Nintedanib Accordpharma

Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej.

Nintedanib Accordpharma 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka miękka (kapsułka).

Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 16 mm, koloru brzoskwiniowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF1”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.

Nintedanib Accordpharma, 150 mg, kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 18 mm, koloru brązowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF2”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.

Produkt leczniczy Nintedanib Accordpharma jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.

Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem.

Nie wolno przyjmować produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma w dniu, w którym podawano chemioterapię docetakselem (= dzień 1). W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać indywidualnych dawek dobowych nintedanibu ponad zalecaną dawkę w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel.

Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego).

Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2.

W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma. W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 × górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 × GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma (patrz także punkt 4.4).

Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych

Działanie niepożądane wg CTCAE*	Dostosowanie dawki
Biegunka stopnia≥=2.=prz=pezonad=T=kolejny=dcnhi= pomimloeczenia przeciwbiegunkowego LUB Biegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczenia przeciwbiegunkowego	Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Wymioty stopnia ≥=2.= I (LUB) Nudności stopnia ≥ 3. pomimo leczenia przeciwwymiotnego
Inne niehematologiczne lub hematologiczne działania= niepożądane=stop=n≥i=3.a=

• CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych

Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny

Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 2,5 × GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 × GGN LUB Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 5 × GGN	Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 × GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie⁤awki=z 200 dobę do 150 mg dwa razy na dobę – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na=dobę.=
Zwiększenie=aktywności=AspAT=i=Elu=bAFlAT=do== > 3 × GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 × GGN i ALP do l < 2 × GGN	Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem eczniczym Nintedanib Accordpharma.

mg dwa=r

AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania ze względu na wiek pacjenta(patrz punkt 5.2).

Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki nintedanibu (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskoamerykańskiego są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min).

Zaburzenia czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2). Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) ani ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Accordpharma w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; w razie wystąpienia biegunki może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2).

Często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego były: nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczeniem wspomagającym przeciw nudnościom i wymiotom może być podawanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych lub antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia.

W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy kontrolować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2).

Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3. wg CTCAE w porównaniu z leczeniem docetakselem w monoterapii. Obserwowano późniejsze powikłania, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem).

Podczas leczenia należy kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego.

Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby sklasyfikowanymi jako B w skali Child-Pugh. Chociaż nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenie wątroby zakończone zgonem. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, gamma-glutamylotransferaza (GGT)] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego.

Przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy kontrolować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii nintedanibem po zaprzestaniu stosowania docetakselu.

W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Należy zbadać inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie działania. Leczenie nintedanibem należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 × GGN; bilirubina całkowita ≥ 2 × GGN i ALP < 2 × GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.

Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzeń czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy kontrolować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”).

Krwawienia Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1; patrz punkt 5.1) z nintedanibem częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna (patrz punkt 4.8). Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu, ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego.

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (> 2,5 mL świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem.

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków (dane dotyczące badań klinicznych, patrz również „Leczenie przeciwzakrzepowe” poniżej). W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 4.2). Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego.

Leczenie przeciwzakrzepowe Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem (doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, patrz „Krwawienia” powyżej). U pacjentów stosujących długotrwale heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień. Pacjenci, u których podczas leczenia doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego, mogli kontynuować leczenie nintedanibem i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon, należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień.

Przerzuty do mózgu Stabilne przerzuty do mózgu Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu.

Czynne przerzuty do mózgu Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Pacjenci leczeni nintedanibem mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie nintedanibem.

Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe W badaniu fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1) częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo zatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna. Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni nintedanibem mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem.

U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia nintedanibem, a w wyjątkowych przypadkach nintedanib można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka.

Białkomocz nerczycowy Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego.

Powikłanie gojenia ran Nintedanib, z powodu swojego mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. W badaniu LUME-Lung 1 nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie nintedanibem należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany.

Wpływ na odstęp QT Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1).Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT.

Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

Szczególne grupy pacjentów W badaniu 1199.13 (LUME-Lung 1) odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z masą ciała poniżej 50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥ 50 kg, jednak liczba pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów o masie ciała < 50 kg.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W dedykowanym badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o C max. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C max podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2).

Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z nintedanibem.

Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m² pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu.

Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga leczenia. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia nintedanibem swojemu lekarzowi lub farmaceucie.

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia nintedanibem.

Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.

Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku typowymi dla nintedanibu były: biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Tabela 3 zawiera podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów. Opis postępowania w przypadku wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Wybrane działania niepożądane obserwowane podczas badania LUME-Lung 1 opisane są poniżej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego, odnotowanych w głównym badaniu LUME-Lung 1 u pacjentów z NDRP o utkaniu gruczolakoraka (n = 320) oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Następujące terminy zostały zastosowane w celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działań niepożądanych wymieniono je według zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1 000 < 1/100)	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Gorączka= neutropeniczna, ropnie=poIsoczni= c	= a	=
waburze=knira=wi i układu chłonnego	Neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna)	Małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	wmniejszony apl zaburzenia równowagi elektrolitowej	edtwoydt,nienie†I =zmniejszemnasiey ciała	=	=
waburze=nia układu nerwowego	keuropatia obwo	=Bdoówl=gałowy1)=	=	Zespół=tylne=j odwracalnej= encefalopa= tii
waburze=sneriac=a	=	=	Zawał=mięśnia= sercowe(gpoatrz punkt‴.4)=	=
waburzenia naczyniowe	Krwawi1e)= nie ⡰atpruznkt 4.4)	Żylna=choroba= zakrzepow- o zator3o),wa k adciśnienie=tętnicze=	= t	Tętniaki= irozwarstwienia ętnicy
waburzenżiołąadka=i= jelit	Biegunka, wymio nudności, bóle brzucha	=ty,	merforac1),ja zapalenie trzus2) t	Zapalenie okrężnicy= ki
Zaburzenia wątroby= idróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransfe alaninowej (AlAT), zwiększenie t aktywności aminotransfe asparaginianowe (AspAT), zwiększenie aktywności fosfatazy alkaliczn(eAj=LP) we krwi	eiperbilirubine zwiększenie rakatyzwy=ności gamm-galutamylo ransferazy (GGT) razy= j=	mmoileako,we= uszkodzenie= wątroby	=
waburzensikóary= itkanki podskórnej ł	Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamó= ustnejwFy,sypka, ysie1n)=ie	Świąd=	=	=
waburze=nneirae= k idróg moczowych		Białkomocz1)=	Niewydolność nerek= ⡰atpruznkt 4.4)	=

1. W badaniach klinicznych częstość występowania u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo z docetakselem. 2) U pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF. 3) Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Biegunka Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥ 3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu.

Zalecane sposoby postępowania i schematy dostosowania dawki w razie wystąpienia biegunki, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥ 3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne.

Informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny podano odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.

Neutropenia, gorączka neutropeniczna i posocznica Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii. Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 4.4).

Krwawienie W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego (patrz także punkt 4.4).

Perforacja U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała.

Neuropatia obwodowa Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowo-tyrozynowej, kod ATC: L01EX09.

Mechanizm działania Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src).

Działanie farmakodynamiczne Angiogeneza nowotworowa jest istotnym procesem przyczyniającym się do wzrostu i progresji guza oraz powstawania przerzutów i jest najczęściej wywoływana przez uwalniane przez komórki guza czynniki proangiogenne (tzn. VEGF i bFGF), które przyciągają komórki śródbłonka, jak i komórki okołonaczyniowe organizmu gospodarza, ułatwiając zaopatrzenie w tlen i składniki odżywcze za pośrednictwem układu krążenia gospodarza. W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza.

Pomiary metodą rezonansu dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) wykazały antyangiogenne działanie nintedanibu u ludzi. Działanie to nie było wyraźnie zależne od dawki, jednak do większości odpowiedzi dochodziło przy dawkach ≥ 200 mg. Analiza regresji logistycznej wykazała znamienny statystycznie związek działania antyangiogennego z ekspozycją na nintedanib. Efekty w badaniu DCE-MRI obserwowane były 24-48 godzin po pierwszym podaniu produktu leczniczego i utrzymywały się lub nawet narastały po ciągłym leczeniu przez kilka tygodni. Nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy odpowiedzią obserwowaną w badaniu DCE-MRI a następczym, klinicznie znaczącym zmniejszeniem rozmiaru zmiany docelowej, jednakże odpowiedź w badaniu DCE-MRI związana była ze stabilizacją choroby.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność w głównym badaniu fazy III LUME-Lung 1 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma oceniano u 1 314 pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po jednym wcześniejszym rzucie leczenia chemioterapią. „Miejscowa wznowa” zdefiniowana była jako ponowne miejscowe wystąpienie guza bez przerzutów w momencie włączenia do badania. Badanie objęło 658 pacjentów (50,1%) z gruczolakorakiem, 555 pacjentów (42,2%) z rakiem płaskonabłonkowym i 101 pacjentów (7,7%) z innym utkaniem guza.

Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej nintedanib w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. dożylnie co 21 dni (n = 655) lub placebo doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. co 21 dni (n = 659). Randomizacje poddano stratyfikacji według stanu sprawności (0 lub 1) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wcześniejszego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie), obecności przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz histologii guza (rak płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy).

Charakterystyka pacjentów była zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia w ramach populacji ogólnej badania i podgrupach według histologii. W populacji ogólnej 72,7% pacjentów była płci męskiej. Większość pacjentów była rasy innej niż żółta (81,6%), mediana wieku wynosiła 60 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (28,6%) lub 1 (71,3%); jeden pacjent miał wyjściowy stan sprawności

2. U pięciu i ośmiu dziesiątych procenta (5,8%) pacjentów w chwili włączenia do badania odnotowano

stabilne przerzuty do mózgu, a 3,8% było uprzednio leczonych bewacyzumabem. Stadium zaawansowania choroby określono przy użyciu klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) wydanie 6 lub 7. W populacji ogólnej 16,0% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 22,4% miało stadium zaawansowania IIIB i 61,6% miało stadium zaawansowania IV. Do badania włączono 9,2% pacjentów z rozpoznaną miejscową wznową choroby. W przypadku pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka 15,8% miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 15,2% miało stadium zaawansowania choroby IIIB, a 69,0% miało stadium zaawansowania choroby IV. Do badania zostało włączonych 5,8% pacjentów z gruczolakorakiem z rozpoznaną miejscową wznową choroby zgodnie z oceną w punkcie wyjściowym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS), oceniany przez niezależną komisję oceniającą (ang. independent review committee, IRC) w oparciu o populację zgodną z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) i weryfikowany na podstawie badania histologicznego. Głównym drugorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Pozostałe parametry skuteczności obejmowały odpowiedź obiektywną, kontrolę choroby, zmianę wielkości guza i zależną od zdrowia jakość życia.

Dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 21% dla populacji ogólnej (współczynnik ryzyka (HR) 0,79; 95% przedział ufności (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019), zgodnie z oceną niezależnej komisji oceniającej (IRC). Wynik ten został potwierdzony w analizie PFS (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), która objęła wszystkie zdarzenia odnotowane do dnia końcowej analizy OS. Analiza przeżycia całkowitego w populacji ogólnej nie wykazała istotności statystycznej (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05). Należy odnotować, że wstępnie zaplanowane analizy według histologii wykazały istotne statystycznie różnice pod względem OS między grupami leczenia wyłącznie w populacji gruczolakoraka (Tabela 4).

Jak przedstawiono w Tabeli 4 dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 23% dla populacji z gruczolakorakiem (HR 0,77; 95% CI: 0,62 0,96). Podobnie też wykazano istotną poprawę w zakresie innych punktów końcowych badania, takich jak kontrola choroby i zmiana wielkości guza.

Tabela 4: Wyniki skuteczności badania LUME-Lung 1 dla pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka

Nintedanib +=docetaks=emllaceb=+=odocetaks=el Przeżycie wolne od progresji choroby*(PFS) – analiza pierwotna Pacjenci, n 277 285= iiczba=przypadków=zgon=ulub=progres=nj⠥i⤀I= 152=E54,9)= 180=E63,2)= Median=PaFS=[miesiące]= 4,0= 2,8= HR=E95%=CI=) 0,77=E0,62;=0,96F= Wartość=p,=na=podsta=swtireatyfik=toewsat=ulneogJgro ank=** 0,0193= Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)G⨪analiza okresu kontrolnego Pacjenci, n 322 336 Liczba przypadków=zgon=ulub=progresji=, n EBF 255=E79,2)= 267=E79,5)= Median=PaFS=[miesiące]= 4,2= 2,8= HR=E95%=CI=) 0,84=E0,71=;1,00)= Wartość=p,=na=podsta=swtireatyfik=toewsat=ulneogJgro an=k** 0,0485= hontro=clhaoro=[b%y]= 60,2= 44,0= Ilor=sazazns=EV5%=CI+) 19, 3 (14, 2; 26, 4) wartość p+= < 0,0001= Odpowiedź=obiekt=[y%w]n=a 4,7= 3,6= Ilor=sazazns=EV5%=CI+) 13, 2 6(,0 1; 29, 3) wartość p+= 0,4770= wmniejsze=gnuizae=[%]° - 77, 6 - 9,0 7 wartość p̊ 2000,0 Przeżycie całkowite (OS)*** Pacjenci, n 322 336 Liczba przypadków=zgonu=n, =⠥F= 259=(80,4)= 276=(82,1)= Median=OaS=[miesiące]= 12,6= 10,3= HR=E95%=CI=) 0,83=E0,70;=0,99F= Wartość=p,=na=podsta=swtireatyfik=toewsat=ulneogJgro an=kG 0,0359= HR: współczynnik ryzyka, CI: przedział ufności

• Analiza pierwszorzędowa PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 713 zdarzeń PFS na podstawie oceny IRC w ogólnej populacji ITT (332 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). ** Stratyfikacja w zależności od wyjściowego stanu sprawności wg ECOG (0 lub 1), obecności przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz uprzedniego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie). *** Analiza OS i analiza okresu kontrolnego PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 1 121 zgonów w ogólnej populacji ITT (535 zdarzeń u pacjentów z gruczolakorakiem). + Iloraz szans i wartość p obliczona na podstawie modelu regresji logistycznej, skorygowanego o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1). ° Skorygowana średnia najlepszej procentowej zmiany wartości początkowej i wartość p obliczona na podstawie

modelu ANOVA, skorygowana o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1), początkową obecność przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz wcześniejsze leczenie bewacyzumabem (tak lub nie).

Wykazano statystycznie istotną poprawę OS na korzyść leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z gruczolakorakiem z 17% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR 0,83; p = 0,0359) i wydłużeniem mediany OS o 2,3 miesiąca (10,3 wobec 12,6 miesiąca; Rycina 1).

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka w badaniu LUME-Lung 1 z podziałem na grupy leczenia.

Przeprowadzono określoną wcześniej ocenę w populacji pacjentów z gruczolakorakiem, którzy w chwili włączenia do badania mieli szczególnie złe rokowanie, tj. pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu lub wkrótce po jej zakończeniu. Populacja ta obejmowała pacjentów z gruczolakorakiem, u których progresję stwierdzono w chwili włączenia do badania, i którzy zostali włączeni do badania w okresie krótszym niż 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu. Leczenie tych pacjentów nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem zmniejszyło ryzyko zgonu o 25% w porównaniu do skojarzenia placebo z docetakselem (HR 0,75; 95% CI: 0,60-0,92; p = 0,0073). Mediana OS uległa wydłużeniu o 3 miesiące (nintedanib: 10,9 miesiąca; placebo: 7,9 miesiąca). W analizie post-hoc pacjentów z gruczolakorakiem, u których stwierdzono progresję i którzy zostali włączeni do badania w okresie ≥ 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR dla OS: 0,89, 95% CI, 0,66-1,19). Odsetek pacjentów z gruczolakorakiem w stadium < IIIB/IV w momencie rozpoznania był niewielki i wyrównany w grupach leczenia (grupa otrzymująca placebo: 54 pacjentów (16,1%); grupa otrzymująca nintedanib: 50 pacjentów (15,5%)). HR w przypadku tych pacjentów w odniesieniu do PFS i OS wynosił odpowiednio 1,24 (95% CI: 0,68, 2,28) i 1,09 (95% CI: 0,70, 1,70). Jednak wielkość próby była mała, nie występowały istotne interakcje, a CI był szeroki i obejmował HR dla OS ogólnej populacji pacjentów z gruczolakorakiem.

Jakość życia Leczenie nintedanibem nie zmieniło istotnie czasu do nasilenia określonych w protokole objawów, tzn. kaszlu, duszności i bólu, ale spowodowało istotne nasilenie objawów biegunki. Odnotowano jednak ogólną korzyść z leczenia nintedanibem, bez pogorszenia ocenianej przez pacjentów jakości życia.

Wpływ na odstęp QT W dedykowanym badaniu porównującym monoterapię nintedanibem z monoterapią sunitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym analizie poddano i przeanalizowano wyniki pomiarów QT/QTc. W badaniu tym pojedyncze dawki doustne 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Nie przeprowadzono jednak badania, którego głównym celem była ocena QT podczas podawania nintedanibu w skojarzeniu z docetakselem.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań nintedanibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia.

Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI; 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t max na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.). W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową otoczkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast.

Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss: 1 050 L, 45,0% gCV).

Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze wynoszącą 0,869.

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202.

Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W nieklinicznych doświadczeniach w warunkach in vivo metabolit BIBF 1202 nie wykazał skuteczności pomimo swojej aktywności wobec receptorów docelowych substancji.

Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 mL/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 mL/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV% około 50%).

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania dawek wielokrotnych). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C max i 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok.

Inne informacje na temat interakcji z lekami

Metabolizm Nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP, bowiem nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP w badaniach nieklinicznych, a nintedanib nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu przez enzymy CYP.

Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt

4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP

1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W opisowej analizie farmakokinetyki i działań niepożądanych stwierdzono, że zwiększona ekspozycja na nintedanib wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, choć nie odnotowano takiej zależności w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Nie przeprowadzono analizy skuteczności w zależności od farmakokinetyki w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych. Analiza regresji logistycznej wykazała statystycznie istotny związek pomiędzy ekspozycją na nintedanib a odpowiedzią ocenianą w badaniu DCE-MRI.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych grupach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów onkologicznych oraz u pacjentów z grupy docelowej. Na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), przerzuty do wątroby, stopień sprawności w skali ECOG, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek, masa ciała i rasa mają umiarkowany wpływ na ekspozycję na nintedanib (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowaną w badaniu klinicznym LUME-Lung-1 uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Zaleca się jednak dokładną obserwację pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).

Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta (5. centyl) i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej grupy miało ponad 75 lat.

Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży.

Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25% u pacjenta o masie 50 kg (5. centyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta o masie 100 kg (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy ciała 71,5 kg.

Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33–50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii i o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16–22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy kaukaskiej (skorygowana o masę ciała). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone, ale mieszczą się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy kaukaskiej.

Zaburzenia czynności wątroby W dedykowanym badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C max i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3–3,7 dla C max i 1,2–3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C max (90% CI 4,4–13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7–13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh).

Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę połączenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed podaniem i po podaniu150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowane współczynniki średnich geometrycznych (90% przedział ufności (CI)) wyniosły odpowiednio 117% (108%-127%; C max) i 101% (93%-111%; AUC0–tz) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90%-113%; C ) i 96% (91%-102%; AUC ) dla max 0–tz lewonorgestrelu (n = 15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u szczurów obserwowane działania niepożądane (np. pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany patologiczne siekaczy) były w większości związane z mechanizmem działania nintedanibu (tzn. zahamowaniem VEGFR-2). Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków.

W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała.

Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.

Toksyczny wpływ na reprodukcję Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów obserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne w przypadku ekspozycji mniejszej od ekspozycji u ludzi występującej po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD), 200 mg dwa razy na dobę. Po ekspozycji subterapeutycznej zaobserwowano również wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic.

U królików działanie letalne na zarodki i płody obserwowano po ekspozycji około 8 razy większej od występującej po MRHD. Działanie teratogenne na łuk aorty oraz serce i układ moczowo-płciowy obserwowano po ekspozycji około 4 razy większej od występującej po MRHD, natomiast na rozwój szkieletu osiowego zarodka i płodu po ekspozycji 3 razy większej od występującej po przyjęciu MRHD.

U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki).

Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Makrogologlicerydów lauryniany Lecytyna (E322)

Otoczka kapsułki Żelatyna Gliceryna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172)

Tusz użyty do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Amonu wodorotlenek Glikol propylenowy (E1520)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Nintedanib Accord, 100 mg, kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord, 100 mg, kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań:

• blistry z folii aluminium/aluminium z 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku.
• blistry z folii aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 60 × 1 i 120 × 1 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 × 1 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku.

Nintedanib Accord, 150 mg, kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord, 150 mg, kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań:

• blistry z folii aluminium/aluminium z 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające

2 pudełka po 60 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku.

• blistry z folii aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 60 × 1 i 120 × 1 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 × 1 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa

8. Numer pozwolenia

Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie – Pozwolenie nr Nintedanib Accordpharma, 150 mg, kapsułki miękkie – Pozwolenie nr

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej.

Nintedanib Accordpharma 150 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka miękka (kapsułka).

Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 16 mm, koloru brzoskwiniowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF1”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.

Nintedanib Accordpharma, 150 mg, kapsułki miękkie Miękka kapsułka żelatynowa długości około 18 mm, koloru brązowego, nieprzejrzysta, o podłużnym kształcie, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „JF2”, zawierająca zawiesinę o barwie od jaskrawo zielonkawożółtej do bladożółtej.

Produkt leczniczy Nintedanib Accordpharma jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.

Leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem.

Nie wolno przyjmować produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma w dniu, w którym podawano chemioterapię docetakselem (= dzień 1). W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać indywidualnych dawek dobowych nintedanibu ponad zalecaną dawkę w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Informacje na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel.

Dostosowanie dawki Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (patrz Tabele 1 i 2) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego).

Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zgodnie z opisem w Tabeli 1 i Tabeli 2.

W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma. W razie specyficznego zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) do > 3 × górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do < 2 × GGN (patrz Tabela 2) leczenie produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym Nintedanib Accordpharma (patrz także punkt 4.4).

Tabela 1: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych

Działanie niepożądane wg CTCAE*	Dostosowanie dawki
Biegunka stopnia≥=2.=prz=pezonad=T=kolejny=dcnhi= pomimloeczenia przeciwbiegunkowego LUB Biegunka stopnia ≥ 3. pomimo leczenia przeciwbiegunkowego	Po przerwaniu leczenia i złagodzeniu objawów do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, zmniejszenie dawki z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę oraz – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.
Wymioty stopnia ≥=2.= I (LUB) Nudności stopnia ≥ 3. pomimo leczenia przeciwwymiotnego
Inne niehematologiczne lub hematologiczne działania= niepożądane=stop=n≥i=3.a=

• CTCAE: Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych

Tabela 2: Zalecane schematy dostosowania dawki produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma (nintedanib) w razie zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT oraz stężenia bilirubiny

Zwiększenie aktywności AspAT/ AlAT i podwyższenie stężenia bilirubiny	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 2,5 × GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 1,5 × GGN LUB Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT do > 5 × GGN	Po przerwaniu leczenia i powrocie aktywności aminotransferaz do poziomu ≤ 2,5 × GGN w połączeniu z powrotem stężenia bilirubiny do normy zmniejszenie⁤awki=z 200 dobę do 150 mg dwa razy na dobę – w razie konieczności kolejnego zmniejszenia dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na=dobę.=
Zwiększenie=aktywności=AspAT=i=Elu=bAFlAT=do== > 3 × GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 × GGN i ALP do l < 2 × GGN	Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem eczniczym Nintedanib Accordpharma.

mg dwa=r

AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; AlAT: aminotransferaza alaninowa; ALP: fosfataza alkaliczna; GGN: górna granica normy.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥ 70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat) (patrz punkt 5.1). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania ze względu na wiek pacjenta(patrz punkt 5.2).

Rasa i masa ciała Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki nintedanibu (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskoamerykańskiego są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min).

Zaburzenia czynności wątroby Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (> 90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh; patrz punkt 5.2). Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) ani ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania Produkt leczniczy Nintedanib Accordpharma w kapsułkach musi być przyjmowany doustnie, najlepiej podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6).

Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym LUME-Lung 1 (patrz punkt 5.1) większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną biegunkę. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, na przykład loperamid; w razie wystąpienia biegunki może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2).

Często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego były: nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.8). Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2) pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczeniem wspomagającym przeciw nudnościom i wymiotom może być podawanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych lub antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia.

W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy kontrolować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2).

Neutropenia i posocznica U pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥ 3. wg CTCAE w porównaniu z leczeniem docetakselem w monoterapii. Obserwowano późniejsze powikłania, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem).

Podczas leczenia należy kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego.

Czynność wątroby Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby sklasyfikowanymi jako B w skali Child-Pugh. Chociaż nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenie wątroby zakończone zgonem. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [AlAT, AspAT, ALP, gamma-glutamylotransferaza (GGT)] i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego.

Przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy kontrolować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii nintedanibem po zaprzestaniu stosowania docetakselu.

W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2). Należy zbadać inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie działania. Leczenie nintedanibem należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT > 3 × GGN; bilirubina całkowita ≥ 2 × GGN i ALP < 2 × GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.

Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzeń czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy kontrolować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki”).

Krwawienia Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniu klinicznym (LUME-Lung 1; patrz punkt 5.1) z nintedanibem częstość krwawień w obu grupach leczenia była porównywalna (patrz punkt 4.8). Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu, ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego.

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (> 2,5 mL świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem.

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków (dane dotyczące badań klinicznych, patrz również „Leczenie przeciwzakrzepowe” poniżej). W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 4.2). Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego.

Leczenie przeciwzakrzepowe Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem (doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, patrz „Krwawienia” powyżej). U pacjentów stosujących długotrwale heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień. Pacjenci, u których podczas leczenia doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego, mogli kontynuować leczenie nintedanibem i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon, należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień.

Przerzuty do mózgu Stabilne przerzuty do mózgu Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu.

Czynne przerzuty do mózgu Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Pacjenci leczeni nintedanibem mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie nintedanibem.

Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe W badaniu fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1) częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo zatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna. Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni nintedanibem mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem.

U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia nintedanibem, a w wyjątkowych przypadkach nintedanib można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka.

Białkomocz nerczycowy Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego.

Powikłanie gojenia ran Nintedanib, z powodu swojego mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. W badaniu LUME-Lung 1 nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie nintedanibem należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany.

Wpływ na odstęp QT Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1).Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT.

Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

Szczególne grupy pacjentów W badaniu 1199.13 (LUME-Lung 1) odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z masą ciała poniżej 50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥ 50 kg, jednak liczba pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów o masie ciała < 50 kg.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W dedykowanym badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedaniubu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61-raza w oparciu o AUC i 1,83-raza w oparciu o C max. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C max podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z produktem nintedanib mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem (patrz punkt 4.2).

Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z nintedanibem.

Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m² pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z produktów leczniczych w znaczącym stopniu.

Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania nintedanibu u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga leczenia. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia nintedanibem swojemu lekarzowi lub farmaceucie.

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia nintedanibem.

Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.

Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia nintedanibem.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Przedstawione w poniższych punktach dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oparte są na międzynarodowym głównym badaniu fazy III 1199.13 (LUME-Lung 1), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, porównującym leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem ze skojarzeniem placebo z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu oraz na danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku typowymi dla nintedanibu były: biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT) i wymioty. Tabela 3 zawiera podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów. Opis postępowania w przypadku wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Wybrane działania niepożądane obserwowane podczas badania LUME-Lung 1 opisane są poniżej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego, odnotowanych w głównym badaniu LUME-Lung 1 u pacjentów z NDRP o utkaniu gruczolakoraka (n = 320) oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Następujące terminy zostały zastosowane w celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działań niepożądanych wymieniono je według zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 < 1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1 000 < 1/100)	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Gorączka= neutropeniczna, ropnie=poIsoczni= c	= a	=
waburze=knira=wi i układu chłonnego	Neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna)	Małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	wmniejszony apl zaburzenia równowagi elektrolitowej	edtwoydt,nienie†I =zmniejszemnasiey ciała	=	=
waburze=nia układu nerwowego	keuropatia obwo	=Bdoówl=gałowy1)=	=	Zespół=tylne=j odwracalnej= encefalopa= tii
waburze=sneriac=a	=	=	Zawał=mięśnia= sercowe(gpoatrz punkt‴.4)=	=
waburzenia naczyniowe	Krwawi1e)= nie ⡰atpruznkt 4.4)	Żylna=choroba= zakrzepow- o zator3o),wa k adciśnienie=tętnicze=	= t	Tętniaki= irozwarstwienia ętnicy
waburzenżiołąadka=i= jelit	Biegunka, wymio nudności, bóle brzucha	=ty,	merforac1),ja zapalenie trzus2) t	Zapalenie okrężnicy= ki
Zaburzenia wątroby= idróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransfe alaninowej (AlAT), zwiększenie t aktywności aminotransfe asparaginianowe (AspAT), zwiększenie aktywności fosfatazy alkaliczn(eAj=LP) we krwi	eiperbilirubine zwiększenie rakatyzwy=ności gamm-galutamylo ransferazy (GGT) razy= j=	mmoileako,we= uszkodzenie= wątroby	=
waburzensikóary= itkanki podskórnej ł	Zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamó= ustnejwFy,sypka, ysie1n)=ie	Świąd=	=	=
waburze=nneirae= k idróg moczowych		Białkomocz1)=	Niewydolność nerek= ⡰atpruznkt 4.4)	=

1. W badaniach klinicznych częstość występowania u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo z docetakselem. 2) U pacjentów przyjmujących nintedanib w leczeniu IPF i NDRP zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość z tych zdarzeń była zgłaszana u pacjentów ze wskazaniem IPF. 3) Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Biegunka Biegunka wystąpiła u 43,4% (stopnia ≥ 3.: 6,3%) pacjentów z gruczolakorakiem w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. U większości pacjentów biegunka ustępowała po przerwaniu leczenia, leczeniu przeciwbiegunkowym i zmniejszeniu dawki nintedanibu.

Zalecane sposoby postępowania i schematy dostosowania dawki w razie wystąpienia biegunki, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemia Działania niepożądane związane z wątrobą wystąpiły u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły działania niepożądane związane z wątrobą stopnia ≥ 3. U pacjentów ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby właściwym sposobem postępowania było stopniowe zmniejszanie dawki wg ustalonego schematu; całkowite zaprzestanie leczenia konieczne było tylko u 2,2% pacjentów. U większości pacjentów takie zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby było odwracalne.

Informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny podano odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.

Neutropenia, gorączka neutropeniczna i posocznica Odnotowano przypadki posocznicy i gorączki neutropenicznej, występujących jako powikłania neutropenii. Odsetki występowania posocznicy (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) były większe w grupie leczonej nintedanibem niż w grupie placebo. Ważne jest, aby podczas leczenia kontrolować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 4.4).

Krwawienie W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego (patrz także punkt 4.4).

Perforacja U pacjentów leczonych nintedanibem perforacja jest spodziewanym działaniem niepożądanym, związanym z mechanizmem działania leku. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego była jednak mała.

Neuropatia obwodowa Wykazano, że podczas leczenia docetakselem dochodzi również do wystąpienia neuropatii obwodowej. Neuropatię obwodową odnotowano u 16,5% pacjentów z grupy placebo i 19,1% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka nintedanibu podawana w badaniach fazy I wynosiła 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowo-tyrozynowej, kod ATC: L01EX09.

Mechanizm działania Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src).

Działanie farmakodynamiczne Angiogeneza nowotworowa jest istotnym procesem przyczyniającym się do wzrostu i progresji guza oraz powstawania przerzutów i jest najczęściej wywoływana przez uwalniane przez komórki guza czynniki proangiogenne (tzn. VEGF i bFGF), które przyciągają komórki śródbłonka, jak i komórki okołonaczyniowe organizmu gospodarza, ułatwiając zaopatrzenie w tlen i składniki odżywcze za pośrednictwem układu krążenia gospodarza. W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza.

Pomiary metodą rezonansu dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) wykazały antyangiogenne działanie nintedanibu u ludzi. Działanie to nie było wyraźnie zależne od dawki, jednak do większości odpowiedzi dochodziło przy dawkach ≥ 200 mg. Analiza regresji logistycznej wykazała znamienny statystycznie związek działania antyangiogennego z ekspozycją na nintedanib. Efekty w badaniu DCE-MRI obserwowane były 24-48 godzin po pierwszym podaniu produktu leczniczego i utrzymywały się lub nawet narastały po ciągłym leczeniu przez kilka tygodni. Nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy odpowiedzią obserwowaną w badaniu DCE-MRI a następczym, klinicznie znaczącym zmniejszeniem rozmiaru zmiany docelowej, jednakże odpowiedź w badaniu DCE-MRI związana była ze stabilizacją choroby.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność w głównym badaniu fazy III LUME-Lung 1 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Nintedanib Accordpharma oceniano u 1 314 pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po jednym wcześniejszym rzucie leczenia chemioterapią. „Miejscowa wznowa” zdefiniowana była jako ponowne miejscowe wystąpienie guza bez przerzutów w momencie włączenia do badania. Badanie objęło 658 pacjentów (50,1%) z gruczolakorakiem, 555 pacjentów (42,2%) z rakiem płaskonabłonkowym i 101 pacjentów (7,7%) z innym utkaniem guza.

Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej nintedanib w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. dożylnie co 21 dni (n = 655) lub placebo doustnie dwa razy na dobę w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. co 21 dni (n = 659). Randomizacje poddano stratyfikacji według stanu sprawności (0 lub 1) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wcześniejszego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie), obecności przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz histologii guza (rak płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy).

Charakterystyka pacjentów była zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia w ramach populacji ogólnej badania i podgrupach według histologii. W populacji ogólnej 72,7% pacjentów była płci męskiej. Większość pacjentów była rasy innej niż żółta (81,6%), mediana wieku wynosiła 60 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (28,6%) lub 1 (71,3%); jeden pacjent miał wyjściowy stan sprawności

2. U pięciu i ośmiu dziesiątych procenta (5,8%) pacjentów w chwili włączenia do badania odnotowano

stabilne przerzuty do mózgu, a 3,8% było uprzednio leczonych bewacyzumabem. Stadium zaawansowania choroby określono przy użyciu klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) wydanie 6 lub 7. W populacji ogólnej 16,0% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 22,4% miało stadium zaawansowania IIIB i 61,6% miało stadium zaawansowania IV. Do badania włączono 9,2% pacjentów z rozpoznaną miejscową wznową choroby. W przypadku pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka 15,8% miało stadium zaawansowania choroby < IIIB/IV, 15,2% miało stadium zaawansowania choroby IIIB, a 69,0% miało stadium zaawansowania choroby IV. Do badania zostało włączonych 5,8% pacjentów z gruczolakorakiem z rozpoznaną miejscową wznową choroby zgodnie z oceną w punkcie wyjściowym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS), oceniany przez niezależną komisję oceniającą (ang. independent review committee, IRC) w oparciu o populację zgodną z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) i weryfikowany na podstawie badania histologicznego. Głównym drugorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Pozostałe parametry skuteczności obejmowały odpowiedź obiektywną, kontrolę choroby, zmianę wielkości guza i zależną od zdrowia jakość życia.

Dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 21% dla populacji ogólnej (współczynnik ryzyka (HR) 0,79; 95% przedział ufności (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019), zgodnie z oceną niezależnej komisji oceniającej (IRC). Wynik ten został potwierdzony w analizie PFS (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), która objęła wszystkie zdarzenia odnotowane do dnia końcowej analizy OS. Analiza przeżycia całkowitego w populacji ogólnej nie wykazała istotności statystycznej (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05). Należy odnotować, że wstępnie zaplanowane analizy według histologii wykazały istotne statystycznie różnice pod względem OS między grupami leczenia wyłącznie w populacji gruczolakoraka (Tabela 4).

Jak przedstawiono w Tabeli 4 dodanie nintedanibu do docetakselu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 23% dla populacji z gruczolakorakiem (HR 0,77; 95% CI: 0,62 0,96). Podobnie też wykazano istotną poprawę w zakresie innych punktów końcowych badania, takich jak kontrola choroby i zmiana wielkości guza.

Tabela 4: Wyniki skuteczności badania LUME-Lung 1 dla pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka

Nintedanib +=docetaks=emllaceb=+=odocetaks=el Przeżycie wolne od progresji choroby*(PFS) – analiza pierwotna Pacjenci, n 277 285= iiczba=przypadków=zgon=ulub=progres=nj⠥i⤀I= 152=E54,9)= 180=E63,2)= Median=PaFS=[miesiące]= 4,0= 2,8= HR=E95%=CI=) 0,77=E0,62;=0,96F= Wartość=p,=na=podsta=swtireatyfik=toewsat=ulneogJgro ank=** 0,0193= Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)G⨪analiza okresu kontrolnego Pacjenci, n 322 336 Liczba przypadków=zgon=ulub=progresji=, n EBF 255=E79,2)= 267=E79,5)= Median=PaFS=[miesiące]= 4,2= 2,8= HR=E95%=CI=) 0,84=E0,71=;1,00)= Wartość=p,=na=podsta=swtireatyfik=toewsat=ulneogJgro an=k** 0,0485= hontro=clhaoro=[b%y]= 60,2= 44,0= Ilor=sazazns=EV5%=CI+) 19, 3 (14, 2; 26, 4) wartość p+= < 0,0001= Odpowiedź=obiekt=[y%w]n=a 4,7= 3,6= Ilor=sazazns=EV5%=CI+) 13, 2 6(,0 1; 29, 3) wartość p+= 0,4770= wmniejsze=gnuizae=[%]° - 77, 6 - 9,0 7 wartość p̊ 2000,0 Przeżycie całkowite (OS)*** Pacjenci, n 322 336 Liczba przypadków=zgonu=n, =⠥F= 259=(80,4)= 276=(82,1)= Median=OaS=[miesiące]= 12,6= 10,3= HR=E95%=CI=) 0,83=E0,70;=0,99F= Wartość=p,=na=podsta=swtireatyfik=toewsat=ulneogJgro an=kG 0,0359= HR: współczynnik ryzyka, CI: przedział ufności

• Analiza pierwszorzędowa PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 713 zdarzeń PFS na podstawie oceny IRC w ogólnej populacji ITT (332 zdarzenia u pacjentów z gruczolakorakiem). ** Stratyfikacja w zależności od wyjściowego stanu sprawności wg ECOG (0 lub 1), obecności przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz uprzedniego leczenia bewacyzumabem (tak lub nie). *** Analiza OS i analiza okresu kontrolnego PFS przeprowadzona po zaobserwowaniu 1 121 zgonów w ogólnej populacji ITT (535 zdarzeń u pacjentów z gruczolakorakiem). + Iloraz szans i wartość p obliczona na podstawie modelu regresji logistycznej, skorygowanego o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1). ° Skorygowana średnia najlepszej procentowej zmiany wartości początkowej i wartość p obliczona na podstawie

modelu ANOVA, skorygowana o początkowy stan sprawności wg ECOG (0 lub 1), początkową obecność przerzutów do mózgu (tak lub nie) oraz wcześniejsze leczenie bewacyzumabem (tak lub nie).

Wykazano statystycznie istotną poprawę OS na korzyść leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z gruczolakorakiem z 17% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR 0,83; p = 0,0359) i wydłużeniem mediany OS o 2,3 miesiąca (10,3 wobec 12,6 miesiąca; Rycina 1).

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z guzem o utkaniu gruczolakoraka w badaniu LUME-Lung 1 z podziałem na grupy leczenia.

Przeprowadzono określoną wcześniej ocenę w populacji pacjentów z gruczolakorakiem, którzy w chwili włączenia do badania mieli szczególnie złe rokowanie, tj. pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu lub wkrótce po jej zakończeniu. Populacja ta obejmowała pacjentów z gruczolakorakiem, u których progresję stwierdzono w chwili włączenia do badania, i którzy zostali włączeni do badania w okresie krótszym niż 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu. Leczenie tych pacjentów nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem zmniejszyło ryzyko zgonu o 25% w porównaniu do skojarzenia placebo z docetakselem (HR 0,75; 95% CI: 0,60-0,92; p = 0,0073). Mediana OS uległa wydłużeniu o 3 miesiące (nintedanib: 10,9 miesiąca; placebo: 7,9 miesiąca). W analizie post-hoc pacjentów z gruczolakorakiem, u których stwierdzono progresję i którzy zostali włączeni do badania w okresie ≥ 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR dla OS: 0,89, 95% CI, 0,66-1,19). Odsetek pacjentów z gruczolakorakiem w stadium < IIIB/IV w momencie rozpoznania był niewielki i wyrównany w grupach leczenia (grupa otrzymująca placebo: 54 pacjentów (16,1%); grupa otrzymująca nintedanib: 50 pacjentów (15,5%)). HR w przypadku tych pacjentów w odniesieniu do PFS i OS wynosił odpowiednio 1,24 (95% CI: 0,68, 2,28) i 1,09 (95% CI: 0,70, 1,70). Jednak wielkość próby była mała, nie występowały istotne interakcje, a CI był szeroki i obejmował HR dla OS ogólnej populacji pacjentów z gruczolakorakiem.

Jakość życia Leczenie nintedanibem nie zmieniło istotnie czasu do nasilenia określonych w protokole objawów, tzn. kaszlu, duszności i bólu, ale spowodowało istotne nasilenie objawów biegunki. Odnotowano jednak ogólną korzyść z leczenia nintedanibem, bez pogorszenia ocenianej przez pacjentów jakości życia.

Wpływ na odstęp QT W dedykowanym badaniu porównującym monoterapię nintedanibem z monoterapią sunitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym analizie poddano i przeanalizowano wyniki pomiarów QT/QTc. W badaniu tym pojedyncze dawki doustne 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF. Nie przeprowadzono jednak badania, którego głównym celem była ocena QT podczas podawania nintedanibu w skojarzeniu z docetakselem.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań nintedanibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia.

Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20% w porównaniu do podawania na czczo (CI; 95,3-152,5%), a wchłanianie było opóźnione (mediana t max na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.). W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową otoczkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast.

Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (V ss: 1 050 L, 45,0% gCV).

Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze wynoszącą 0,869.

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202.

Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% w porównaniu do około 25% dla rozkładu przez esterazy. W nieklinicznych doświadczeniach w warunkach in vivo metabolit BIBF 1202 nie wykazał skuteczności pomimo swojej aktywności wobec receptorów docelowych substancji.

Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 mL/min, 28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 mL/min (32,6% gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4% dawki; 2,61% gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki; 26,3% gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV% około 50%).

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania dawek wielokrotnych). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla C max i 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok.

Inne informacje na temat interakcji z lekami

Metabolizm Nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP, bowiem nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP w badaniach nieklinicznych, a nintedanib nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu przez enzymy CYP.

Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt

4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP

1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W opisowej analizie farmakokinetyki i działań niepożądanych stwierdzono, że zwiększona ekspozycja na nintedanib wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, choć nie odnotowano takiej zależności w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Nie przeprowadzono analizy skuteczności w zależności od farmakokinetyki w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych. Analiza regresji logistycznej wykazała statystycznie istotny związek pomiędzy ekspozycją na nintedanib a odpowiedzią ocenianą w badaniu DCE-MRI.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych grupach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów onkologicznych oraz u pacjentów z grupy docelowej. Na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), przerzuty do wątroby, stopień sprawności w skali ECOG, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek, masa ciała i rasa mają umiarkowany wpływ na ekspozycję na nintedanib (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowaną w badaniu klinicznym LUME-Lung-1 uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Zaleca się jednak dokładną obserwację pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).

Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUC τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta (5. centyl) i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5% pacjentów z tej grupy miało ponad 75 lat.

Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży.

Masa ciała Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC τ,ss było zwiększone o 25% u pacjenta o masie 50 kg (5. centyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta o masie 100 kg (95. centyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy ciała 71,5 kg.

Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33–50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii i o 16% większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16–22% mniejsza u pacjentów z Korei, w odniesieniu do pacjentów rasy kaukaskiej (skorygowana o masę ciała). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, uważa się, że obserwacje te nie są istotne klinicznie. Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone, ale mieszczą się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy kaukaskiej.

Zaburzenia czynności wątroby W dedykowanym badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie C max i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90% CI, odpowiednio, 1,3–3,7 dla C max i 1,2–3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie C max (90% CI 4,4–13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (5,7–13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh).

Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetyki pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę połączenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed podaniem i po podaniu150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowane współczynniki średnich geometrycznych (90% przedział ufności (CI)) wyniosły odpowiednio 117% (108%-127%; C max) i 101% (93%-111%; AUC0–tz) dla etynyloestradiolu oraz 101% (90%-113%; C ) i 96% (91%-102%; AUC ) dla max 0–tz lewonorgestrelu (n = 15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u szczurów obserwowane działania niepożądane (np. pogrubienie chrząstek nasadowych, zmiany patologiczne siekaczy) były w większości związane z mechanizmem działania nintedanibu (tzn. zahamowaniem VEGFR-2). Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków.

W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała.

Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.

Toksyczny wpływ na reprodukcję Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców. U szczurów obserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne w przypadku ekspozycji mniejszej od ekspozycji u ludzi występującej po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD), 200 mg dwa razy na dobę. Po ekspozycji subterapeutycznej zaobserwowano również wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic.

U królików działanie letalne na zarodki i płody obserwowano po ekspozycji około 8 razy większej od występującej po MRHD. Działanie teratogenne na łuk aorty oraz serce i układ moczowo-płciowy obserwowano po ekspozycji około 4 razy większej od występującej po MRHD, natomiast na rozwój szkieletu osiowego zarodka i płodu po ekspozycji 3 razy większej od występującej po przyjęciu MRHD.

U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5% podanej dawki).

Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Makrogologlicerydów lauryniany Lecytyna (E322)

Otoczka kapsułki Żelatyna Gliceryna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172)

Tusz użyty do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Amonu wodorotlenek Glikol propylenowy (E1520)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Nintedanib Accord, 100 mg, kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord, 100 mg, kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań:

• blistry z folii aluminium/aluminium z 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku.
• blistry z folii aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 60 × 1 i 120 × 1 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 × 1 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku.

Nintedanib Accord, 150 mg, kapsułki miękkie Produkt Nintedanib Accord, 150 mg, kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań:

• blistry z folii aluminium/aluminium z 60 i 120 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające

2 pudełka po 60 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku.

• blistry z folii aluminium/aluminium perforowane na wskroś, podzielne na dawki pojedyncze, z 60 × 1 i 120 × 1 kapsułkami miękkimi (opakowanie zawierające 2 pudełka po 60 × 1 kapsułek miękkich) w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa

8. Numer pozwolenia

Nintedanib Accordpharma, 100 mg, kapsułki miękkie – Pozwolenie nr Nintedanib Accordpharma, 150 mg, kapsułki miękkie – Pozwolenie nr

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: