Nemluvio

Nemluvio 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w napełnionym fabrycznie półautomatycznym wstrzykiwaczu

Każdy napełniony fabrycznie półautomatyczny wstrzykiwacz jednorazowego użytku zawiera dawkę 30 mg nemolizumabu w objętości 0,49 ml po rekonstytucji.

Nemolizumab, humanizowana modyfikowana monoklonalna immunoglobulina G (IgG), jest wytwarzany za pomocą technologii rekombinacji DNA w komórkach linii CHO.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: liofilizowany biały proszek. Rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Atopowe zapalenie skóry (AZS)

Produkt leczniczy Nemluvio jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego.

Świerzbiączka guzkowa (PN)

Produkt leczniczy Nemluvio jest wskazany w leczeniu dorosłych z świerzbiączką guzkową o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego.

Leczenie nemolizumabem powinno zostać rozpoczęte i nadzorowane przez fachowy personel medyczny posiadający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu schorzeń, w których nemolizumab jest wskazany.

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry (AZS)

Zalecana dawka to:

• Początkowa dawka 60 mg (dwa wstrzyknięcia po 30 mg), a następnie 30 mg co 4 tygodnie (Q4W)
• Po 16 tygodniach leczenia, w wypadku pacjentów, którzy osiągną odpowiedź kliniczną, zalecana dawka podtrzymująca wynosi 30 mg co 8 tygodni (Q8W).

Nemolizumab można podawać łącznie ze stosowanymi miejscowo kortykosteroidami (TCS) lub bez nich. Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny (TCI), ale należy ich używać wyłącznie w przypadku obszarów problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i w okolicy narządów płciowych. Dawkę stosowaną w ramach każdej z terapii miejscowych należy stopniowo zmniejszać, a następnie terapię taką należy przerwać, gdy choroba ustąpi w wystarczającym stopniu.

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po 16 tygodniach leczenia atopowego zapalenia skóry. U niektórych pacjentów, u których wystąpiła początkowa częściowa odpowiedź, może następować poprawa przy kontynuacji leczenia po 16 tygodniach leczenia. Po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej zalecana dawka podtrzymująca nemolizumabu wynosi 30 mg co 8 tygodni.

Świerzbiączka guzkowa (PN)

Zalecana dawka dla pacjentów o masie ciała < 90 kg to dawka początkowa 60 mg (dwa wstrzyknięcia 30 mg), a następnie 30 mg co 4 tygodnie.

Zalecana dawka dla pacjentów o masie ciała ≥ 90 kg to dawka początkowa 60 mg (dwa wstrzyknięcia 30 mg), a następnie 60 mg co 4 tygodnie.

Należy kontynuować leczenie, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną.

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź w zakresie świądu po 16 tygodniach leczenia świerzbiączki guzkowej.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej podać nową. Następnie należy wznowić podawanie leku o zwykłej zaplanowanej porze.

Populacje szczególne

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Atopowe zapalenie skóry Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nemolizumabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała < 30 kg. Dane nie są dostępne.

Świerzbiączka guzkowa

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nemolizumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie podskórne.

Wstrzyknięcie podskórne należy wykonać w przednią górną część uda lub brzuch, unikając obszaru o promieniu 5 cm wokół pępka. Wstrzyknięcie w ramię powinno być wykonywane wyłącznie przez opiekuna lub osoby należącej do fachowego personelu medycznego.

W przypadku kolejnych dawek zaleca się każdorazowo zmianę miejsca wstrzyknięcia. Nemolizumabu nie należy wstrzykiwać w obszar skóry, który jest tkliwy, objęty stanem zapalnym, obrzęknięty, uszkodzony lub występują na nim siniaki, blizny lub otwarte rany.

Nemolizumab jest przeznaczony do stosowania pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego. Zależnie od decyzji lekarza, pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie nemolizumab lub może mu go podawać opiekun. Przed pierwszym wstrzyknięciem pacjenci lub opiekunowie muszą zostać odpowiednio przeszkoleni w zakresie przygotowania i podawania nemolizumabu zgodnie z instrukcją użycia podaną na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość

Zgłaszano przypadki nadwrażliwości typu 1, w tym obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości (natychmiastowej lub opóźnionej) należy natychmiast przerwać podawanie nemolizumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Zaostrzenie astmy (w tym spadek PEF)

W grupie pacjentów z świerzbiączką guzkową, którzy cierpieli również na astmę, po rozpoczęciu leczenia nemolizumabem obserwowano łagodne do umiarkowanego zaostrzenie astmy. Zjawisko to obserwowano częściej u chorych o masie ciała > 90 kg, którzy otrzymywali nemolizumab w dawce 60 mg raz na 4 tygodnie w porównaniu z chorymi o masie ciała < 90 kg, którzy otrzymywali nemolizumab w dawce 30 mg raz na 4 tygodnie (patrz punkt 4.8).

Chorzy, u których w okresie poprzedzających 12 miesięcy wystąpiło zaostrzenie astmy wymagające hospitalizacji, chorzy z niekontrolowaną astmą w okresie poprzedzających 3 miesięcy oraz chorzy z POChP lub przewlekłym zapaleniem oskrzeli w wywiadzie byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nemolizumabu w tej grupie pacjentów.

Szczepienia

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia pacjenci przyjęli wszystkie szczepienia odpowiednie do wieku zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Należy unikać jednoczesnego stosowania żywych szczepionek u pacjentów leczonych nemolizumabem. Nie wiadomo, czy podanie żywych szczepionek w trakcie leczenia wpłynie na bezpieczeństwo lub skuteczność tych szczepionek. Oceniono odpowiedź immunologiczną na inaktywowaną szczepionkę skojarzoną przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi bezkomórkowemu (TdaP) oraz polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom (patrz punkt 4.5).

Żywe szczepionki

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania nemolizumabu z żywymi atenuowanymi szczepionkami. Żywych szczepionek nie należy podawać jednocześnie z nemolizumabem (patrz punkt 4.4).

Szczepionki inaktywowane

Odpowiedzi immunologiczne na szczepionki inaktywowane oceniano w badaniu, w którym dorośli i młodzież z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni początkową dawką nemolizumabu wynoszącą 60 mg (dwa wstrzyknięcia 30 mg), a następnie 30 mg raz na 4 tygodnie przez 16 tygodni. Po 12 tygodniach podawania nemolizumabu pacjenci zostali zaszczepieni szczepionką skojarzoną przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi bezkomórkowemu TdaP (zależną od limfocytów T) oraz szczepionką polisacharydową przeciwko meningokokom (niezależną od limfocytów T), odpowiedź immunologiczna została oceniona 4 tygodnie później. Jednoczesne leczenie nemolizumabem nie miało negatywnego wpływu na odpowiedzi w postaci przeciwciał na obie szczepionki inaktywowane. W badaniu nie zaobserwowano niekorzystnych interakcji pomiędzy szczepionkami inaktywowanymi a nemolizumabem. W związku z tym pacjenci przyjmujący nemolizumab mogą otrzymywać jednocześnie szczepionki inaktywowane (patrz punkt 4.4).

Interakcje z cytochromem P450

Wpływ nemolizumabu na farmakokinetykę midazolamu (substrat CYP3A4/5), warfaryny (substrat CYP2C9), omeprazolu (substrat CYP2C19), metoprololu (substratu CYP2D6) i kofeiny (substrat CYP1A2) oceniano w badaniu z udziałem uczestników z AZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na substraty CYP450 w porównaniu do stanu przed rozpoczęciem leczenia nemolizumabem. Nie ma potrzeby dostosowania dawki.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania nemolizumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania nemolizumabu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania nemolizumabu do mleka ludzkiego. U ludzi wydalanie przeciwciał klasy IgG do mleka ma miejsce w ciągu pierwszych kilku dni po urodzeniu, a następnie wkrótce zmniejsza się do niskich stężeń. W konsekwencji w ciągu pierwszych kilku dni może dojść do przeniesienia przeciwciał klasy IgG do noworodków poprzez mleko. W tym krótkim okresie nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Po upływie tego okresu nemolizumab może być stosowany podczas karmienia piersią jeżeli wymagają tego względy kliniczne.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Nemluvio nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry i świerzbiączki guzkowej są nadwrażliwość typu I (1,1%; obejmuje pokrzywkę 1,0% i obrzęk naczynioruchowy 0,1%) oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,2%) (patrz punkt 4.4). W przypadku świerzbiączki guzkowej zgłaszano dodatkowe działania niepożądane, takie jak ból głowy (7,0%), atopowe zapalenie skóry (4,6%), wyprysk (3,8%), wyprysk pieniążkowaty (3,5%), powierzchowne zakażenia grzybicze (3,0%) i zaostrzenie astmy (2,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 1 obejmuje wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz w zależności od częstości występowania, przy zastosowaniu następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Dla każdej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 1: Lista działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstotliwość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Powierzchowne zakażenia grzybicze*#
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Eozynofilia†
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Nadwrażliwość typu I (w tym pokrzywka† i obrzęk naczynioruchowy*)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy* (w tym napięciowy ból głowy)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zaostrzenie astmy* (w tym astma, świst wydechowy, spadek wartości szczytowego przepływu wydechowego)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Niezbyt często	Atopowe zapalenie skóry* wyprysk* wyprysk pieniążkowaty* Pemfigoid pęcherzowy§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, świąd, krwiak†, ból†, podrażnienie†, zasinienie* i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia†)

†Zdarzenie występowało w badaniach nad atopowym zapaleniem skóry *Zdarzenie występowało w badaniach nad świerzbiączką guzkową #Powierzchowne zakażenia grzybicze obejmują: grzybicę skóry, grzybicę stóp, grzybicę paznokci, zakażenia grzybicze, łupież pstry, grzybicę kończyn, grzybicze zakażenia skóry i grzybicze zakażenia stóp

§Na podstawie zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości typu 1 (reakcje zależne od IgE), w tym łagodna pokrzywka i łagodny obrzęk naczynioruchowy twarzy (w okolicy oczu), były często obserwowane u uczestników leczonych nemolizumabem w ramach badań klinicznych. Reakcje te nie doprowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Ból głowy U pacjentów ze świerzbiączką guzkową, ból głowy był częściej zgłaszany u pacjentów otrzymujących nemolizumab (7,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Ból głowy był częściej obserwowany u kobiet w obu grupach. W grupie otrzymującej nemolizumab ból głowy miał przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie prowadził do przerwania leczenia.

Zaostrzenie astmy U pacjentów ze świerzbiączką guzkową i wcześniej stwierdzoną astmą (n = 51), u 8 (15,7%) chorych po rozpoczęciu terapii nemolizumabem wystąpiło zaostrzenie astmy. Masa ciała 5 z tych pacjentów wynosiła > 90 kg. Otrzymywali oni 60 mg nemolizumabu raz na 4 tygodnie. W grupie pacjentów ze świerzbiączką guzkową i wcześniej stwierdzoną astmą zaostrzenia astmy występowały 3 razy częściej u chorych o masie ciała > 90 kg, którzy otrzymywali nemolizumab w dawce 60 mg raz na 4 tygodnie w porównaniu z chorymi o masie ciała < 90 kg, którzy otrzymywali nemolizumab w dawce 30 mg raz na 4 tygodnie.

Większość wypadków zaostrzenia występowało w ciągu pierwszych dwóch miesięcy od rozpoczęcia leczenia i miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. U większości pacjentów wystąpiło pojedyncze zdarzenie zaostrzenia astmy w trakcie leczenia, które ustąpiło po zastosowaniu standardowych leków przeciwastmatycznych (wziewnych) bez konieczności zastosowania steroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Żadne ze zdarzeń nie doprowadziło do trwałego przerwania leczenia. Częstość zaostrzeń astmy nie wzrastała ze wzrostem długości czasu ekspozycji na nemolizumab (do tygodnia 52) w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby dotyczącym świerzbiączki guzkowej.

Reakcje wypryskowe U pacjentów ze świerzbiączką guzkową częściej zgłaszano reakcje wypryskowe, takie jak atopowe zapalenie skóry, wyprysk pieniążkowaty lub wyprysk u pacjentów leczonych nemolizumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: atopowe zapalenie skóry (4,6%), wyprysk (3,8%) oraz wyprysk pieniążkowaty (3,5%). Te reakcje wypryskowe miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Atopowe zapalenie skóry doprowadziło do odstawienia nemolizumabu u 2 (0,5%) pacjentów. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częściej występowały reakcje wypryskowe.

Eozynofilia Odsetek pacjentów z klinicznie znaczącym wzrostem liczby eozynofilii (> 700 /µl) wynosił 10,2% w populacji chorych z atopowym zapaleniem skóry (w okresie wstępnym) i 5,5% w populacji chorych z świerzbiączką guzkową. Nie obserwowano ciężkiej postaci eozynofilii (> 5000 /µl) w grupie chorych z AZS leczonych nemolizumabem we wstępnym okresie leczenia. Zdarzenia niepożądane w postaci eozynofilii zgłaszano u 0,2% chorych z AZS leczonych nemolizumabem we wstępnym okresie leczenia do tygodnia 16. Wszystkie zdarzenia obserwowane w populacji chorych na AZS miały nasilenie łagodne i nie dawały objawów klinicznych. Żadne ze zdarzeń niepożądanych pojawiających się w trakcie leczenia w postaci eozynofilii nie doprowadziło do przerwania terapii. Poza jednym przypadkiem eozynofilowego zapalenia okrężnicy u pacjenta z AZS i innymi schorzeniami o podłożu atopowym nie zgłaszano innych wypadków zaburzeń związanych z eozynofilią.

Dzieci i młodzież

Atopowe zapalenie skóry

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania nemolizumabu oceniano u 176 pacjentów należących do populacji młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego włączonych do badań ARCADIA 1 i ARCADIA 2. Profil bezpieczeństwa nemolizumabu obserwowany u tych uczestników do tygodnia 16 był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma specjalnego leczenia przedawkowania nemolizumabu. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty dermatologiczne, środki stosowane w leczeniu zapalenia skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH12

Mechanizm działania

Nemolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG2, które hamuje przekazywanie sygnałów przez interleukinę 31 (IL-31), wiążąc się selektywnie z receptorem alfa dla interleukiny 31 (IL-31 RA). IL-31 jest naturalnie występującą cytokiną zaangażowaną w rozwój świądu, reakcji zapalnych, zaburzenia regulacji wzrostu naskórka i włóknienie. Nemolizumab hamował odpowiedź zależną od IL-31, w tym uwalnianie prozapalnych cytokin i chemokin.

W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry wykazano, że nemolizumab moduluje ekspresję genów związanych z patofizjologią atopowego zapalenia skóry, wpływając głównie na działanie układu odpornościowego, osłabiając profil prozapalny i proproliferacyjny swoistych komórek układu odpornościowego (limfocytów T i monocytów/makrofagów) bez immunosupresji.

W badaniach klinicznych nad świerzbiączką guzkową stwierdzono, że nemolizumab moduluje na poziomie molekularnym procesy związane z patofizjologią świerzbiączki guzkowej, wpływając na świąd, stan zapalny, różnicowanie naskórka i zwłóknienie.

Działanie farmakodynamiczne

Immunogenność Przeciwciała przeciwlekowe (ADA) były wykrywane bardzo często. Nie zaobserwowano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry

Dorośli i młodzież z atopowym zapaleniem skóry

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nemolizumabu w skojarzeniu ze stosowanym miejscowo leczeniem podstawowym oceniano w ramach dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, kluczowych badaniach (ARCADIA 1 i ARCADIA 2), do których włączono łącznie 1728 uczestników w wieku 12 lat i starszych z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które nie było odpowiednio kontrolowane za pomocą leczenia stosowanego miejscowo. Nasilenie choroby zostało określone na podstawie wyniku Ogólnej oceny prowadzonej przez badacza (IGA) wynoszącego 3 (umiarkowane nasilenie) i 4 (duże nasilenie) w ramach ogólnej oceny atopowego zapalenia skóry, wartości Wskaźnika oceny obszaru i nasilenia wyprysku (EASI) ≥ 16, oceny stopnia zajęcia powierzchni ciała (BSA) ≥ 10% oraz wyniku Szczytowego nasilenia w numerycznej skali oceny świądu (PP NRS) ≥ 4.

Uczestnicy badań otrzymywali wstępnie wstrzyknięcia podskórne nemolizumabu w dawce 60 mg, a następnie 30 mg co 4 tygodnie lub wstrzyknięcia placebo o wyglądzie leku badanego. TCS lub TCI o niskiej i (lub) średniej sile działania podawano jednocześnie zarówno w grupie otrzymującej nemolizumab, jak i w grupie otrzymującej placebo przez co najmniej 14 dni przed punktem wyjściowym i kontynuowano ich stosowanie w trakcie badania. Zależnie od aktywności choroby, takie terapie towarzyszące mogą być stopniowo wycofywane i (lub) przerywane zgodnie z decyzją badacza.

Po 16 tygodniach uczestnicy osiągający pozytywny wynik w oparciu o EASI-75 lub IGA kontynuowali udział w okresie leczenia podtrzymującego w ramach badania przez kolejne 32 tygodnie w celu oceny utrzymania odpowiedzi osiągniętej w tygodniu 16. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na nemolizumab, zostali ponownie przypisani losowo do grupy otrzymującej nemolizumab w dawce 30 mg co 4 tygodnie, nemolizumab w dawce 30 mg co 8 tygodni lub placebo co 4 tygodnie (wszystkie grupy kontynuowały leczenie podstawowe obejmujące TCS/TCI). Uczestnicy przypisani losowo do grupy otrzymującej placebo w początkowym okresie leczenia, którzy osiągnęli taką samą odpowiedź kliniczną w tygodniu 16, nadal otrzymywali placebo co 4 tygodnie. Uczestnicy nieodpowiadający na leczenie w tygodniu 16, uczestnicy, którzy utracili odpowiedź kliniczną w okresie leczenia podtrzymującego i uczestnicy, którzy ukończyli okres leczenia podtrzymującego mieli możliwość włączenia się do badania prowadzonego metodą otwartej próby (ARCADIA LTE) i otrzymywania nemolizumabu w dawce 30 mg co 4 tygodnie przez czas do 200 tygodni.

Punkty końcowe

Zarówno w badaniu ARCADIA 1, jak i w badaniu ARCADIA 2 oceniano następujące główne punkty końcowe:

• Odsetek uczestników, u których wynik IGA był pozytywny (co definiowano jako wynik IGA równy 0 [brak zmian] lub 1 [prawie bez zmian] i ≥ 2-punktowe zmniejszenie wyniku względem punktu wyjściowego) w tygodniu 16
• Odsetek uczestników z EASI-75 (≥ 75% poprawa wyniku EASI względem punktu wyjściowego) w tygodniu 16

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poprawę PP NRS o ≥ 4 względem punktu wyjściowego w tygodniu 1, 2, 4 i 16, wynik PP NRS < 2 w tygodniu 4 i tygodniu 16, poprawę wyniku Numerycznej skali oceny zaburzeń snu (SD NRS) o ≥ 4 w tygodniu 16 względem punktu wyjściowego, liczbę uczestników, którzy osiągnęli zarówno poprawę EASI-75 jak i PP NRS o ≥ 4 w tygodniu 16 względem punktu wyjściowego, a liczbę uczestników, którzy osiągnęli zarówno poprawę IGA, jak i PP NRS o ≥ 4 w tygodniu 16 względem punktu wyjściowego.

Charakterystyka wyjściowa

W tych badaniach w punkcie wyjściowym 51,0% uczestników było mężczyznami, 79,9% było rasy białej, a średnia masa ciała wynosiła 75,0 kg. Średni wiek wynosił 34,1 lat, 15,4% uczestników było nastolatkami (w wieku 12–17 lat), a 5,3% było w wieku 65 lat lub starszych. 70% uczestników miało wynik IGA w punkcie wyjściowym wynoszący 3 (umiarkowana postać AZS), a 30% uczestników miało wynik IGA w punkcie wyjściowym 4 (ciężka postać AZS). Średnia (SD) wyjściowa ocena EASI wynosiła 27,5 (10,5), wyjściowa średnia tygodniowa (SD) PP NRS wynosiła 7,1 (1,5) (ciężki świąd), a wyjściowa tygodniowa średnia (SD) SD NRS wynosiła 5,8 (2,2). Ogółem, 63,3% uczestników stosowało wcześniej inne leki ogólnoustrojowe w leczeniu atopowego zapalenia skóry.

Odpowiedź kliniczna

ARCADIA 1 i ARCADIA 2 – Dorośli i młodzież – okres indukcji, tydzień 0 do tygodnia 16

Nemolizumab był statystycznie istotnie lepszy od placebo w odniesieniu do równorzędnych głównych punktów końcowych związanych ze skórą obejmujących poprawę wyniku IGA i EASI-75 w ciągu 16 tygodni (Tabela 2). Wyniki dla obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych były spójne z wynikami uzyskanymi w populacji z ciężkim świądem (wyjściowa wartość PP NRS ≥ 7).

Tabela 2 – Wyniki skuteczności nemolizumabu (30 mg co 4 tygodnie) stosowanego jednocześnie z TCS/TCI w badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2 w tygodniu 16

	ARCADIA 1		ARCADIA 2
	Nemolizumab + TCS/TCI	Placebo + TCS/TCI	Nemolizumab + TCS/TCI	Placebo + TCS/TCI
Liczba uczestników zrandomizowanych i otrzymujących lek (wyjściowa wartość PP NRS ≥ 4)	620	321	522	265
% uczestników z IGA 0 lub 1a	35,6#	24,6	37,7#	26,0
% uczestników z EASI-75a	43,5*	29,0	42,1#	30,2

a Uczestnicy, których poddano leczeniu ratunkowemu lub w wypadku których brakowało danych, zostali uznani za uczestników nieodpowiadających na leczenie *wartość p < 0,0001, #wartość p < 0,001 Wartość p skorygowano warstwowo w oparciu o test CMH ze stratyfikacją zależnie od wyniku PP NRS i IGA w punkcie wyjściowym

Rysunek 1 – Odsetek uczestników z pozytywną zmianą IGA i EASI-75 w tygodniu 16 względem punktu wyjściowego w badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2

Rysunek 1a. Pozytywny wynik IGA Rysunek 1b. EASI-75

W badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2 od tygodnia 1 obserwowano znaczną poprawę w zakresie nasilenia świądu u uczestników leczonych nemolizumabem w porównaniu z placebo w oparciu o poprawę PP NRS ≥ 4 i procentową zmianę PP NRS względem punktu wyjściowego, która utrzymywała się do tygodnia 16 (Tabela 3 i Rysunek 2). Wyniki były spójne z wynikami uzyskanymi w populacji z ciężkim świądem (wyjściowa wartość PP NRS ≥ 7).

Tabela 3 – Wyniki dotyczące skuteczności nemolizumabu stosowanego w skojarzeniu z TCS/TCI w badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2 do tygodnia 16

	ARCADIA 1		ARCADIA 2
	Nemolizumab + TCS/TCI	Placebo + TCS/TCI	Nemolizumab + TCS/TCI	Placebo + TCS/TCI
Liczba uczestników zrandomizowanych i otrzymujących lek (wyjściowa wartość PP NRS ≥ 4)a	620	321	522	265
% uczestników z poprawą PP NRS ≥ 4a
W tygodniu 1	4,7§	1,2	6,7*	0,4
W tygodniu 2	17,7*	3,1	16,9*	1,9
W tygodniu 4	27,4*	6,5	26,1*	5,3
W tygodniu 16	42,7*	17,8	41,0*	18,1
% uczestników z PP NRS < 2a
W tygodniu 4	16,0*	3,7	15,9*	2,6
W tygodniu 16	30,6*	11,2	28,4*	11,3
Średnia zmiana względem punktu wyjściowego (%)
W tygodniu 16	-56,1*	-30,6	-55,6*	-30,3

a Uczestnicy, których poddano leczeniu ratunkowemu lub w wypadku których brakowało danych, zostali uznani za uczestników nieodpowiadających na leczenie *wartość p < 0,0001, §wartość p < 0,05 Wartość p skorygowano warstwowo w oparciu o test CMH ze stratyfikacją zależnie od wyniku PP NRS i IGA w punkcie wyjściowym

Rysunek 2 – Odsetek uczestników z poprawą PP NRS o ≥ 4 w tygodniu 16 względem punktu wyjściowego w badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2

U pacjentów z masą ciała > 90 kg, analiza post-hoc przeprowadzona w ramach każdego z badań głównych wykazała brak różnic w zakresie odpowiedzi przeciwzapalnej (IGA 0 lub 1 i EASI 75) w tygodniu 16 pomiędzy grupami otrzymującymi nemolizumab i placebo, chociaż obserwowano efekt polegający na osłabieniu świądu (PP NRS).

Numeryczna skala oceny zaburzeń snu (SD NRS) jest skalą stosowaną codziennie przez uczestników do zgłaszania nasilenia zaburzeń snu wywołanych atopowym zapaleniem skóry. W tygodniu 16 zaobserwowano znaczne ustąpienie zaburzeń snu w porównaniu z placebo (Tabela 4). Wyniki były spójne z wynikami uzyskanymi w populacji z ciężkim świądem (wyjściowa wartość PP NRS ≥ 7).

Tabela 4 – Skuteczność nemolizumabu podawanego jednocześnie z TCS/TCI względem zaburzeń snu w tygodniu 16 w badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2

	ARCADIA 1		ARCADIA 2
	Nemolizumab + TCS/TCI	Placebo + TCS/TCI	Nemolizumab + TCS/TCI	Placebo + TCS/TCI
Liczba uczestników zrandomizowanych i otrzymujących lek (wyjściowa wartość PP NRS ≥ 4)a	620	321	522	265
% uczestników z poprawą SD NRS ≥ 4a Średnia zmiana względem punktu wyjściowego (%)	37,9* -64,6	19,9 -38,1	33,5* -59,7	16,2 -35,4

a Uczestnicy, których poddano leczeniu ratunkowemu lub w wypadku których brakowało danych, zostali uznani za uczestników nieodpowiadających na leczenie *wartość p < 0,0001 Wartość p skorygowano warstwowo w oparciu o test CMH ze stratyfikacją zależnie od wyniku PP NRS i IGA w punkcie wyjściowym

Młodzież z atopowym zapaleniem skóry (w wieku od 12 do 17 lat)

Wyniki dotyczące skuteczności w tygodniu 16 uzyskane dla pacjentów należących do populacji młodzieży w wieku od 12 do 17 lat w badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2 przedstawiono w Tabeli 5. Wyniki w populacji pacjentów należących do populacji młodzieży były zasadniczo zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji pacjentów dorosłych. Wyniki dotyczące równorzędnych głównych i kluczowych drugorzędowych punktach końcowych były spójne z wynikami uzyskanymi w populacji z ciężkim świądem (wyjściowa wartość PP NRS ≥ 7).

Tabela 5 – Wyniki dotyczące skuteczności nemolizumabu (30 mg co 4 tygodnie) stosowanego jednocześnie z TCS/TCI w tygodniu 16 u pacjentów należących do populacji młodzieży w wieku od 12 do 17 lat uczestniczących w badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2

	ARCADIA 1 I ARCADIA 2
	Nemolizumab + TCS/TCI	Placebo + TCS/TCI
Liczba uczestników zrandomizowanych i otrzymujących lek (wyjściowa wartość PP NRS ≥ 4)	179	90
% uczestników z IGA 0 lub 1a	48,9*	34,4
% uczestników z EASI-75a	53,4§	43,3
% uczestników z poprawą PP-NRS ≥ 4a	40,9#	17,8
% uczestników z PP NRS < 2a	30,1≠	6,7
% uczestników z poprawą SD NRS ≥ 4a	31,8∞	20,0

a Uczestnicy, których poddano leczeniu ratunkowemu lub w wypadku których brakowało danych, zostali uznani za uczestników nieodpowiadających na leczenie ≠wartość p < 0,0001, #wartość p < 0,001, *wartość p < 0,05, ∞wartość p =0,0591, §wartość p =0,1824 Wartość p skorygowano warstwowo w oparciu o test CMH ze stratyfikacją zależnie od wyniku PP NRS i IGA w punkcie wyjściowym

ARCADIA 1 i ARCADIA 2 – Dorośli i młodzież – okres leczenia podtrzymującego, tydzień 16 do 48

Odpowiedź kliniczną u uczestników odpowiadających na nemolizumab (IGA 0/1 lub EASI-75 w tygodniu 16) oceniano pomiędzy tygodniem 16 a tygodniem 48 w badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2. W okresie leczenia podtrzymującego, 507 uczestników, u których wystąpiła odpowiedź na nemolizumab, zostało ponownie przypisanych losowo do grupy otrzymującej nemolizumab w dawce 30 mg co 4 tygodnie, nemolizumab w dawce 30 mg co 8 tygodni lub placebo co 4 tygodnie (odstawienie nemolizumabu) z towarzyszącym leczeniem TCS/TCI. Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności nemolizumabu z analizą opisową tylko tego okresu w kluczowych badaniach (ARCADIA 1 i ARCADIA 2) w tygodniu 48 przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6 – Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności nemolizumabu stosowanego jednocześnie z TCS/TCI w okresie leczenia podtrzymującego w badaniach ARCADIA 1 i ARCADIA 2 w tygodniu 48

	Nemolizumab + TCS/TCI raz na 4 tygodnie N=169	Nemolizumab + TCS/TCI raz na 8 tygodni N=169	Placebo + TCS/TCI raz na 4 tygodnie (odstawienie nemolizumabu) N=169
% uczestników z IGA 0 lub 1a
Tydzień 16 (punkt wyjściowy leczenia podtrzymującego)	84,0	84,0	77,5
Tydzień 48 Różnica proporcji skorygowana względem warstw (%) 95% przedział ufności skorygowany względem warstw	61,5 11,8 (1.3, 22,3)	60,4 10,7 (0,3, 21,0)	49,7
% uczestników z EASI-75a (95% CI)
Tydzień 16 (okres leczenia podtrzymującego/punkt wyjściowy)	96,4	96,4	92,9
Tydzień 48 Różnica proporcji skorygowana względem warstw (%)	76,3 12,4 (2,7, 22,0)	75,7 11,8 (2,1, 21,5)	63,9

95% przedział ufności skorygowany względem warstw

a Uczestnicy, których poddano leczeniu ratunkowemu lub w wypadku których brakowało danych, zostali uznani za uczestników nieodpowiadających na leczenie

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych z świerzbiączką guzkową

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nemolizumabu w monoterapii oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, kluczowych badaniach (OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2), do których włączono łącznie 560 uczestników w wieku 18 lat i starszych z świerzbiączką guzkową o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Nasilenie choroby definiowano na podstawie ogólnej oceny badacza (IGA) w zakresie łącznej oceny guzków świerzbiączki guzkowej w skali nasilenia od 0 do 4. Pacjenci włączeni do tych dwóch badań mieli wynik IGA ≥ 3, silny świąd określony jako tygodniową średnią wyniku Szczytowego nasilenia w numerycznej skali oceny świądu (PP-NRS) ≥ 7 w skali od 0 do 10 oraz 20 lub więcej zmian guzkowych. W ramach OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2 oceniano wpływ nemolizumabu stosowanego w monoterapii na objawy przedmiotowe i podmiotowe świerzbiączki guzkowej, skupiając się na ustępowaniu zmian skórnych i świądu w ciągu 16 tygodni. W badaniu OLYMPIA 1 okres leczenia trwał 24 tygodnie, a w badaniu OLYMPIA 2 – 16 tygodni.

W grupie leczonej nemolizumabem uczestnicy o masie ciała poniżej 90 kg otrzymywali podskórne wstrzyknięcia nemolizumabu w dawce 60 mg (2 wstrzyknięcia po 30 mg) w tygodniu 0, a następnie 30 mg co 4 tygodnie, a uczestnicy o masie ciała powyżej 90 kg otrzymywali podskórne wstrzyknięcia nemolizumabu w dawce 60 mg (2 wstrzyknięcia po 30 mg) w tygodniu 0 i co 4 tygodnie.

Punkty końcowe

Zarówno w badaniu OLYMPIA 1, jak i w badaniu OLYMPIA 2 oceniano te same dwa główne punkty końcowe:

• Odsetek uczestników z poprawą o ≥ 4 względem punktu wyjściowego Szczytowego nasilenia w numerycznej skali oceny świądu (PP NRS) w tygodniu 16
• Odsetek uczestników, u których wynik IGA był pozytywny (co definiowano jako wynik IGA równy 0 [brak zmian] lub 1 [prawie bez zmian] i ≥ 2-punktowe zmniejszenie wyniku względem punktu wyjściowego) w tygodniu 16

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poprawę PP NRS ≥ 4 względem punktu wyjściowego w tygodniu 4, PP NRS < 2 w tygodniu 4 i tygodniu 16, poprawę wyniku Numerycznej skali oceny zaburzeń snu (SD NRS) ≥ 4 względem punktu wyjściowego w tygodniu 4 i 16.

Charakterystyka wyjściowa

W tych badaniach 59,6% uczestników było kobietami, 81,4% było rasy białej, średnia masa ciała wynosiła 82,6 kg, średni wiek wynosił 55,2 lat, a 25,4% uczestników było w wieku powyżej 65 lat. Przeciętny tygodniowy wynik PP NRS w punkcie początkowym wynosił średnio (SD) 8,4 (0,9). Pięćdziesięcioro ośmioro (58) % uczestników uzyskało wyjściowy wynik IGA wynoszący 3 (umiarkowane nasilenie PN), a 42% uczestników uzyskało wyjściowy wynik IGA wynoszący 4 (duże nasilenie PN).

Odpowiedź kliniczna

Badania główne (OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2) – tydzień 0 do tygodnia 16

Wyniki kluczowych badań OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2 mających na celu ocenę leczenia nemolizumabem przedstawiono w Tabeli 7. Wykazują one istotną poprawę u uczestników leczonych nemolizumabem w porównaniu z placebo zarówno w zakresie głównych punktów końcowych (Rysunek 3 i Rysunek 4).

Tabela 7 – Wyniki dotyczące skuteczności stosowania nemolizumabu w monoterapii (co 4 tygodnie) w badaniach OLYMPIA 1 i OLYMPIA 2

	OLYMPIA 1 OLYMPIA 2
	Nemolizumab Placebo Nemolizumab Placebo
Liczba zrandomizowanych uczestników	190 96 183 91
% uczestników z poprawą PP NRS ≥ 4 względem punktu wyjściowegoa
Tydzień 4	41,1* 6,3 41,0* 7,7
Tydzień 16	58,4* 16,7 56,3* 20,9
% uczestników z IGA 0 lub 1 w tygodniu 16a	26,3# 7,3 37,7* 11
% uczestników z PP NRS < 2a
Tydzień 4	21,6* 1,0 19,7* 2,2
Tydzień 16	34,2* 4,2 35,0* 7,7
% uczestników z poprawą SD NRS ≥ 4 względem wartości w punkcie początkowyma
Tydzień 4	31,1* 5,2 37,2* 9,9
Tydzień 16	50,0* 11,5 51,9* 20,9

a Jeżeli uczestnik został poddany jakiemukolwiek leczeniu ratunkowemu, stosowana jest zmienna strategia zbiorcza, przyjmuje się najgorszą możliwą wartość danych podstawowych w momencie zastosowania lub po zastosowaniu terapii ratunkowej, a odpowiedź jest uzyskiwana na podstawie wartości danych podstawowych. Uczestnicy z niekompletnymi wynikami uważani są za uczestników nieodpowiadających na leczenie. *wartość p < 0,0001, #wartość p = 0,0025 Warstwy stratyfikacyjne skorygowano za pomocą randomizowanych zmiennych stratyfikacyjnych (ośrodek analityczny i wyjściowa masa ciała: < 90 kg, ≥ 90 kg)

Rysunek 3 – Odsetek uczestników z poprawą wyniku PP-NRS ≥ 4 w tygodniu 16 względem punktu wyjściowego

Rysunek 4 – Odsetek uczestników odpowiadających na leczenie według kryteriów IGA w tygodniu 16 względem punktu wyjściowego

Trwałość odpowiedzi (OLYMPIA DURABILITY)

Aby ocenić trwałość odpowiedzi, podgrupę uczestników (N=34) leczonych nemolizumabem w ramach badania prowadzonego metodą otwartej próby (OLYMPIA LTE), którzy w tygodniu 52 uzyskali wartość IGA 0 lub 1 i 4-punktową poprawę w skali PP-NRS względem punktu wyjściowego badania wprowadzającego, w ramach badania OLYMPIA DURABILITY przypisano losowo do grup otrzymujących nemolizumab lub placebo przez maksymalnie 24 tygodnie.

W tygodniu 24, uczestników, którzy nadal otrzymywali nemolizumab cechowało niższe ryzyko nawrotu w porównaniu z uczestnikami, którzy zostali losowo przypisani do grupy otrzymującej placebo – odpowiednio 16,7% (3 z 18 uczestników) i 75,0% (12 z 16 uczestników).

Nie stwierdzono nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu początkowej dawki 60 mg podskórnie pacjentom z AZS lub PN, szacowane dla populacyjnego modelu PK stężenie szczytowe (SD) (Cmax) wynosiło 6,7 (2,20) μg/ml około 6 dni po podaniu.

Po podaniu wielokrotnych dawek, średnie (SD) stężenie w stanie stacjonarnym u uczestników z atopowym zapaleniem skóry szacowane dla populacyjnego modelu PK wynosiło 2,63 (1,27) μg/ml dla dawki 30 mg podawanej raz na 4 tygodnie i 0,74 (0,44) μg/ml dla dawki 30 mg podawanej raz na 8 tygodni.

Po podaniu wielokrotnych dawek, średnie (SD) stężenie w stanie stacjonarnym u uczestników ze świerzbiączką guzkową szacowane dla populacyjnego modelu PK wynosiło 3,04 (1,23) μg/ml u pacjentów z masą ciała < 90 kg dla dawki 30 mg podawanej raz na 4 tygodnie i 3,66 (1,63) μg/ml u pacjentów z masą ciała > 90 kg dla dawki 60 mg podawanej raz na 4 tygodnie.

Zarówno w populacji uczestników z atopowym zapaleniem skóry, jak i świerzbiączką guzkową, stężenie nemolizumabu w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte do 4 tygodni po podaniu dawki nasycającej 60 mg i do 12 tygodni, jeżeli dawka nasycająca nie została podana.

Sugeruje się stosowanie dawki nasycającej u osób ze świerzbiączką guzkową o masie ciała < 90 kg. Jednak w przypadku osób o masie ciała ≥ 90 kg nie proponuje się stosowania dawki nasycającej, ponieważ zastosowanie dawki 60 mg wystarczało, aby osiągnąć podobne stężenia nemolizumabu w stanie stacjonarnym, co w przypadku zastosowania dawki 30 mg (z dawką nasycającą 60 mg) po podaniu drugiej dawki (w tygodniu 8).

Dystrybucja

Na podstawie populacyjnej analizy PK pozorna objętość dystrybucji (V/F) wynosiła 7,67 l.

Metabolizm

Nie przeprowadzono badań swoistego metabolizmu, ponieważ nemolizumab jest białkiem. Oczekuje się, że nemolizumab będzie metabolizowany do krótkich peptydów w szlakach katabolicznych.

Eliminacja

Oczekuje się, że nemolizumab będzie rozkładany w taki sam sposób, jak endogenne IgG. W populacyjnej analizie PK oszacowano, że końcowy okres półtrwania (SD) nemolizumabu w fazie eliminacji wynosi 18,9 (4,96) dni, a pozorny klirens ogólnoustrojowy (Cl/F) oceniono na 0,26 l/dobę.

Liniowość lub nieliniowość

Po podaniu pojedynczej dawki, nemolizumab wykazywał liniową farmakokinetykę z ekspozycją proporcjonalną do dawki w zakresie od 0,03 do 3 mg/kg.

Po podaniu wielokrotnych dawek ekspozycja ogólnoustrojowa na nemolizumab zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek do 30 mg podawanych podskórnie. Stwierdzono niewielki spadek dostępności biologicznej o 9% przy dawce 60 mg podanej podskórnie.

Populacje szczególne

Płeć, wiek i pochodzenie etniczne Płeć, wiek (zakres od 12 do 85 lat w przypadku AZS i od 18 do 84 lat w przypadku PN) ani pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę nemolizumabu.

Zaburzenia czynności wątroby Nie oczekuje się, aby nemolizumab, jako przeciwciało monoklonalne, został poddany znaczącej eliminacji wątrobowej. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę nemolizumabu. Nie stwierdzono, aby zaburzenia czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego wpływały na farmakokinetykę nemolizumabu określoną w ramach analizy populacyjnej PK. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Nie oczekuje się, aby nemolizumab, jako przeciwciało monoklonalne, został poddany znaczącej eliminacji przez nerki. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę nemolizumabu. Analiza populacyjna PK nie wykazała, aby łagodne lub umiarkowane upośledzenie czynności nerek miało klinicznie znaczący wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na nemolizumab. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Masa ciała Ekspozycja na nemolizumab była niższa u uczestników z wyższą masą ciała.

Atopowe zapalenie skóry

Różnica w ekspozycji ogólnoustrojowej wynikająca z różnic masy ciała nie miała klinicznie istotnego wpływu na skuteczność. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki do masy ciała (patrz punkt 4.2).

Świerzbiączka guzkowa Zmienność ekspozycji ogólnoustrojowej wynikającej z masy ciała miała klinicznie istotny wpływ na skuteczność leczenia zmian skórnych w oparciu o IGA, ale nie na ustępowanie świądu, zatem konieczne jest dostosowanie dawki u uczestników z PN (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Atopowe zapalenie skóry W populacyjnej analizie PK nie oszacowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce nemolizumabu u pacjentów należących do populacji młodzieży w wieku 12-17 lat w porównaniu z dorosłymi. Nie zaleca się dostosowywania dawki w tej populacji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie oceniano mutagennego potencjału nemolizumabu, jednak nie oczekuje się, aby przeciwciała monoklonalne wywoływały zmiany w DNA lub chromosomach.

Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości nemolizumabu. Ocena dostępnych dowodów dotyczących hamowania IL-31 i danych toksykologicznych uzyskanych w modelach zwierzęcych nie sugeruje działania rakotwórczego.

Nie zaobserwowano wpływu na parametry związane z płodnością u dojrzałych płciowo makaków krabożernych po długotrwałym leczeniu nemolizumabem podawanym podskórnie. W grupie samic otrzymujących nemolizumab w dawce 25 mg/kg mc. co dwa tygodnie w okresie od wczesnej organogenezy do porodu, obserwowano nieznacznie zwiększoną częstość zgonów potomstwa we wczesnym okresie poporodowym. Ekspozycja samic (AUC) była 43- lub 34-krotnie wyższa niż ekspozycja u ludzi, biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę, odpowiednio, u pacjentów z AD lub PN. Nie można wykluczyć związku tego wyniku z nemolizumabem.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Sacharoza Trometamina Trometaminy chlorowodorek (do dostosowania pH) Argininy chlorowodorek Poloksamer 188

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nemluvio 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w napełnionym fabrycznie półautomatycznym wstrzykiwaczu 3 lata

Po rekonstytucji produkt leczniczy Nemluvio należy zużyć w ciągu 4 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze pokojowej (do 25°C) lub wyrzucić.

W razie potrzeby opakowanie tekturowe zawierający napełniony fabrycznie półautomatyczny wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres do 90 dni. Datę wyjęcia z lodówki należy zapisać w przeznaczonym do tego miejscu znajdującym się na opakowaniu zewnętrznym. Nie stosować produktu leczniczego Nemluvio, jeśli upłynął jego termin ważności lub jeśli został pozostawiony poza lodówką na dłużej niż 90 dni (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Nemluvio 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w napełnionym fabrycznie półautomatycznym wstrzykiwaczu

Dwukomorowy wkład jednorazowego użytku wykonany ze szkła borokrzemowego typu 1 we wstrzykiwaczu półautomatycznym z zamocowaną fabrycznie igłą ze stali nierdzewnej.

Wielkość opakowania: 1 napełniony fabrycznie półautomatyczny wstrzykiwacz, opakowanie zbiorcze zawierające 2 (2 opakowania po 1) napełnione fabrycznie półautomatyczne wstrzykiwacze, opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) napełnione fabrycznie półautomatyczne wstrzykiwacze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Kompleksowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Nemluvio w napełnionym fabrycznie półautomatycznym wstrzykiwaczu podano na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Produkt leczniczy Nemluvio należy wyjąć z lodówki na 30-45 minut przed rekonstytucją.

Przed rekonstytucją należy dokładnie obejrzeć produkt leczniczy Nemluvio. Nie używać, jeśli proszek nie jest biały lub płyn jest mętny lub widoczne są cząstki stałe. Przed podaniem należy sprawdzić, czy roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do lekko żółtego i czy nie zawiera cząstek stałych.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Galderma International La Defense 4, Tour Europlaza

20 Avenue Andre Prothin

92927 Paris La Defense Cedex

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1901/001 EU/1/24/1901/002 EU/1/24/1901/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 lutego 2025.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.