Hormon przytarczyczny

Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi; kod ATC H05AA03. Rekombinowany ludzki parathormon: wytwarzany w komórkach E. coli metodą rekombinacji DNA, o strukturze identycznej z sekwencją 84 aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu. Endogenny PTH: 84-aminokwasowy polipeptyd wydzielany przez gruczoły przytarczyczne. Działa za pośrednictwem receptorów dla parathormonu na powierzchni komórek w kościach, nerkach i tkance nerwowej; receptory te należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkami G. Funkcje fizjologiczne: kluczowa rola w modulowaniu stężenia wapnia i fosforanów w surowicy w ściśle określonych granicach, regulowaniu wydalania wapnia i fosforanów przez nerki, aktywowaniu witaminy D oraz utrzymywaniu prawidłowego obrotu kostnego. PTH (1-84) to główny czynnik regulujący homeostazę wapnia w osoczu. Działanie nerkowe: zwiększa zwrotne wchłanianie wapnia w kanalikach nerkowych i sprzyja wydalaniu fosforanów. Efekt sumaryczny: zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, zmniejszenie wydalania wapnia z moczem i zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Wobec identycznej pierwszorzędowej sekwencji aminokwasów z endogennym parathormonem oczekuje się takiego samego działania fizjologicznego.

Leczenie wspomagające przewlekłej niedoczynności przytarczyc u osób dorosłych, u których choroba nie może być właściwie kontrolowana wyłącznie leczeniem standardowym.

Leczenie prowadzi się pod nadzorem personelu z doświadczeniem w terapii niedoczynności przytarczyc. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy potwierdzić wystarczające zasoby witaminy 25(OH)D oraz stężenie magnezu w surowicy w zakresie normy. Rozpoczynanie leczenia: dawka początkowa 50 µg raz na dobę podskórnie w udo (naprzemiennie w lewe i prawe udo). Przy stężeniu wapnia w surowicy przed podaniem dawki >2,25 mmol/l można rozważyć dawkę początkową 25 µg. Modyfikacja leczenia skojarzonego przy rozpoczęciu: u osób stosujących aktywną postać witaminy D dawkę tej postaci zmniejsza się o 50%, jeśli stężenie wapnia przed podaniem dawki >1,87 mmol/l; dawkę suplementu wapnia utrzymuje się na dotychczasowym poziomie. Monitorowanie na starcie: stężenie wapnia przed podaniem dawki bada się w ciągu 2–5 dni; badanie powtarza się następnego dnia, jeśli wynik <1,87 mmol/l lub >2,55 mmol/l. Dostosowywanie dawki wg stężenia wapnia przed podaniem: przy wartości powyżej górnej granicy normy (2,55 mmol/l) – rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie i ponownie ocenić wapń, zmniejszyć/odstawić aktywną witaminę D oraz zmniejszyć suplement wapnia; przy 2,25 mmol/l do górnej granicy normy – rozważyć zmniejszenie dawki i zmniejszyć/odstawić witaminę D; poniżej lub na poziomie 2,25 mmol/l, ale powyżej 2 mmol/l – bez zmian; poniżej 2 mmol/l – rozważyć zwiększenie dawki po co najmniej 2–4 tygodniach stałej dawki oraz zwiększyć witaminę D i suplement wapnia. Kroki monitorowania i modyfikacji powtarza się do uzyskania docelowego stężenia wapnia przed podaniem w zakresie 2,0–2,25 mmol/l, odstawienia aktywnej witaminy D i pokrycia dziennego zapotrzebowania samą suplementacją wapnia. Dostosowanie po rozpoczęciu leczenia: w trakcie modyfikacji dawki konieczne jest monitorowanie stężenia wapnia w surowicy. Dawkę można zwiększać o 25 µg mniej więcej co 2–4 tygodnie, do maksymalnej dawki dobowej 100 µg; dawkę można zmniejszyć do minimum 25 µg w każdej chwili. Zaleca się badanie stężenia wapnia skorygowanego względem albumin 8–12 godzin po podaniu. Gdy stężenie wapnia po podaniu przekracza górną granicę normy, najpierw zmniejsza się dawkę aktywnej witaminy D i suplementu wapnia oraz monitoruje sytuację. Jeśli po odstawieniu wszelkich aktywnych postaci witaminy D i doustnych suplementów wapnia stężenie wapnia skorygowane względem albumin nadal przekracza górną granicę normy lub występują objawy hiperkalcemii – dawkę należy zmniejszyć. Pominięcie dawki: dawkę przyjmuje się możliwie jak najszybciej; dodatkowo, na podstawie objawów hipokalcemii, stosuje się egzogenną podaż wapnia i (lub) aktywnej postaci witaminy D. Przerwanie/zaprzestanie: nagłe przerwanie lub zaprzestanie może prowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Tymczasowe lub stałe zaprzestanie wymaga monitorowania wapnia w surowicy i w razie potrzeby dostosowania podaży egzogennej wapnia i (lub) aktywnej postaci witaminy D. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30–80 ml/min). Brak danych przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (7–9 pkt w skali Childa-Pugha). Brak danych przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18. roku życia; dane niedostępne. Sposób podania: każdą dawkę podaje się raz na dobę podskórnie, naprzemiennie w lewe i prawe udo. Nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyta lub aktualna radioterapia kośćca - nowotwory złośliwe układu kostno-szkieletowego lub przerzuty do kości - podwyższone wyjściowe ryzyko kostniakomięsaka, np. choroba Pageta kości lub dziedziczne zaburzenia kośćca - niewyjaśnione zwiększenie aktywności swoistej dla kości fosfatazy zasadowej - rzekoma niedoczynność przytarczyc Ostrożnie: - ciężka choroba nerek lub wątroby (brak oceny w badaniach klinicznych) - młode osoby dorosłe przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich, ze względu na zwiększone ryzyko kostniakomięsaka - aktualna lub niedawno przebyta kamica moczowa, z uwagi na ryzyko zaostrzenia - jednoczesne stosowanie glikozydów nasercowych, z uwagi na predyspozycję do toksycznego działania naparstnicy przy hiperkalcemii

Glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna): stężenie wapnia w surowicy modyfikuje działanie inotropowe glikozydów nasercowych; skojarzenie z glikozydami nasercowymi może predysponować do wystąpienia toksyczności glikozydów naparstnicy w razie rozwoju hiperkalcemii. Leki wpływające na kalcemię (lit, tiazydy): przy jednoczesnym stosowaniu produktów wpływających na stężenie wapnia w surowicy (np. lit, tiazydy) należy monitorować kalcemię. Bisfosfoniany: jednoczesne stosowanie kwasu alendronowego może zmniejszać oszczędzający wpływ na wapń, co zaburza normalizację jego stężenia w surowicy. Jednoczesne przyjmowanie bisfosfonianów nie jest zalecane. Brak istotnych interakcji metabolicznych: jako białko nie jest metabolizowane przez enzymy mikrosomalne wątroby (izoenzymy cytochromu P450) ani nie zmniejsza ich aktywności; nie wiąże się z białkami i ma małą objętość dystrybucji.

Najczęstsze związane są z zaburzeniami gospodarki wapniowej: hiperkalcemia, hipokalcemia i związane z nimi objawy – ból głowy, biegunka, wymioty, parestezje, niedoczulica, hiperkalciuria. W badaniach klinicznych zwykle miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, były przemijające i ustępowały po modyfikacji dawki, wapnia i (lub) aktywnych postaci witaminy D. Bardzo często: hiperkalcemia, hipokalcemia; ból głowy, niedoczulica, parestezje; biegunka, nudności, wymioty; ból stawów, skurcze mięśni. Często: hipomagnezemia, tężyczka; niepokój, bezsenność; senność; kołatanie serca; nadciśnienie; kaszel; ból nadbrzusza; drżenie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból szyi, ból kończyn; hiperkalciuria, częstomocz; osłabienie, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie. Ponadto w badaniach diagnostycznych: dodatnie miano przeciwciał przeciwko parathormonowi (PTH), zmniejszone stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi, zmniejszone stężenie witaminy D. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości – duszność, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka. Zaburzenia gospodarki wapniowej: hiperkalcemia i hipokalcemia występowały najczęściej w okresie zwiększania dawki. Ryzyko ciężkiej hipokalcemii było największe po odstawieniu substancji. Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii, w tym prowadzącej do drgawek. Immunogenność: jako peptyd może wywołać wytworzenie przeciwciał; potwierdzano niskie miano przeciwciał przeciwko PTH, u części pacjentów następnie ujemne, o charakterze przemijającym prawdopodobnie z powodu niskiej wartości miana. U pojedynczych pacjentów stwierdzano przeciwciała neutralizujące, przy utrzymanej odpowiedzi klinicznej i bez oznak działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: obserwowane z częstością zbliżoną do placebo, wszystkie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie można wykluczyć zagrożenia dla ciężarnej ani rozwijającego się płodu; decyzję o rozpoczęciu lub zaniechaniu leczenia w ciąży podejmuje się z uwzględnieniem znanego ryzyka i korzyści dla kobiety. Laktacja: ograniczone – nieznane przenikanie do mleka kobiecego. W badaniach farmakologicznych na zwierzętach stwierdzono przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci; decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych u ludzi; dane u zwierząt nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Ponieważ objawy neurologiczne mogą wskazywać na niewyrównaną niedoczynność przytarczyc, osoby z zaburzeniami poznawczymi lub zaburzeniami uwagi nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

Biodostępność po podaniu podskórnym: całkowita biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 53%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 5,35 l. Eliminacja i metabolizm: usuwanie zachodzi głównie w wątrobie, przy czym nerki odgrywają mniejszą rolę. W wątrobie parathormon ulega rozszczepieniu przez katepsyny; w nerkach parathormon i fragmenty C-końcowe są usuwane w procesie przesączania kłębuszkowego. Profil stężeń: maksymalne stężenie w osoczu (średnie Tmax) występuje w ciągu 5–30 min po podaniu, a druga, zazwyczaj mniejsza wartość szczytowa po 1–2 godz. Pozorny końcowy okres półtrwania: 3,02 godz. dla dawki 50 µg i 2,83 godz. dla dawki 100 µg. Zaburzenia czynności wątroby: po podskórnym podaniu 100 µg średnie Cmax oraz Cmax skorygowane względem wartości wyjściowej były o 18–20% większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób z prawidłową czynnością wątroby, bez różnic w profilach zależności całkowitego stężenia wapnia w surowicy od czasu. Modyfikacja dawki nie jest konieczna przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (klasyfikacja Childa-Pugha stopień B, 7–9 punktów). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: średnie Cmax po dawce 100 µg były o około 23% większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30–80 ml/min) od wartości u osób z prawidłową czynnością nerek; ekspozycja oceniana na podstawie AUC0-last i AUC0-last skorygowanego względem wartości wyjściowej była większa odpowiednio o około 3,9% i 2,5%. Dostosowanie dawki nie jest konieczne przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (CLcr 30–80 ml/min). Nie przeprowadzono badań u pacjentów dializowanych. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Inne grupy: nie jest konieczne dostosowanie dawki na podstawie masy ciała; brak danych farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży; w badaniu REPLACE nie obserwowano istotnych klinicznie różnic zależnych od płci.