Natpar

Natpar 25 mikrogramów Każda dawka zawiera 25 mikrogramów parathormonu (rDNA)* w roztworze o objętości 71,4 mikrolitrów, po rekonstytucji. Każdy wkład zawiera 350 mikrogramów parathormonu (rDNA).

Natpar 50 mikrogramów Każda dawka zawiera 50 mikrogramów parathormonu (rDNA) w roztworze o objętości 71,4 mikrolitrów, po rekonstytucji. Każdy wkład zawiera 700 mikrogramów parathormonu (rDNA).

Natpar 75 mikrogramów Każda dawka zawiera 75 mikrogramów parathormonu (rDNA) w roztworze o objętości 71,4 mikrolitrów, po rekonstytucji. Każdy wkład zawiera 1050 mikrogramów parathormonu (rDNA).

Natpar 100 mikrogramów Każda dawka zawiera 100 mikrogramów parathormonu (rDNA) w roztworze o objętości 71,4 mikrolitrów, po rekonstytucji. Każdy wkład zawiera 1400 mikrogramów parathormonu (rDNA).

*Parathormon (rDNA) wytwarzany w komórkach E. coli metodą rekombinacji DNA ma strukturę identyczną z sekwencją 84 aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dawka zawiera 0,32 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek jest biały, a rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem.

Natpar jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym przewlekłej niedoczynności przytarczyc u osób dorosłych, u których choroba nie może być właściwie kontrolowana wyłącznie leczeniem standardowym.

Informacje ogólne Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza lub innych osób należących do fachowego personelu medycznego z doświadczeniem w zakresie leczenia pacjentów z niedoczynnością przytarczyc.

Celem leczenia produktem Natpar jest uzyskanie właściwego stężenia wapnia i zredukowanie objawów choroby (patrz także punkt 4.4). Optymalizacja parametrów metabolizmu wapnia i fosforanów powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi w leczeniu niedoczynności przytarczyc.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Natpar oraz w trakcie leczenia należy:

• potwierdzić, że zasoby witaminy 25(OH)D są wystarczające;
• potwierdzić, że stężenie magnezu w surowicy jest w zakresie normy.

Dawkowanie

Rozpoczynanie leczenia produktem Natpar

1. Leczenie należy rozpocząć dawką 50 mikrogramów podawaną raz na dobę we wstrzyknięciu

podskórnym w udo (naprzemiennie w lewe i prawe udo). W przypadku, gdy stężenie wapnia w surowicy krwi przed podaniem dawki produktu wynosi więcej niż 2,25 mmol/l, można rozważyć dawkę początkową 25 mikrogramów.

2. U pacjentów stosujących aktywną postać witaminy D, należy zmniejszyć dawkę aktywnej

postaci witaminy D o 50%, jeśli stężenie wapnia w surowicy krwi przed podaniem dawki produktu wynosi powyżej 1,87 mmol/l.

3. U pacjentów stosujących suplementy wapnia, dawkę suplementu wapnia należy utrzymać na

tym samym poziomie.

4. Stężenie wapnia w surowicy krwi przed podaniem dawki produktu należy zbadać

w ciągu 2 do 5 dni. Jeśli stężenie wapnia w surowicy przed podaniem dawki produktu wynosi poniżej 1,87 mmol/l lub powyżej 2,55 mmol/l, takie badanie należy powtórzyć następnego dnia.

5. Dawkę aktywnej postaci witaminy D lub suplementu wapnia, lub obydwu tych produktów

należy dostosować na podstawie wartości stężenia wapnia w surowicy krwi i oceny klinicznej (tzn. objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii lub hiperkalcemii). Proponowane sposoby modyfikacji dawki produktu leczniczego Natpar, aktywnej postaci witaminy D i suplementu wapnia na podstawie stężenia wapnia w surowicy, znajdują się poniżej:

	Modyfikuj jako pierwszy	Modyfikuj jako drugi	Modyfikuj jako trzeci
Stężenie wapnia w surowicy krwi przed podaniem dawki	Produkt leczniczy Natpar	Aktywne postacie witaminy D	Suplement wapnia
Powyżej górnej granicy normy (2,55 mmol/l)*	Rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Natpar oraz ocenić ponownie, badając stężenie wapnia w surowicy krwi	Zmniejszyć lub zaprzestać**	Zmniejszyć
Powyżej 2,25 mmol/l, ale poniżej górnej granicy normy (2,55 mmol/l)*	Rozważyć zmniejszenie dawki	Zmniejszyć lub zaprzestać**	Nie zmieniać lub zmniejszyć, jeśli zaprzestano stosowania aktywnej postaci witaminy D przed tym etapem modyfikacji dawki
Poniżej lub na poziomie 2,25 mmol/l, ale powyżej 2 mmol/l	Nie zmieniać	Nie zmieniać	Nie zmieniać
Poniżej 2 mmol/l	Rozważyć zwiększenie dawki po upływie co najmniej 2-4 tygodni stosowania stałej dawki	Zwiększyć	Zwiększyć
*Wartość górnej granicy normy może różnić się w różnych laboratoriach **Zaprzestać u pacjentów otrzymujących najmniejszą, dostępną dawkę

6. Powtarzać kroki 4 i 5 do czasu uzyskania docelowego stężenia wapnia w surowicy przed

podaniem dawki o wartości w zakresie 2,0-2,25 mmol/l, zaprzestania stosowania aktywnej postaci witaminy D i do czasu, gdy suplementacja wapnia będzie wystarczać na pokrycie dziennego zapotrzebowania.

Dostosowanie dawkowania produktu leczniczego Natpar po rozpoczęciu leczenia W trakcie modyfikacji dawkowania musi być monitorowane stężenie wapnia w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Dawkę produktu leczniczego Natpar można zwiększać o 25 mikrogramów mniej więcej co 2 do 4 tygodni, do maksymalnej dawki dobowej 100 mikrogramów. Dawkę można zmniejszyć do minimum 25 mikrogramów w każdej chwili.

Zaleca się badanie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego względem stężenia albumin 8-12 godzin po podaniu produktu leczniczego Natpar. Jeśli stężenie wapnia w surowicy po podaniu dawki produktu jest powyżej górnej granicy normy, należy najpierw zmniejszyć dawkę aktywnej postaci witaminy D i suplementu wapnia oraz monitorować sytuację. Badania stężenia wapnia w surowicy przed podaniem dawki produktu leczniczego Natpar i po jej podaniu należy powtórzyć oraz potwierdzić, że ich wyniki mieszczą się w prawidłowym zakresie, zanim rozważy się zwiększenie dawki produktu. Jeśli stężenie wapnia w surowicy po podaniu dawki produktu utrzymuje się powyżej górnej granicy normy, dawkę doustnie stosowanego suplementu wapnia należy ponownie zmniejszyć lub zaprzestać jego stosowania (patrz także tabela dostosowania dawkowania w punkcie Rozpoczynanie leczenia produktem Natpar).

W przypadku jakiejkolwiek wielkości dawki produktu leczniczego Natpar, jeśli stężenie wapnia w surowicy skorygowane względem stężenia albumin po podaniu dawki produktu przekracza górną granicę normy i stosowanie wszelkich aktywnych postaci witaminy D i doustnych suplementów wapnia zostało wstrzymane, lub jeśli występują objawy przemawiające za hiperkalcemią, dawkę produktu leczniczego Natpar należy zmniejszyć (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy Natpar należy przyjąć możliwie jak najszybciej. Należy również zastosować dodatkową podaż egzogenną wapnia i (lub) aktywnej postaci witaminy D na podstawie objawów hipokalcemii.

Przerwanie lub zaprzestanie leczenia Nagłe przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Natpar może prowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Tymczasowe lub stałe zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Natpar wymaga monitorowania stężenia wapnia w surowicy i w razie konieczności dostosowania podaży egzogennej wapnia i (lub) aktywnej postaci witaminy D (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 5.2.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 7 do 9 w skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Natpar u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania Pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt leczniczy Natpar. Lekarz przepisujący lek lub pielęgniarka muszą zapoznać pacjentów z odpowiednimi technikami wstrzykiwania, szczególnie na początku leczenia.

Każdą dawkę należy podawać raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym naprzemiennie w lewe i prawe udo.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem i sposobu użycia wstrzykiwacza, patrz punkt 6.6 oraz instrukcje podane w ulotce dołączonej do opakowania.

Produktu leczniczego Natpar nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.

Produkt leczniczy Natpar jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• którzy obecnie lub w przeszłości byli poddani radioterapii kośćca;
• z nowotworami złośliwymi układu kostno-szkieletowego lub przerzutami do kości;
• znajdujących się w grupie podwyższonego wyjściowego ryzyka wystąpienia kostniakomięsaka, np. pacjenci z chorobą Pageta kości lub zaburzeniami dziedzicznymi;
• ze zwiększoną aktywnością specyficznej dla kości fosfatazy zasadowej, o niewyjaśnionej przyczynie;
• z rzekomą niedoczynnością przytarczyc.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Celem leczenia produktem Natpar jest osiągnięcie stężenia wapnia w surowicy krwi przed podaniem dawki o wartości 2,0-2,25 mmol/l i stężenia wapnia w surowicy krwi po 8-12 godzinach po podaniu dawki <2,55 mmol/l.

Monitorowanie pacjenta w trakcie leczenia W trakcie leczenia produktem Natpar konieczne jest monitorowanie stężenia wapnia w surowicy krwi przed podaniem dawki produktu i w niektórych przypadkach po podaniu dawki produktu (patrz punkt 4.2). W wieloośrodkowym badaniu klinicznym, wartości stężenia wapnia w surowicy krwi skorygowane względem stężenia albumin (ang. albumin-corrected serum calcium, ACSC) w okresie 6-10 godzin po podaniu dawki były średnio o 0,25 mmol/l większe od wartości stężenia przed podaniem dawki, przy czym obserwowano maksymalne zwiększenie stężenia o 0,7 mmol/l. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawkowania wapnia, witaminy D lub produktu leczniczego Natpar, jeśli po podaniu dawki zaobserwuje się wystąpienie hiperkalcemii, nawet wtedy, gdy wartości stężenia wapnia przed podaniem dawki mieszczą się w prawidłowym zakresie (patrz punkt 4.2).

Hiperkalcemia W badaniach klinicznych produktu leczniczego Natpar zgłaszano przypadki hiperkalcemii. Hiperkalcemia występowała najczęściej w okresie zwiększania dawki produktu, w trakcie którego były dostosowywane dawki doustnie stosowanego wapnia, aktywnej postaci witaminy D i produktu leczniczego Natpar. Hiperkalcemię można zminimalizować stosując zalecane dawki, biorąc pod uwagę dane uzyskane podczas monitorowania pacjentów i pytając pacjentów o objawy hiperkalcemii. W przypadku wystąpienia ciężkiej hiperkalcemii (>3,0 mmol/l lub powyżej górnej granicy normy z objawami), należy rozważyć nawadnianie oraz czasowe zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Natpar, wapnia i aktywnej postaci witaminy D do czasu powrotu stężenia wapnia w surowicy krwi do prawidłowych wartości. Następnie należy rozważyć kontynuację leczenia mniejszymi dawkami produktu leczniczego Natpar, wapnia i aktywnej postaci witaminy D (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Hipokalcemia W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Natpar zgłaszano przypadki hipokalcemii, która jest często występującym objawem niedoczynności przytarczyc. Większość przypadków hipokalcemii odnotowanych w badaniach klinicznych miało łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Natpar do obrotu, u pacjentów go przyjmujących zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii, w tym przypadki prowadzące do wystąpienia drgawek. Ryzyko ciężkiej hipokalcemii jest największe po wstrzymaniu stosowania produktu leczniczego Natpar, pominięciu dawki lub nagłym odstawieniu produktu, aczkolwiek może ona wystąpić w dowolnym momencie. Tymczasowe lub stałe zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Natpar wymaga obserwacji stężenia wapnia w surowicy krwi oraz w razie konieczności zwiększenia podaży egzogennej wapnia i (lub) aktywnej postaci witaminy D. Hipokalcemię można minimalizować stosując zalecane dawki, biorąc pod uwagę dane uzyskane podczas monitorowania pacjentów i pytając pacjenta o objawy hipokalcemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Jednoczesne stosowanie glikozydów nasercowych Hiperkalcemia, bez względu na przyczynę, może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia toksycznego działania naparstnicy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy Natpar i glikozydy nasercowe (np. digoksynę lub digitoksynę), konieczne jest monitorowanie stężenia wapnia i glikozydów nasercowych w surowicy krwi oraz monitorowanie w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksycznego działania naparstnicy (patrz punkt 4.5).

Ciężkie choroby nerek lub wątroby Produkt leczniczy Natpar należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką chorobą nerek lub wątroby, gdyż takich pacjentów nie oceniano w badaniach klinicznych.

Stosowanie u młodych osób dorosłych Produkt leczniczy Natpar należy stosować ostrożnie u młodych osób dorosłych przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia kostniakomięsaka (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Natpar nie brała udziału wystarczająca liczba pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby móc ustalić, czy odpowiedź w tej grupie pacjentów jest inna niż u pacjentów młodszych.

Tachyfilaksja U niektórych pacjentów działanie produktu leczniczego Natpar zwiększające stężenie wapnia może zmniejszać się wraz z upływem czasu. Stężenie wapnia w surowicy w odpowiedzi na stosowanie produktu leczniczego Natpar należy monitorować okresowo, aby móc wykryć takie działanie i rozważyć rozpoznanie tachyfilaksji.

Jeśli stężenie witaminy 25(OH) D jest małe, odpowiednia suplementacja może przywrócić odpowiedź stężenia wapnia w surowicy na stosowanie produktu leczniczego Natpar (patrz punkt 4.2).

Kamica moczowa Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Natpar u pacjentów z kamicą moczową. Produkt leczniczy Natpar należy stosować ostrożnie u pacjentów z aktualnie występującą lub niedawno przebytą kamicą moczową, ponieważ może on spowodować zaostrzenie tej choroby.

Nadwrażliwość Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Natpar, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Reakcje nadwrażliwości mogą obejmować anafilaksję, duszność, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, wysypkę itp. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy przerwać leczenie produktem leczniczym Natpar i zastosować leczenie reakcji nadwrażliwości zgodnie z leczeniem standardowym. Pacjentów należy monitorować do momentu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkty 4.3 i 4.8). W przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Natpar konieczne jest monitorowanie w kierunku hipokalcemii (patrz punkt 4.2).

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Stężenie wapnia w surowicy krwi wpływa na działanie inotropowe glikozydów nasercowych. Stosowanie produktu leczniczego Natpar w skojarzeniu z glikozydami nasercowymi (np. digoksyną lub digitoksyną) może predysponować do wystąpienia toksyczności glikozydów naparstnicy w przypadku rozwoju hiperkalcemii. Nie przeprowadzono badań interakcji typu lek-lek z glikozydami nasercowymi i produktem leczniczym Natpar (patrz punkt 4.4).

W przypadku stosowania produktów leczniczych wpływających na stężenie wapnia w surowicy krwi (np. lit, tiazydy), należy monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi pacjenta.

Jednoczesne stosowanie kwasu alendronowego i produktu leczniczego Natpar może prowadzić do redukcji oszczędzającego wpływu na wapń, co może zaburzać normalizację stężenia wapnia w surowicy krwi. Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego Natpar i bisfosfonianów.

Produkt leczniczy Natpar jest białkiem, które nie jest metabolizowane przez enzymy mikrosomalne wątroby (np. izoenzymy cytochromu P450) i nie zmniejsza ich aktywności. Produkt leczniczy Natpar nie wiąże się z białkami i ma małą objętość dystrybucji.

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Natpar u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla kobiety w ciąży lub rozwijającego się płodu. Należy podjąć decyzję czy rozpoczynać leczenie lub też zrezygnować z leczenia produktem Natpar w okresie ciąży biorąc pod uwagę znane ryzyko oraz korzyści wynikające z leczenia dla kobiety.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Natpar przenika do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie produktu leczniczego Natpar do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Natpar biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Natpar na płodność u ludzi. Dane dotyczące zwierząt nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

Produkt leczniczy Natpar nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że objawy neurologiczne mogą świadczyć o nie poddającej się leczeniu niedoczynności przytarczyc, pacjenci z zaburzeniami poznawczymi lub zaburzeniami uwagi nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, do czasu ustąpienia tych objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi wśród pacjentów leczonych produktem Natpar były hiperkalcemia, hipokalcemia i związane z nimi objawy kliniczne, np. ból głowy, biegunka, wymioty, parestezje, niedoczulica i hiperkalciuria. W badaniach klinicznych te działania niepożądane były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i przemijające oraz ustępowały po modyfikacji dawki produktu leczniczego Natpar, wapnia i (lub) aktywnych postaci witaminy D (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem Natpar w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu podane są poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Wszystkie działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu wyróżniono kursywą.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcje nadwrażliwości (duszność, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperkalcemia, hipokalcemia	hipomagnezemia†, tężyczka†
Zaburzenia psychiczne		niepokój†, bezsenność*
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy*,†, niedoczulica†, parestezje†	senność*
Zaburzenia serca		kołatanie serca*,†
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		kaszel†
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka*,†, nudności*, wymioty*	ból nadbrzusza*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	ból stawów*, skurcze mięśni†	drżenie mięśni †, ból mięśniowo-szkieletowy†, ból mięśni†, ból szyi†, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		hiperkalciuria*, częstomocz†
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		osłabienie*, ból w klatce piersiowej†, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie*
Badania diagnostyczne		dodatnie miano przeciwciał przeciwko parathormonowi (PTH), zmniejszone stężenie 25-hydroksychol ekalciferolu we krwi†, zmniejszone stężenie witaminy D
*Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hiperkalcemią obserwowane w badaniach klinicznych. †Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hipokalcemią obserwowane w badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych Hiperkalcemia i hipokalcemia występowały najczęściej w okresie zwiększania dawki. Ryzyko ciężkiej hipokalcemii było największe po odstawieniu produktu leczniczego Natpar. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii, w tym przypadki prowadzące do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.4).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 9,5% (8/84) pacjentów leczonych produktem leczniczym Natpar i u 15% (6/40) pacjentów otrzymujących placebo, przy czym wszystkie zdarzenia miały łagodne lub umiarkowane nasilenie.

Immunogenność Zgodnie z potencjalnie immunogenicznymi właściwościami produktów leczniczych zawierających peptydy, podanie produktu leczniczego Natpar może wywołać wytworzenie przeciwciał. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem osób dorosłych z niedoczynnością przytarczyc, częstość występowania przeciwciał przeciwko parathormonowi (PTH) wyniosła 8,8% (3/34) u pacjentów, którzy otrzymywali podskórnie 50 do 100 mikrogramów produktu leczniczego Natpar jeden raz na dobę przez okres 24 tygodni i 5,9% (1/17) u pacjentów otrzymujących placebo w takim samym schemacie.

We wszystkich badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, po zakończeniu leczenia produktem Natpar, przez okres do 7,4 lat częstość występowania immunogenności wynosiła 16/87 (18,4%) i nie wydawała się wzrastać wraz z upływem czasu. U tych 16 pacjentów potwierdzono niskie miano przeciwciał przeciwko PTH, z czego u 12 pacjentów wynik oznaczenia przeciwciał był następnie ujemny. Przemijający charakter przeciwciał przeciwko PTH jest prawdopodobnie spowodowany niską wartością miana. Dwóch z tych pacjentów miało przeciwciała o właściwościach neutralizujących. U tych pacjentów utrzymywała się odpowiedź kliniczna bez oznak działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

może wywołać hiperkalcemię, której objawy mogą obejmować kołatanie serca, zmiany w zapisie EKG, niedociśnienie, nudności, wymioty, zawroty głowy i ból głowy. Ciężka hiperkalcemia może być stanem zagrożenia życia wymagającym natychmiastowej pomocy medycznej i uważnego monitorowania (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi, kod ATC: H05AA03

Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) wydzielany jest przez gruczoły przytarczyczne i jest 84-aminokwasowym polipeptydem. PTH działa za pośrednictwem receptorów dla parathormonu znajdujących się na powierzchni komórek obecnych w kościach, nerkach i tkance nerwowej. Receptory dla parathormonu należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkami G.

PTH odpowiada za szereg istotnych funkcji fizjologicznych, co obejmuje jego kluczową rolę w modulowaniu stężenia wapnia i fosforanów w surowicy krwi w ściśle określonych granicach, regulowaniu wydalania wapnia i fosforanów przez nerki, aktywowaniu witaminy D oraz utrzymywaniu prawidłowego obrotu kostnego.

Produkt leczniczy Natpar wytwarzany jest w komórkach E. coli metodą rekombinacji DNA i ma strukturę identyczną z sekwencją 84 aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu.

Działanie farmakodynamiczne PTH (1-84) to główny czynnik regulujący homeostazę wapnia w osoczu. W nerkach, PTH (1-84) zwiększa zwrotne wchłanianie wapnia w kanalikach nerkowych i sprzyja wydalaniu fosforanów.

Ogółem, działanie PTH obejmuje zwiększanie stężenia wapnia w surowicy krwi, zmniejszanie wydalania wapnia z moczem i zmniejszanie stężenia fosforanów w surowicy krwi.

Produkt leczniczy Natpar posiada taką samą pierwszorzędową sekwencję aminokwasów, jak endogenny parathormon i oczekuje się, że jego działanie fizjologiczne będzie takie same.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klinicznej produktu leczniczego Natpar u dorosłych z niedoczynnością przytarczyc pochodzą z jednego, randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i badania otwartego będącego jego przedłużeniem. W tych badaniach, pacjenci samodzielnie stosowali produkt leczniczy Natpar poprzez wstrzyknięcie podskórne w dobowych dawkach od 25 mikrogramów do 100 mikrogramów.

Badanie 1 - REPLACE Celem tego badania było utrzymanie stężenia wapnia w surowicy krwi za pomocą produktu leczniczego Natpar przy jednoczesnym zmniejszaniu dawek wapnia i aktywnej postaci witaminy D stosowanych doustnie, lub zastępowaniu ich produktem. Było to 24-tygodniowe, randomizowane, wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W tym badaniu pacjenci z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc stosujący suplementy wapnia i aktywne postacie witaminy D (metabolit lub analogi witaminy D) byli randomizowani do grupy przyjmującej produkt leczniczy Natpar (n=84) lub grupy placebo (=40). Średnia wieku wynosiła 47,3 lat (zakres od 19 do 74 lat), a 79% pacjentów stanowiły kobiety. Pacjenci mieli niedoczynność przytarczyc od średnio 13,6 lat.

W chwili randomizacji dawki aktywnych postaci witaminy D były zmniejszane o 50%, a pacjenci byli przypisywani do grupy otrzymującej produkt leczniczy Natpar w dawce 50 mikrogramów na dobę, lub grupy otrzymującej placebo. Po randomizacji następowała 12-tygodniowa faza zwiększania dawki produktu leczniczego Natpar i 12-tygodniowa faza podtrzymania dawki.

90% pacjentów zrandomizowanych do badania ukończyło 24-tygodniowy okres leczenia.

Na potrzeby analizy skuteczności, pacjentów, którzy spełniali trzy elementy trzyczęściowego kryterium odpowiedzi uznawano za osoby, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie. Pacjentów z odpowiedzią na leczenie określano z wykorzystaniem złożonego, pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, którym było co najmniej 50% zmniejszenie wyjściowej dawki aktywnej postaci witaminy D ORAZ przynajmniej 50% zmniejszenie wyjściowej dawki doustnie stosowanego wapnia ORAZ utrzymanie lub normalizacja całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego względem stężenia albumin, w porównaniu z wartością wyjściową (≥1,875 mmol/l) i nie przekroczenie górnej granicy wartości uznawanych za prawidłowe.

Na zakończenie leczenia 46/84 (54,8%) pacjentów leczonych produktem Natpar osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w porównaniu z 1/40 (2,5%) pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).

W 24. tygodniu, wśród pacjentów, którzy ukończyli badanie, 34/79 (43%) pacjentów leczonych produktem leczniczy Natpar nie musiało stosować aktywnej postaci witaminy D i przyjmowało nie więcej niż 500 mg cytrynianu wapnia, w porównaniu do 2/33 (6,1%) pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).

U 69% (58/84) pacjentów losowo przypisanych do leczenia produktem Natpar obserwowano zmniejszenie dawki stosowanego doustnie wapnia o ≥50%, w porównaniu do 7,5% (3/30) pacjentów przypisanych do grupy placebo. Średni odsetek zmiany w stosunku do wartości wyjściowej doustnie stosowanego wapnia wynosił -51,8% (odchylenie standardowe 44,6) u pacjentów stosujących produkt leczniczy Natpar w porównaniu do 6,5% (odchylenie standardowe 38,5) w grupie otrzymującej placebo (p<0,001). Ponadto, u 87% (73/84) pacjentów leczonych produktem Natpar obserwowano ≥50% zmniejszenie dawki stosowanej doustnie aktywnej postaci witaminy D w porównaniu do 45% (18/40) pacjentów z grupy placebo.

Badanie 2 – RACE

Badanie 2 to trwające sześć lat długoterminowe, otwarte badanie uzupełniające, oceniające podskórne, codzienne podawanie produktu leczniczego Natpar uczestnikom z niedoczynnością przytarczyc, którzy ukończyli wcześniejsze badania dotyczące produktu leczniczego Natpar.

W sumie do badania zostało włączonych 49 uczestników. Uczestnicy otrzymywali dawki 25 mikrogramów, 50 mikrogramów, 75 mikrogramów lub 100 mikrogramów na dobę przez okres do około 72 miesięcy [średnio 2038 dni (~5,6 roku)]. Minimalny czas ekspozycji na produkt leczniczy Natpar wynosił 41 dni, a maksymalny 2497 dni (~6,8 roku).

Na koniec leczenia 61,2% (30/49) uczestników osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, zdefiniowany jako normalizacja lub utrzymanie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego względem stężenia albumin, w porównaniu z wartością wyjściową i nie przekroczenie górnej granicy wartości uznawanych za prawidłowe; obniżenie suplementacji wapnia o ≥50% względem wartości wyjściowej lub do ≤500 mg na dobę; oraz obniżenie suplementacji kalcytriolu o ≥50% względem wartości wyjściowej lub do ≤0,25 μg na dobę.

Wyniki wykazują czas utrzymywania się działania fizjologicznego produktu leczniczego Natpar przez 72 miesiące, w tym utrzymywanie średnich wartości stężenia wapnia w surowicy skorygowanych względem stężenia albumin [n=49, 2,09 (SD 0,174) mmol/l w punkcie początkowym; n=38, 2,08 (SD 0,167 mmol/l) po 72 miesiącach], zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy [n=49, 1,56 (SD 0,188 mmol/l) w punkcie początkowym; n=36, 1,26 (SD 0,198) mmol/l po 72 miesiącach] oraz utrzymywanie się prawidłowych wartości iloczynu wapniowo-fosforanowego (<4,4 mmol2/l2) u wszystkich uczestników (n=49 w punkcie początkowym, n=36 po 72 miesiącach).

Do skutków długoterminowych należały: obniżenie średniego wydalania wapnia w moczu do poziomu w zakresie wartości prawidłowych [n=48, 8,92 (SD 5,009) mmol/dobę w punkcie początkowym; n=32, 5,63 (SD 3,207) mmol/dobę po 72 miesiącach] oraz stabilizację prawidłowego średniego stężenia kreatyniny w surowicy [n=49, 84,7 (SD 18,16) µmol/l w punkcie początkowym; n=38, 78,2 (SD 18,52) µmol/l po 72 miesiącach). Ponadto utrzymana została prawidłowa gęstość mineralna kości.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Natpar w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoczynnością przytarczyc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

produktu leczniczego Natpar po podaniu podskórnym w udo u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc odpowiadają właściwościom obserwowanym u zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym, które otrzymywały parathormon w udo i brzuch.

Wchłanianie Całkowita biodostępność produktu leczniczego Natpar po podaniu podskórnym wynosi 53%.

Dystrybucja Objętość dystrybucji produktu leczniczego Natpar w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 5,35 l.

Metabolizm Badania in vitro i in vivo wykazały, że usuwanie produktu leczniczego Natpar zachodzi głównie w wątrobie, przy czym nerki odgrywają tu mniejszą rolę.

Eliminacja W wątrobie, parathormon ulega rozszczepieniu przez katepsyny. W nerkach, parathormon i fragmenty C-końcowe są usuwane w procesie przesączania kłębuszkowego.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parathormon (rDNA) został oceniony podczas otwartego badania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego, w którym 7 pacjentów z niedoczynnością przytarczyc otrzymało podskórnie pojedyncze dawki 50 mikrogramów i 100 mikrogramów z 7-dniowym okresem wymywania pomiędzy dawkami.

Maksymalne stężenie produktu leczniczego Natpar w osoczu (średnie Tmax) występuje w ciągu 5 do 30 minut po jego podaniu, a druga, zazwyczaj mniejsza wartość szczytowa, występuje po 1 do 2 godzin. Pozorny końcowy okres półtrwania (t ) wynosił 3,02 godziny dla 1/2 dawki 50 mikrogramów i 2,83 godziny dla dawki 100 mikrogramów. Maksymalne średnie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi występowało po 12 godzinach i wynosiło około 0,125 mmol/l po zastosowaniu dawki 50 mikrogramów i 0,175 mmol/l po zastosowaniu dawki 100 mikrogramów.

Wpływ na metabolizm związków mineralnych Podczas leczenia produktem Natpar u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi zwiększa się w sposób zależny od dawki. Po wstrzyknięciu pojedynczej dawki parathormonu (rDNA) średnie całkowite stężenie wapnia w surowicy krwi osiągało maksymalną wartość po 10 do 12 godzinach. Stężenie wapnia w surowicy krwi utrzymuje się przez ponad 24 godziny po podaniu.

Wydalanie wapnia z moczem Leczenie produktem Natpar powoduje zmniejszenie wydalania wapnia z moczem o 13% i 23% (odpowiednio dawka 50 i 100 mikrogramów) do najmniejszego stężenia występującego po 3 do 6 godzinach, które wraca po 16 do 24 godzinach do wartości występujących przed podaniem dawki produktu.

Fosforany Po wstrzyknięciu produktu leczniczego Natpar, stężenie fosforanów w surowicy krwi zmniejsza się proporcjonalnie do stężenia PTH (1-84) przez pierwsze 4 godziny i utrzymuje się przez 24 godziny po wstrzyknięciu.

Aktywna postać witaminy D Stężenie 1,25-(OH)2D w surowicy krwi zwiększa się po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Natpar, osiągając maksymalne stężenie po około 12 godzinach i wraca do wartości bliskich stężeniu wyjściowemu po 24 godzinach. Większy wzrost stężenia 1,25-(OH)2D w surowicy krwi obserwowano po podaniu dawki 50 mikrogramów niż w przypadku dawki 100 mikrogramów, prawdopodobnie ze względu na bezpośrednie zmniejszanie aktywności enzymu 1-hydroksylazy 25-hydroksywitaminy D w nerkach przez wapń w surowicy krwi.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badania farmakokinetycznego u pacjentów bez niedoczynności przytarczyc przeprowadzonego z udziałem 6 mężczyzn i 6 kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów [stopień B] w klasyfikacji Childa-Pugha), porównano z grupą kontrolną 12 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 100 mikrogramów średnie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) i maksymalnego stężenia skorygowanego względem wartości wyjściowej były o 18% do 20% większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie zaobserwowano różnic w profilach zależności całkowitego stężenia wapnia w surowicy krwi od czasu w tych 2 grupach. Modyfikacja dawki produktu leczniczego Natpar nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Właściwości farmakokinetyczne po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 100 mikrogramów produktu leczniczego Natpar oceniano u 16 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny (CLcr) >80 ml/min.) i 16 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Średnie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) PTH po podaniu dawki 100 mikrogramów parathormonu (rDNA) były o około 23% większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30 do 80 ml/min.) od wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja na PTH oceniana na podstawie wartości AUC0-last i AUC0-last skorygowanej względem wartości wyjściowej była większa odpowiednio o około 3,9% i 2,5% niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Na podstawie tych wyników nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30 do 80 ml/min.). Nie przeprowadzono badań u pacjentów dializowanych. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Natpar nie brała udziału wystarczająca liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby móc ustalić, czy odpowiedź w tej grupie pacjentów jest inna niż u pacjentów młodszych.

Płeć W badaniu REPLACE nie obserwowano istotnych klinicznie różnic zależnych od płci.

Masa ciała Nie jest konieczne dostosowanie dawki na podstawie masy ciała pacjenta.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, mutagenności, toksycznego wpływu na płodność i rozród, oraz miejscowej tolerancji, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów otrzymujących wstrzyknięcia produktu leczniczego Natpar codziennie przez 2 lata wystąpiła zależna od dawki nasilona osteogeneza i zwiększone występowanie guzów kości, w tym kostniakomięsaka, prawdopodobnie w wyniku mechanizmu innego niż genotoksyczność. Z powodu różnic w fizjologii kości u szczurów i ludzi, znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej jest nieznane. Podczas badań klinicznych u ludzi nie obserwowano występowania kostniakomięsaków.

Produkt leczniczy Natpar nie wywierał negatywnego wpływu na płodność lub wczesny rozwój zarodkowy u szczurów, rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów i królików, lub rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Minimalna ilość produktu leczniczego Natpar przenika do mleka karmiących szczurów.

U małp otrzymujących produkt leczniczy we wstrzyknięciu podskórnym codziennie przez 6 miesięcy, odnotowano zwiększoną częstość występowania mineralizacji cewek nerkowych przy ekspozycji 2,7 razy większej od ekspozycji klinicznej występującej po podaniu największej dawki.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek Sodu chlorek Mannitol Kwas cytrynowy jednowodny Sodu wodorotlenek (do wyrównania pH)

Rozpuszczalnik Metakrezol Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Roztwór (uzyskany po rekonstytucji produktu) Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu uzyskanego po rekonstytucji produktu, przez okres do 14 dni podczas przechowywania w lodówce (2°C – 8°C) i przez okres do 3 dni, podczas przechowywania poza lodówką w temperaturze do 25°C w czasie 14 dni używania.

Przechowywać wstrzykiwacz zawierający wkład ze zrekonstytuowanym roztworem szczelnie zamknięty, w celu ochrony przed światłem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wkład w pojemniku na wkład i w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Szklany dwukomorowy wkład wewnątrz pojemnika na wkład wykonany ze szkła typu I i zamknięty 2 korkami z gumy bromobutylowej i karbowanym kapslem (z aluminium) z uszczelnieniem z gumy bromobutylowej.

Natpar 25 mikrogramów Każdy wkład znajdujący się w fioletowym pojemniku na wkład zawiera 350 mikrogramów parathormonu (rDNA) w postaci proszku w pierwszej komorze i 1000 mikrolitrów rozpuszczalnika w drugiej komorze (co odpowiada 14 dawkom).

Natpar 50 mikrogramów Każdy wkład znajdujący się w czerwonym pojemniku na wkład zawiera 700 mikrogramów parathormonu (rDNA) w postaci proszku w pierwszej komorze i 1000 mikrolitrów rozpuszczalnika w drugiej komorze (co odpowiada 14 dawkom).

Natpar 75 mikrogramów Każdy wkład znajdujący się w szarym pojemniku na wkład zawiera 1050 mikrogramów parathormonu (rDNA) w postaci proszku w pierwszej komorze i 1000 mikrolitrów rozpuszczalnika w drugiej komorze (co odpowiada 14 dawkom).

Natpar 100 mikrogramów Każdy wkład znajdujący się w niebieskim pojemniku na wkład zawiera 1400 mikrogramów parathormonu (rDNA) w postaci proszku w pierwszej komorze i 1000 mikrolitrów rozpuszczalnika w drugiej komorze (co odpowiada 14 dawkom).

Wielkość opakowań: opakowanie kartonowe zawierające 2 wkłady.

Kolor opakowania/wkładu wskazuje na moc produktu: 25 mikrogramów – fioletowy 50 mikrogramów – czerwony 75 mikrogramów – szary 100 mikrogramów – niebieski

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Parathormon (rDNA) jest wstrzykiwany za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku z wkładem. Każdy wstrzykiwacz przeznaczony jest do stosowania przez jednego pacjenta. Do każdego wstrzyknięcia musi być użyta nowa, jałowa igła. Należy używać igieł do wstrzykiwacza typu 31 G x 8 mm. Roztwór uzyskany po rekonstytucji produktu powinien być bezbarwny i pozbawiony cząstek. Nie stosować parathormonu (rDNA), jeśli przygotowany roztwór jest mętny, zabarwiony lub zawiera widoczne cząstki.

NIE WSTRZĄSAĆ w trakcie lub po rekonstytucji. Wstrząsanie może prowadzić do denaturacji substancji czynnej.

Należy zapoznać się z instrukcją użycia wstrzykiwacza wielokrotnego użytku znajdującą się w ulotce dołączonej do opakowania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 – 58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Irlandia [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1078/001 EU/1/15/1078/002 EU/1/15/1078/003 EU/1/15/1078/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 kwietnia 2017 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 lutego 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.