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. → W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadkach żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu z 2-3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).

Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: → nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); → wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; → nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); → wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; → wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); → wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); → wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa; → nieprawidłowości nerek.

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad:

• małoocze;
• wrodzona torbiel splotu naczyniówki;
• niewykształcenie przegrody przezroczystej;
• niewykształcenie nerwu węchowego.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Mykofenolan mofetylu wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mykofenolan mofetylu może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub niedociśnienie i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W pięciu badaniach klinicznych przebadano łącznie 1557 pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w profilaktyce ostrego odrzucania narządu. Z tej puli 991 pacjentów uczestniczyło w trzech badaniach dotyczących przeszczepu nerek, 277 pacjentów w jednym badaniu dotyczącym przeszczepu wątroby, a 289 pacjentów włączono do jednego badania dotyczącego przeszczepu serca. W badaniach dotyczących wątroby i serca oraz w dwóch badaniach dotyczących nerek substancją porównawczą była azatiopryna, natomiast trzecie badanie dotyczące nerek było badaniem kontrolowanym placebo. Pacjenci we wszystkich grupach terapeutycznych otrzymywali także cyklosporynę i kortykosteroidy. Rodzaje działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu po wprowadzeniu leku do obrotu są podobne do objawów stwierdzanych w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby.

Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty. Stwierdzono również większą częstość niektórych rodzajów zakażeń (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca.

Tabela 1

Działanie niepożądane= (MedDRA)=	mrzeszczepieni nerki (n = 991)=	e mrzeszczepienie wątroby (n = 277)=	mrzeszczepienie ser (n = 289)=
Klasyfikacja układów=i narządów=	Częstość występowania	Częstość występowania	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=
Zakażenia bakteryjne	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenia grzybicze	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zakażenia wirusowe	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)=
Łagodny nowotwór skóry	Często	Często	Często
Chłoniak	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Choroba limfoproliferacyjna	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często

ca=

Działanie niepożądane (MedDRA)	Przeszczepienie nerki (n = 991)	Przeszczepienie wątroby (n = 277)	Przeszczepienie serca (n = 289)
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Częstość występowania	Częstość występowania
Nowotwór	Często	Często	Często
Rak skóry	Często	Niezbyt często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wybiórcza aplazj czerwonokrwinko	aNiezbyt często wa	Niezbyt często	Niezbyt często
Niewydolność szpiku kostnego	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
hrwawy wylew podskó	rCznęysto	Często	Bardzo często
ieukocótoza	Często	Bardzo często	Bardzo często
ieukopenia	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
mancytopenia	Często	Często	Niezbyt często
Chłoniak rzekomy	Niezbyt często	Niezbyt często	Często
Małopłytkowość	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica	Często	Często	Bardzo często
eipercholesterol	eBmardizoaczęsto	Często	Bardzo często
eiperglikemia	Często	Bardzo często	Bardzo często
eiperkaliemia	Często	Bardzo często	Bardzo często
eiperlipidemia	Często	Często	Bardzo często
eipokalcemia	Często	Bardzo często	Często
eipokaliemia	Często	Bardzo często	Bardzo często
eipomagnezemia	Często	Bardzo często	Bardzo często
eipofosfatemia	Bardzo często	Bardzo często	Często
eiperurókemia	Często	Często	Bardzo często
ana moczanowa	Często	Często	Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała	Często	Często	Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania	Często	Bardzo często	Bardzo często
aepresja	Często	Bardzo często	Bardzo często
Bezsenność	Często	Bardzo często	Bardzo często
mobudzenie	Niezbyt często	Często	Bardzo często
Lęk	Często	Bardzo często	Bardzo często
Nietypowe myślenie	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	Często	Bardzo często	Bardzo często
Ból głowy	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
eipertonia	Często	Często	Bardzo często
marestezje	Często	Bardzo często	Bardzo często
Senność	Często	Często	Bardzo często
Drżenie	Często	Bardzo często	Bardzo często
Drgawki	Często	Często	Często
waburzenia⁳maku	Niezbyt często	Niezbyt często	Często
Zaburzenia serca
Tachykardia	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Niedociśnienie	Często	Bardzo często	Bardzo często
Torbielimfatócz	nNaiezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zakrzepica żylna	Często	Często	Często
Rozszerzenie naczyń	Często	Często	Bardzo często
Działanie niepożądane (MedDRA)	Przeszczepienie nerki (n = 991)	Przeszczepienie wątroby (n = 277)	Przeszczepienie serca (n = 289)
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Częstość występowania	Częstość występowania
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
haszel	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Duszność	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Choroba śródmiąższowa płuc	Niezbyt często	Bardzo rzadko	Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zwłóknienie płuc	Bardzo rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha	Często	Bardzo często	Często
Ból brzucha	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie okrężnicy	Często	Często	Często
waparcie	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zmniejszone łaknienie	Często	Bardzo często	Bardzo często
Biegunka	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Niestrawność	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie przełyku	Często	Często	Często
ldbijanie ze zw treści pokarmowej	rNaieczabnyit cezmęsto	Niezbyt często	Często
Wzdęcia	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie żołądka	Często	Często	Często
hrwotok z przewodu pokarmowego	Często	Często	Często
trzód przewodu pokarmowego	Często	Często	Często
Przerost dziąseł	Często	Często	Często
Niedrożność jelita	Często	Często	Często
lwrzodzenie ust	Często	Często	Często
Nudności	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
wapalenie trzustki	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
wapalenie jamy u	sCtznęsetjo	Często	Często
tómioty	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość	Niezbyt często	Często	Często
eipogammaglobulin	eNmieizabyt często	Bardzo rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Często	Często	Często
Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej⁷e krw	Często i	Niezbyt często	Bardzo często
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie wątroby	Często	Bardzo często	Niezbyt często
eiperbilirubinemia	Często	Bardzo często	Bardzo często
Żółtaczka	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik	Często	Często	Bardzo często
Łysienie	Często	Często	Często
tysypka	Często	Bardzo często	Bardzo często
Działanie niepożądane (MedDRA)	Przeszczepienie nerki (n = 991)	Przeszczepienie wątroby (n = 277)	Przeszczepienie serca (n = 289)
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Częstość występowania	Częstość występowania
mrzerost⁳kóry	Często	Często	Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów	Często	Często	Bardzo często
Osłabienie mięśni	Często	Często	Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężenia kreatyniny werw	Często i	Bardzo często	Bardzo często
Zwiększenie stężenia mocznika we krwi	Niezbyt często	Bardzo często	Bardzo często
Krwiomocz	Bardzo często	Często	Często
Zaburzenia czynności nerek	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
areszcze	Często	Bardzo często	Bardzo często
Obrzęk	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
mrzepuklina	Często	Bardzo często	Bardzo często
Złe samopoczucie	Często	Często	Często
Ból	Często	Bardzo często	Bardzo często
Gorączka	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często

Uwaga: W badaniach III fazy liczba pacjentów leczonych w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki, serca lub wątroby wynosiła odpowiednio 991 (2 g/ 3 g mykofenolanu mofetylu na dobę), 289 (3 g mykofenolanu mofetylu na dobę) i 277 (2 g iv./3 g doustnie mykofenolanu mofetylu na dobę).

Opis wybranych działań niepożądanych

Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się schematy leczenia immunosupresyjnego w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok, ale krócej niż 3 lata.

Zakażenia U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących mykofenolanu mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, w tym mykofenolanem mofetylu, notowano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK oraz przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), związanej z wirusem JC.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki agranulocytozy (≥1/1000 do <1/100) i neutropenii, dlatego zalecane jest regularne kontrolowanie pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Istnieją doniesienia o przypadkach niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, niektórych zakończonych zgonem.

Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzeniem czynności neutrofilów, ale mogą sugerować „przesunięcie w lewo” dojrzewania w szeregu rozwojowym neutrofilów, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy otrzymują mykofenolan mofetylu.

Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość Opisywano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy U kobiet narażonych na działanie mykofenolanu mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, notowano przypadki samoistnych poronień (patrz punkt 4.6).

Zaburzenia rozwojowe W okresie po wprowadzeniu mykofenolanu mofetylu do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci matek otrzymujących w czasie ciąży mykofenolan mofetylu razem z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre zakończone zgonem. Istnieją także doniesienia o przypadkach rozstrzeni oskrzeli u dzieci i dorosłych.

Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolanu mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze u dzieci i młodzieży, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia.

Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których mykofenolan mofetylu stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłoszenia dotyczące przedawkowania mykofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W wielu z tych przypadków nie raportowano działań niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.

Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać skłonność do zakażeń i hamować czynność szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W razie wystąpienia neutropenii należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.4).

Nie należy spodziewać się, że metodą hemodializy można usunąć klinicznie istotne ilości MPA i MPAG. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak kolestyramina, mogą usunąć MPA przez zmniejszenie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne.

Kod ATC: LO4AA06

Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, wybiórczym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Dzięki tym właściwościom hamuje szlak syntezy de novo nukleotydów guanozynowych bez wbudowywania się w cząsteczkę DNA. Ponieważ synteza puryn de novo ma kluczowe znaczenie dla proliferacji limfocytów T i B, podczas gdy komórki innego typu mogą uruchamiać inne szlaki syntezy, MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i znacznemu wchłanianiu, a przed osiągnięciem krążenia ogólnego ulega w całości przekształceniu do czynnego metabolitu MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że działanie immunosupresyjne mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność mykofenolanu mofetylu podanego doustnie (mierzona wartością AUC dla MPA) wynosi 94% w stosunku do leku podanego dożylnie. Pokarm nie miał wpływu na wielkość wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu podawanego pacjentom po przeszczepieniu nerki w dawce 1,5 g dwa razy na dobę. Jednak w obecności pokarmu wartość C max dla MPA była zmniejszona o 40%. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenia mykofenolanu mofetylu w osoczu.

Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego po około 6-12 godzinach od momentu podania produktu zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Zmniejszenie wartości AUC dla MPA o około 40% na skutek jednoczesnego podania kolestyraminy (4 g trzy razy na dobę) wskazuje na znaczny udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z albuminami osocza w 97%.

Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale transferazy glukuronowej (izoforma UGT1A9) do nieczynnego fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie czynny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMF (biegunka, leukopenia).

Wydalanie Niewielka ilość substancji czynnej (<1% dawki) wydalana jest w moczu jako MPA. Po doustnym podaniu mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem, całość podanej dawki zostaje wydalona: 93% w moczu i 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu jako MPAG.

W stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych MPA i MPAG nie są usuwane metodą hemodializy. Jednak przy dużych stężeniach MPAG w osoczu (>100 μg/ml) niewielkie ilości tego związku mogą być usuwane metodą hemodializy. Przez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, kolestyramina, zmniejszają wartość AUC MPA (patrz punkt 4.9).

Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od kilku transporterów. W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również uczestniczyć w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych.

We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po zabiegu) u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, średnie wartości AUC dla MPA były mniejsze o około 30%, a C max o około 40% w porównaniu z wartościami występującymi w późniejszym okresie po transplantacji (3 do 6 miesięcy po przeszczepieniu).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki (po 6 uczestników w grupie) średnia wartość AUC w osoczu dla MPA obserwowana u osób z ciężką, przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m2) była o 28-75% większa niż średnie wartości obserwowane u zdrowych ochotników lub osób z niewydolnością nerek mniejszego stopnia. Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki była 3 do 6 razy większa u osób z ciężką niewydolnością nerek niż u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi wydalania MPAG. Nie badano wielokrotnego stosowania dawek mykofenolanu mofetylu u osób z ciężką, przewlekłą niewydolnością nerek. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Opóźnione podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC (0-12 godzin) dla MPA była porównywalna z wartością obserwowaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia wartość AUC w osoczu dla MPAG była (0-12 godzin) 2-3-krotnie większa niż u pacjentów, u których przeszczepiona nerka podejmowała czynność bez opóźnienia. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, możliwe jest przemijające zwiększenie wolnej frakcji i stężenia osoczowego MPA. Dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu nie wydaje się konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby reakcje sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym w wątrobie były w stosunkowo małym stopniu zmienione na skutek uszkodzenia miąższu wątroby. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu jest prawdopodobnie zależny od rodzaju schorzenia. Jednak choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ.

Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne były oceniane u 49 dzieci (w wieku od 2 do 18 lat) po przeszczepieniu nerki, którym podawano doustnie mykofenolan mofetylu w dawce 600 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Po tej dawce wartości AUC dla MPA były podobne do tych, które obserwowano u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki, otrzymujących mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu. Wartości AUC dla MPA w różnych grupach wiekowych były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.

Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.

Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne Badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegowi transplantacji (i nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) przez 3 kolejne cykle miesiączkowe podawano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) i złożone środki antykoncepcyjne, zawierające etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg) i lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg), nie wykazało klinicznie istotnego wpływu mykofenolanu mofetylu na skuteczność hamowania owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia w surowicy LH, FSH i progesteronu nie ulegały znaczącym zmianom. Farmakokinetyka doustnych środków antykoncepcyjnych pozostała niezmieniona przez jednocześnie podawany mykofenolan mofetylu (patrz także punkt 4.5).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Największa dawka oceniana w badaniach dotyczących działania rakotwórczego u zwierząt powodowała około 2-3 razy większe narażenie ogólnoustrojowe (AUC lub C max) w porównaniu z narażeniem występującym u pacjentów po przeszczepieniu nerek, otrzymujących dawkę zalecaną w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz 1,3-2 razy większe narażenie w porównaniu z obserwowanym narażeniem pacjentów po przeszczepieniu serca, otrzymujących dawkę zalecaną w warunkach klinicznych (3 g na dobę).

Dwa badania genotoksyczności (test in vitro na komórkach chłoniaka u myszy i test mikrojąderkowy in vivo w komórkach szpiku kostnego myszy) wykazały zdolność mykofenolan mofetylu do wywoływania aberracji chromosomalnych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym sposobem działania leku, tzn. hamowaniem syntezy nukleotydów we wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.

Mykofenolan mofetylu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę nie wpływał na płodność samców szczura. Narażenie ogólnoustrojowe na lek w tej dawce jest 2 do 3 razy większe w stosunku do narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3 do 2 razy większe od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniu wpływu na płodność i reprodukcję samic szczurów wykazano, że dawki doustne 4,5 mg/kg mc./dobę powodowały wady wrodzone u potomstwa w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy i wodogłowie) przy braku działania toksycznego u matek. Narażenie ogólnoustrojowe przy tej dawce było w przybliżeniu 0,5 raza większe od narażenia w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 0,3 raza większe od narażenia w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność lub parametry reprodukcyjne u matek oraz osobników należących do następnego pokolenia.

W badaniach działania teratogennego u szczurów i królików resorpcja płodów i wady rozwojowe (w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy i wodogłowie) występowały u szczurów po podaniu dawki 6 mg/kg mc./dobę, natomiast u królików po podaniu dawki 90 mg/kg mc./dobę (m.in. wady układu sercowo-naczyniowego i nerek, takie jak ektopia serca i nerek oraz przepuklina przeponowa i pępkowa), przy braku objawów działania toksycznego u matek. Narażenie ogólnoustrojowe przy tych dawkach było w przybliżeniu 0,5-krotnie większe od narażenia w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 0,3 raza większe od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).

W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych u szczurów, myszy, psów i małp, związek ten uszkadzał przede wszystkim układ krwiotwórczy i chłonny. Działanie takie występowało przy narażeniu ogólnoustrojowym równym lub mniejszym od narażenia spotykanego 29w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Działanie na układ żołądkowo-jelitowy obserwowano u psów przy narażeniu ogólnoustrojowym równym lub mniejszym od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanych dawek. Działanie na przewód pokarmowy i nerki, wynikające z odwodnienia, zaobserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (narażenie ogólnoustrojowe równe lub większe od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych). Profil toksykologiczny mykofenolanu mofetylu w badaniach nieklinicznych wydaje się być zgodny z profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie dostarczają danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku o większym znaczeniu dla populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian

Korpus kapsułki: Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna

Wieczko kapsułki: Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna (E132) Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: 3 lata Pojemnik z HDPE: 3 lata; po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 2 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku, zawierający 30, 50, 100, 150, 200, 300, 360 i 600 kapsułek. Pojemnik z HDPE: 250 kapsułek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, kapsułek nie należy otwierać ani rozgniatać. Należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu proszku zawartego w kapsułkach ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl, Austria

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 14130

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3.10.2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26.11.2012 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

11.09.2025 r