Nintedanib

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej (kod ATC L01EX09). Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 oraz VEGFR 1-3. Dodatkowo hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną kinazę tyrozynową src (Src) oraz kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Mechanistycznie wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje wewnątrzkomórkowe kaskady przekazywania sygnałów, które odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc. Działanie przeciwfibrotyczne: w warunkach in vitro na komórkach ludzkich nintedanib hamuje procesy przypuszczalnie uczestniczące w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianie mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej oraz polaryzację makrofagów do postaci alternatywnie aktywowanej. Ponadto hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów – proliferację i migrację fibroblastów, ich transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów oraz wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) oraz włóknienia innych narządów wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Działanie naczyniowe: zmniejsza apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych oraz osłabia przebudowę naczyniową płuc, redukując proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek naczyń niedrożnych.

Dorośli: idiopatyczne włóknienie płuc (IPF); inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym. Dzieci i młodzież (6–17 lat): klinicznie istotne, postępujące, przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD). Dorośli, młodzież i dzieci od 6 lat: choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD).

Droga podania: doustna. Kapsułki przyjmowane podczas posiłku; połykane w całości, popijane wodą, bez żucia, otwierania ani kruszenia. Dopuszczalne przyjęcie z małą ilością (jedną łyżeczką) zimnego lub miękkiego pokarmu o temperaturze pokojowej (mus jabłkowy, budyń czekoladowy) i natychmiastowe połknięcie bez rozgryzania, tak aby kapsułka pozostała nienaruszona. Dorośli – idiopatyczne włóknienie płuc (IPF), inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym oraz choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD): zalecana dawka 150 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę zalecana wyłącznie u pacjentów nietolerujących dawki 150 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa 300 mg – nie przekraczać. Pominięcie dawki: wznowienie w kolejnym zaplanowanym terminie w dawce zalecanej, bez dawki dodatkowej. Dostosowanie dawki (dorośli): postępowanie w działaniach niepożądanych może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania do czasu ustąpienia działania niepożądanego; wznowienie w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę) lub zmniejszonej (100 mg dwa razy na dobę). Przy braku tolerancji dawki 100 mg dwa razy na dobę – całkowite zaprzestanie leczenia. W utrzymującej się biegunce, nudnościach i (lub) wymiotach mimo leczenia objawowego (w tym przeciwwymiotnego) – zmniejszenie dawki lub przerwanie; wznowienie w dawce 100 mg lub 150 mg dwa razy na dobę; w razie ciężkiego, uporczywego przebiegu – całkowite zaprzestanie. Po przerwaniu z powodu wzrostu AspAT lub AlAT > 3 × GGN, po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych – ponowne rozpoczęcie w dawce 100 mg dwa razy na dobę z możliwością zwiększenia do 150 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież (6–17 lat) – klinicznie istotne, postępujące, przebiegające z włóknieniem ILD oraz SSc-ILD: dawka zależna od masy ciała, podawana dwa razy na dobę w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach; dostosowywana do masy ciała w miarę postępu leczenia. Wg masy ciała: 13,5–22,9 kg – 50 mg (dawka zmniejszona 25 mg); 23,0–33,4 kg – 75 mg (zmniejszona 50 mg); 33,5–57,4 kg – 100 mg (zmniejszona 75 mg); ≥57,5 kg – 150 mg (zmniejszona 100 mg), każdorazowo dwa razy na dobę. Dawka zmniejszona zalecana u dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz w postępowaniu w przypadku działań niepożądanych. Przy zmniejszeniu masy ciała poniżej 13,5 kg leczenie należy przerwać. Postać ograniczająca podanie pediatryczne (postać kapsułek 100 mg i 150 mg): brak możliwości podania dawek mniejszych niż pełna dawka 100 mg; w razie potrzeby dawki alternatywnej należy zastosować inne produkty zawierające nintedanib. Monitorowanie w populacji pediatrycznej: regularne monitorowanie wzrostu, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich coroczna ocena zmian nasadowej płytki wzrostowej w badaniach obrazowych; rozważenie przerwania leczenia przy objawach zaburzenia wzrostu lub zmianach w płytce wzrostowej. Regularne badania stomatologiczne jamy ustnej co najmniej co 6 miesięcy, aż do zakończenia rozwoju uzębienia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): brak konieczności dostosowania dawki; u pacjentów ≥75 lat większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych. Zaburzenie czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki początkowej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek; nie badano stosowania przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - nadwrażliwość na orzechy ziemne lub soję - ciężkie nadciśnienie płucne Ostrożnie: - umiarkowane (B w skali Child-Pugh) lub ciężkie (C w skali Child-Pugh) zaburzenie czynności wątroby – leczenie niezalecane - łagodne zaburzenie czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) – konieczne zmniejszenie dawki - czynniki ryzyka zaburzeń czynności lub niewydolności nerek - znane ryzyko krwawienia, wrodzona predyspozycja do krwawień lub jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce - wyższe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, w tym rozpoznana choroba wieńcowa - przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub udar - czynniki ryzyka tętniaka lub rozwarstwienia tętnicy, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie - stan po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, owrzodzenie trawienne lub choroba uchyłkowa jelit w wywiadzie - jednoczesne stosowanie kortykosteroidów lub NLPZ - objawy zespołu nerczycowego - ryzyko podwyższenia ciśnienia krwi - łagodne do umiarkowanego nadciśnienie płucne – zalecane uważne monitorowanie - ryzyko wydłużenia odstępu QTc - znana alergia na orzechy ziemne – większe ryzyko nasilonych reakcji po spożyciu produktów zawierających soję - dzieci i młodzież – większa niepewność co do korzyści z leczenia

Substrat glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem – zwiększa ekspozycję na nintedanib 1,61 raza wg AUC i 1,83 raza wg Cmax. Inne silne inhibitory P-gp – erytromycyna, cyklosporyna – mogą zwiększać ekspozycję na nintedanib; wymaga to uważnego monitorowania tolerancji. Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub całkowitego zaprzestania stosowania. Silne induktory P-gp zmniejszają ekspozycję: ryfampicyna redukuje ekspozycję na nintedanib do 50,3% wg AUC i do 60,3% wg Cmax. Podobnie karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib; należy rozważyć produkt alternatywny bez lub o minimalnym działaniu indukującym P-gp. Metabolizm CYP: nintedanib jest metabolizowany przez enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu; w badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity (wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukuronian) nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP, wobec czego prawdopodobieństwo interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP uznaje się za niewielkie. Bez istotnych klinicznie interakcji: jednoczesne podawanie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na ich farmakokinetykę; bozentan nie wpływał na farmakokinetykę nintedanibu.

Przeciwwskazany w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Może powodować uszkodzenie płodu u ludzi. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia leczenie należy przerwać, a pacjentkę poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczność unikania zajścia w ciążę oraz stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Nie ma znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych – w takich przypadkach zaleca się alternatywną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Laktacja: brak danych o przenikaniu nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. W badaniach nieklinicznych niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% podanej dawki) przenikały do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci; podczas leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców. Badania toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej nie wykazały zaburzenia płodności samic szczurów przy ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnej z maksymalną zalecaną dawką u ludzi wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; podczas leczenia zaleca się zachowanie ostrożności przy prowadzeniu pojazdu lub obsłudze maszyn.

Wchłanianie: maksymalne stężenie w osoczu osiągane około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5–8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna niska – dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69%; wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszone wskutek działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja proporcjonalna do dawki w zakresie od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny osiągany najpóźniej w ciągu jednego tygodnia. Pokarm: ekspozycja zwiększona o około 20% w porównaniu z podawaniem na czczo, wchłanianie opóźnione (mediana tmaks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.). Dystrybucja: kinetyka dyspozycji co najmniej dwufazowa; duża objętość dystrybucji po infuzji dożylnej (Vss: 1 050 L). Wiązanie z białkami osocza duże – 97,8%, głównie z albuminami surowicy; preferencyjna dystrybucja w osoczu, proporcja krew:osocze 0,869. Metabolizm: główny szlak to hydrolityczne rozszczepienie przez esterazy, prowadzące do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. Następnie BIBF 1202 ulega glukuronidacji przez enzymy UGT (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, UGT 1A10) do glukuronianu BIBF 1202. Udział CYP niewielki – głównym enzymem CYP biorącym udział w metabolizmie jest CYP 3A4; metabolizm zależny od CYP stanowi in vitro około 5% wobec około 25% dla rozkładu przez esterazy. Nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP, dlatego nie należy się spodziewać interakcji z substratami, inhibitorami ani induktorami CYP. Eliminacja: całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej duży (CL: 1 390 ml/min). Wydalanie nerkowe minimalne – niezmieniona substancja czynna z moczem w ciągu 48 godzin: około 0,05% dawki po podaniu doustnym i około 1,4% po dożylnym; klirens nerkowy 20 ml/min. Główna droga to wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki), natomiast nerki mają niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki). Całkowita eliminacja (ponad 90%) w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania wynosił od 10 do 15 godzin. Liniowość: farmakokinetyka liniowa w odniesieniu do czasu (dane po pojedynczej dawce można stosować przy podawaniu wielokrotnym). Kumulacja po podaniu wielokrotnym 1,04-krotna dla Cmax i 1,38-krotna dla AUCτ. Transport: nintedanib jest substratem P-gp. Nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2, nie jest też substratem BCRP; in vitro słabe, klinicznie mało istotne hamowanie OCT-1, BCRP i P-gp. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja niezmieniona – nie miały na nią wpływu łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), płeć skorygowana o masę ciała, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja istotnie zwiększona – u ochotników z łagodnym zaburzeniem (klasa A wg Child-Pugh) Cmax i AUC były 2,2-krotnie większe niż u osób zdrowych; u ochotników z umiarkowanym zaburzeniem (klasa B wg Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa na podstawie Cmax i 8,7-krotnie większa na podstawie AUC. Nie prowadzono badań u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Wpływ populacyjny: umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję, uznany za nieistotny klinicznie ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą. Wiek: u pacjentów w wieku ≥ 75 lat ekspozycja większa o około 20–25% w porównaniu z pacjentami poniżej 65 lat. Masa ciała: odwrotna korelacja z ekspozycją – AUCτ,ss większe o 25% u pacjenta 50 kg i mniejsze o 19% u pacjenta 100 kg wobec mediany 71,5 kg. Rasa: ekspozycja o 33–50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16% większa u pacjentów z Japonii, a o 16–22% mniejsza u pacjentów z Korei w porównaniu z rasą białą. Dzieci i młodzież: dawkowanie doustne oparte na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych. Nie badano u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby; u dzieci i młodzieży z ILD przebiegającą z włóknieniem i łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) modelowanie wskazuje, że zalecane zmniejszenie dawki daje ekspozycję zgodną z ekspozycją u dorosłych z łagodnym zaburzeniem. Interakcje farmakokinetyczne: brak dowodów na istotną interakcję farmakokinetyczną między nintedanibem a pirfenidonem przy jednoczesnym podawaniu; jednoczesne podawanie z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu; jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.