Noctis Forte

Noctis Forte, 25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg doksylaminy wodorobursztynianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Noctis Forte, 25 mg, tabletki powlekane Niebieskie, podłużne tabletki powlekane, z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Krótkotrwałe, objawowe leczenie sporadycznej bezsenności u osób dorosłych, zwłaszcza w przypadku występowania trudności z zasypianiem, częstych przebudzeń nocnych lub wczesnego budzenia w godzinach porannych.

Dawkowanie

Dorośli Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg przyjmowana na 30 minut przed snem. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg, jeśli początkowa dawka nie zapewnia wystarczającego łagodzenia objawów bezsenności. W przypadku występowania senności w ciągu dnia zaleca się zmniejszyć dawkę produktu z 25 mg do 12,5 mg lub zapewnić co najmniej 8-godzinny odstęp między przyjęciem produktu a planowaną pobudką.

Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 25 mg (patrz punkt 4.4).

Okres leczenia powinien być jak najkrótszy. Produktu leczniczego Noctis Forte nie należy stosować dłużej niż przez 7 dni bez konsultacji z lekarzem (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Osoby w wieku powyżej 65 lat są bardziej podatne na występowanie różnych czynników, które mogą wymagać zmniejszenia dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 12,5 mg u osób w podeszłym wieku. U tych osób należy regularnie oceniać skuteczność leczenia.

Osoby w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwe na działanie dawki zwykle stosowanej.

Należy również wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko występowania działań niepożądanych w wyniku antycholinergicznego działania doksylaminy (patrz punkty 4.4 i 4.8). W związku z tym, w celu uniknięcia działań niepożądanych lub długoterminowych negatywnych skutków, maksymalna dawka dobowa u tych osób nie powinna przekraczać 12,5 mg.

Zaleca się jedynie krótkotrwałe stosowanie produktu leczniczego Noctis Forte, tzn. przez okres nie dłuższy niż jeden tydzień.

Dzieci i młodzież Doksylamina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności doksylaminy jako leku ułatwiającego zasypianie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania doksylaminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby istnieje zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych w wyniku kumulacji doksylaminy i jej metabolitów.

Doksylamina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i (lub) wątroby, jak również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3).

Nie należy stosować doksylaminy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki dobowej do 12,5 mg u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek.

Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać, popijając odpowiednią ilością wody. Tabletki należy przyjmować 30 minut przed udaniem się na spoczynek. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku.

Nie należy pić alkoholu podczas stosowania produktu leczniczego Noctis Forte (patrz punkt 4.5).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Nadwrażliwość na inne leki przeciwhistaminowe. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia krzyżowej reakcji nadwrażliwości z innymi lekami przeciwhistaminowymi, dlatego też nie wolno stosować leku przeciwhistaminowego blokującego receptory H1 w razie stwierdzenia nadwrażliwości na jakikolwiek lek z tej grupy.
• Astma.
• Przewlekłe zapalenie oskrzeli.
• Rozedma płuc.
• Jaskra.
• Przerost gruczołu krokowego.
• Bliznowaciejący wrzód trawienny.
• Zwężenie odźwiernikowo-dwunastnicze.
• Zwężenie szyi pęcherza moczowego.
• Ciężka niewydolność nerek lub schyłkowa niewydolność nerek.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO).
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów izoenzymów CYP450.

Należą do nich:

• leki z grupy SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna),
• antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna),
• leki przeciwarytmiczne (amiodaron),
• leki przeciwwirusowe z grupy inhibitorów proteazy (indynawir, rytonawir, telaprewir),
• leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol),
• terbinafina,
• chinidyna,
• nefazodon,
• bupropion,
• gemfibrozyl.
• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Produktu leczniczego Noctis Forte nie należy stosować dłużej niż przez 7 dni bez konsultacji z lekarzem. W przypadku leczenia trwającego dłużej niż tydzień zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, aby obniżyć ryzyko tzw. bezsenności z odbicia.

Jeśli wystąpi senność w ciągu dnia, zaleca się zmniejszenie dawki lub zapewnienie co najmniej 8-godzinnego odstępu między przyjęciem produktu a planowaną pobudką (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwe na działanie dawki zwykle stosowanej. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 12,5 mg (patrz punkt 4.2).

Przeciwcholinergiczne działanie doksylaminy zwykle może powodować objawy takie jak: suchość w jamie ustnej, zaparcia, zatrzymanie moczu i zaburzenia widzenia, ponadto może nasilić się senność w ciągu dnia i zawroty głowy.

U osób w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na zaburzenia funkcji poznawczych, takie jak niekorzystny wpływ na funkcjonowanie pamięci oraz zwiększone ryzyko upadku i zranienia. Zaburzenia te mogą występować wtórnie do przeciwcholinergicznego działania doksylaminy.

Leki przeciwhistaminowe często wykazują działanie przeciwcholinergiczne, na które osoby w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwe. Jeśli w ogóle jest to konieczne, leki przeciwhistaminowe należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami, które mogą dodatkowo nasilać działanie przeciwcholinergiczne. Do tych czynników należą m.in. zatrzymanie moczu lub zwężenie dróg moczowych, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, nieleczone nadciśnienie wewnątrzgałkowe, niekontrolowana pierwotna jaskra z otwartym kątem przesączania oraz niedrożność przewodu pokarmowego.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN Należy unikać picia alkoholu podczas stosowania doksylaminy (patrz punkt 4.5).

Doksylamina może powodować addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), gdy przyjmowana jest jednocześnie z alkoholem, lekami nasennymi, lekami uspokajającymi oraz innymi lekami wykazującymi działanie depresyjne wobec OUN.

Działanie przeciwcholinergiczne leków przeciwhistaminowych może ulec nasileniu, jeśli leki te stosowane są jednocześnie z przeciwcholinergicznymi lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi oraz może ulec wydłużeniu w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO).

Sok grejpfrutowy Nie wiadomo, czy sok grejpfrutowy hamuje metabolizm doksylaminy. Nie zaleca się picia soku grejpfrutowego podczas stosowania doksylaminy.

Drgawki i napady drgawkowe Należy zachować ostrożność u pacjentów z padaczką. Leki przeciwhistaminowe mogą czasami powodować nadpobudliwość, nawet w zalecanych dawkach terapeutycznych, a więc mogą obniżać próg drgawkowy.

Doksylaminę należy stosować bardzo ostrożnie u pacjentów, u których występowały ogniskowe (miejscowe) zaburzenia funkcjonowania kory mózgowej lub napady drgawek, ponieważ nawet małe dawki produktu leczniczego mogą wywołać ciężki napad padaczki.

U pacjentów ze stwierdzonym organicznym uszkodzeniem mózgu i drgawkami nawet stosunkowo małe dawki doksylaminy mogą wywołać kolejne drgawki. Zaleca się wykonanie badania EEG. Nie należy przerywać leczenia przeciwdrgawkowego w trakcie stosowania doksylaminy.

Narząd słuchu Doksylamina może maskować ototoksyczne działanie niektórych leków, takich jak aminoglikozydy podawane pozajelitowo, karboplatyna, cisplatyna, chlorochina i erytromycyna. Zaleca się okresowe badanie funkcji narządu słuchu.

Odwodnienie Leki przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 mogą nasilać objawy odwodnienia i udaru cieplnego ze względu na zmniejszone pocenie się, spowodowane ich działaniem przeciwcholinergicznym.

U chorych z guzem chromochłonnym nadnerczy leki przeciwhistaminowe mogą powodować zwiększone wydzielanie katecholamin (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie należy stosować doksylaminy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i (lub) wątroby.

Zaburzenia pracy serca Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z niewydolnością serca oraz u pacjentów leczonych na nadciśnienie tętnicze, gdyż leki przeciwhistaminowe mogą zwiększać ciśnienie krwi. W przypadku pacjentów z wydłużeniem odstępu QT należy również postępować ostrożnie, ponieważ, o ile tego typu działań nie zaobserwowano przy podawaniu doksylaminy, inne leki przeciwhistaminowe mogą powodować wydłużenie tego odstępu.

Tolerancja Wielokrotne stosowanie leków nasennych lub uspokajających może prowadzić do zmniejszenia lub utraty ich skuteczności (tolerancji).

Niepamięć następcza Leki nasenne mogą powodować niepamięć nawet w zalecanych dawkach terapeutycznych, zwłaszcza w ciągu pierwszych kilku godzin od zażycia. Ryzyko wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki, ale może być zmniejszone przez zastosowanie odpowiednio długiego i nieprzerwanego snu (7 – 8 godzin).

Interakcje farmakodynamiczne

Doksylamina wykazuje addytywne działanie depresyjne na OUN w przypadku jednoczesnego stosowania z alkoholem i innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN (leki nasenne, uspokajające, barbiturany).

Należy unikać jednoczesnego stosowania (również w ciągu ostatnich 14 dni przed rozpoczęciem leczenia doksylaminą) z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), które są stosowane m.in. w leczeniu depresji i choroby Parkinsona. Do tych leków należą np.: moklobemid, fenelzyna, izokarboksazyd, tranylcypromina, linezolid, błękit metylenowy, prokarbazyna, rasagilina i selegilina.

Działanie antycholinergiczne może być nasilone, gdy doksylamina stosowana jest jednocześnie z innymi lekami przeciwcholinergicznymi, w tym trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (np. amitryptyliną), lekami na chorobę Parkinsona (np. benzatropiną lub triheksyfenidylem), inhibitorami MAO lub neuroleptykami.

Należy dokładnie ocenić zasadność jednoczesnego stosowania doksylaminy z lekami przeciwhistaminowymi stosowanymi na skórę (np. difenhydramina w postaci kremu, maści lub roztworu), lekami przeciwskurczowymi (np. atropina, alkaloidy pokrzyku) i skopolaminą.

Leki, które powodują senność, takie jak: niektóre leki przeciwhistaminowe (np. difenhydramina), leki przeciwdrgawkowe (np. karbamazepina), inne leki stosowane w zaburzeniach snu lub zaburzeniach lękowych (np. alprazolam, diazepam, zolpidem), leki zwiotczające mięśnie, narkotyczne środki przeciwbólowe (np. kodeina) lub leki psychiatryczne (np. chloropromazyna, rysperydon, amitryptylina, trazodon) mogą wchodzić w interakcje z doksylaminą.

Ponieważ niektóre leki przeciwhistaminowe mogą wydłużać odstęp QT (mimo iż oddziaływania tego nie zaobserwowano w przypadku doksylaminy), należy unikać jednoczesnego podawania innych leków wydłużających odstęp QT (np. leków przeciwarytmicznych, niektórych antybiotyków, niektórych leków przeciwmalarycznych, niektórych leków przeciwhistaminowych, niektórych leków zmniejszających stężenie lipidów oraz niektórych leków przeciwpsychotycznych).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ leków na farmakokinetykę doksylaminy

Nie są znane enzymy odpowiedzialne za metabolizm doksylaminy. Nie wolno stosować silnych inhibitorów izoenzymów CYP450 razem z doksylaminą ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia działania doksylaminy i tym samym zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, w tym działania sedatywnego w ciągu dnia. Do tych leków należą: leki z grupy SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna), leki przeciwarytmiczne (amiodaron), leki przeciwwirusowe z grupy inhibitorów proteazy (indynawir, rytonawir, telaprewir), leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), terbinafina, chinidyna, nefazodon, bupropion i gemfibrozyl – patrz punkt 4.3.

Wpływ doksylaminy na farmakokinetykę innych leków

Istnieją ograniczone dane dotyczące hamowania metabolizmu innych leków przez doksylaminę. W związku z tym leki o wąskim indeksie terapeutycznym nie powinny być stosowane razem z doksylaminą ze względu na możliwość nasilenia ich działania oraz wzrost ryzyka występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Wpływ na wyniki badań diagnostycznych

Leki przeciwhistaminowe, w tym doksylamina, mogą hamować reakcję alergiczną w skórnych testach alergicznych. Zaleca się odstawienie doksylaminy na 3 dni przed planowanym wykonaniem takich testów.

Ciąża W badaniach epidemiologicznych nie stwierdzono teratogennego działania doksylaminy u ludzi. Doświadczenia z zastosowaniem doksylaminy w drugim i trzecim trymestrze ciąży są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu leku na płód. Dane przedkliniczne dotyczące szkodliwego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Stosowanie doksylaminy jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią Właściwości fizyko-chemiczne doksylaminy wskazują, że może ona przenikać do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Stosowanie doksylaminy jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność Nie wykonano badań dotyczących wpływu doksylaminy na płodność.

Doksylamina wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż należy do leków stosowanych w zaburzeniach snu. Lek może zmniejszyć czujność i szybkość reakcji, więc jest zalecane, aby nie prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn podczas jego stosowania.

doksylaminy są zazwyczaj łagodne i przemijające, częściej występują w pierwszych dniach leczenia.

Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów oraz wymieniono zgodnie z następującą częstością występowania:

Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko : ≥1/10 000 do <1 /1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000, w tym pojedyncze przypadki

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza

Zaburzenia psychiczne Rzadko: paradoksalne pobudzenie (zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku)

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: senność Rzadko: drżenie, drgawki

Zaburzenia oka Często: niewyraźne widzenie Niezbyt często: podwójne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika Często: zawroty głowy Niezbyt często: szum w uszach

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zwiększone wydzielanie śluzu w oskrzelach

Zaburzenia żołądka i jelit Często: suchość w jamie ustnej, zaparcia Niezbyt często: nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: zatrzymanie moczu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: osłabienie, obrzęki obwodowe Częstość nieznana: złe samopoczucie ogólne.

Inne działania niepożądane opisane w opublikowanych badaniach klinicznych doksylaminy:

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne

Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność

Zaburzenia żołądka i jelit Często: bóle górnej części brzucha Niezbyt często: niestrawność

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie Niezbyt często: uczucie zrelaksowania

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy przedawkowania

Przedawkowanie doksylaminy rzadko zagraża życiu pacjenta. Objawy zazwyczaj ustępują całkowicie w ciągu 24 – 48 godzin po zażyciu leku.

Jako zasadę, należy przyjąć możliwość zatrucia kilkoma lekami (tzn. spożycie kilku różnych leków).

Łagodne lub umiarkowane przedawkowanie może prowadzić do wystąpienia objawów, takich jak: senność, depresja lub pobudzenie OUN, objawy antycholinergiczne (rozszerzenie źrenic, gorączka, suchość w jamie ustnej, zmniejszone napięcie jelit), tachykardia, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, pobudzenie, splątanie i omamy. Ciężkie przedawkowanie może spowodować majaczenie, psychozy, niedociśnienie, drgawki, depresję oddechową, zaburzenia świadomości, śpiączkę i zgon.

Ciężkim powikłaniem może być rabdomioliza, po której następuje niewydolność nerek. W związku z tym uzasadnione jest przeprowadzanie systematycznej oceny stanu na podstawie aktywności kinazy kreatynowej.

Nie opisywano ciężkich działań niepożądanych w przypadku dawek terapeutycznych, tzn. dawka, której przypisuje się wystąpienie rabdomiolizy i śmierć to odpowiednio 13 mg/kg mc. oraz 25 mg/kg mc., czyli prawie 100 razy większa od zakresu dawek terapeutycznych. Rokowania zależą od toksyczności leku, które może przyczynić się do zgłaszanej śmiertelności w ok. 5% obserwowanych ciężkich przypadkach rabdomiolizy. Większość przypadków ma jednak łagodny przebieg. Jeżeli nie występują inne powikłania, ostra niewydolność nerek w rabdomiolizie jest odwracalna, a rokowania są bardzo pomyślne, chociaż całkowite ustąpienie objawów może się opóźnić.

Nie przeprowadzono badań nad wykorzystaniem hemodializy, hemofiltracji ani dializy otrzewnowej w kontekście przedawkowania doksylaminy. Środki te mogą mieć jednak ograniczoną skuteczność ze względu na znaczny stopień dystrybucji leku. Niemniej jednak, w przypadku braku możliwości wyeliminowania zatrucia kilkoma substancjami, hemodializa i dializa otrzewnowa mogą być zalecane. Wymuszona diureza jest skuteczna tylko w ograniczonym zakresie.

Postępowanie po przedawkowaniu

Wczesne wykrycie i leczenie rabdomiolizy jest konieczne, aby zminimalizować ryzyko uszkodzenia nerek. Leczenie rabdomiolizy wywołanej przedawkowaniem doksylaminy powinno polegać na intensywnym nawodnieniu pacjenta i alkalizacji moczu. Niezbędne jest intensywne nawodnienie z zastosowaniem krystaloidów, takich jak 0,9% roztwór chlorku sodu (NS) lub roztwór mleczanu Ringera (LR), podawanych drogą dożylną z szybkością 300-500 ml/godzinę u pacjentów dorosłych. Dotychczas nie stwierdzono różnicy w skuteczności pomiędzy NS i LR.

Brak swoistego antidotum w przypadku przedawkowania leków przeciwhistaminowych. Leczenie jest objawowe i podtrzymujące, z możliwością wykorzystania następujących zabiegów:

• wywołanie wymiotów,
• płukanie żołądka,
• leki wazopresyjne do leczenia niedociśnienia. Nie powinno stosować się adrenaliny, ponieważ może ona nasilać działanie obniżające ciśnienie krwi.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwhistaminowe do stosowania wewnętrznego, etery alkiloaminowe kod ATC: R06AA09

Mechanizm działania Doksylamina jest pochodną etanoloaminy o przeciwhistaminowym działaniu. Jest ona konkurencyjnym, odwracalnym i niespecyficznym antagonistą receptorów histaminowych H1.

Działanie farmakodynamiczne Doksylamina wykazuje istotne działanie nasenne i uspokajające, a także działanie przeciwcholinergiczne i przeciwwymiotne. Doksylamina przekracza barierę krew-mózg i oddziałuje na ośrodkowe receptory H1, wywołując tym samym działanie uspokajające. Wydaje się, że działanie uspokajające może być również spowodowane antagonistycznym działaniem w stosunku do receptorów serotoninowych i muskarynowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Doksylamina skutecznie skraca czas zasypiania oraz zwiększa głębokość i czas trwania snu.

Początek nasennego działania doksylaminy występuje w ciągu 30 minut, a maksymalny efekt po 1 – 3 godzinach po podaniu, co odpowiada czasowi, w którym lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu.

Profil działań niepożądanych doksylaminy związany jest głównie z jej właściwościami farmakodynamicznymi (jednoczesne działanie antycholinergiczne i histaminergiczne) i farmakokinetycznymi.

Doksylamina może powodować działanie uspokajające w ciągu dnia w przypadku stosowania jej przed snem, gdyż wykazuje długi okres półtrwania. Poziom czuwania i sprawności umysłowej w następnym dniu nie zostały dotychczas odpowiednio zbadane. U 10-25% pacjentów w następnym dniu może wystąpić uczucie uspokojenia podczas rozbudzania się po ponad 10 godzinach od przyjęcia leku.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym średnie maksymalne stężenie doksylaminy w osoczu (Cmax) występuje po 2-3 godzinach.

Dystrybucja Stopień wiązania doksylaminy z białkami osocza (głównie albuminami) jest niski i wynosi około 24%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 2,5 L/kg.

Metabolizm Metabolizm doksylaminy nie został całkowicie poznany i enzymy zaangażowane w ten proces nie zostały w pełni zidentyfikowane. Głównymi szlakami metabolizmu są N-demetylacja, N-utlenianie, hydroksylacja, N-acetylowanie, N-dealkilacja i rozpad wiązania eterowego.

Eliminacja Okres półtrwania wodorobursztynianu doksylaminy wynosi około 10-13 godzin u zdrowych, młodych, dorosłych osób, a jego wydłużenie do około 12-16 godzin występuje u osób w podeszłym wieku. Lek jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej (około 60%) oraz w postaci metabolitów

• nordoksylaminy i dinordoksylaminy. Brak danych dotyczących farmakokinetyki doksylaminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Jednakże przewidywana jest zwiększona ekspozycja na lek u tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wodorobursztynian doksylaminy jest silnym induktorem (typ fenobarbitalu) enzymów wątrobowych cytochromu P450 u myszy, chociaż brak jest dowodów na taką indukcję u ludzi. Wodorobursztynian doksylaminy powoduje także glukuronidację tyroksyny u myszy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tyroksyny oraz zwiększenia stężenia TSH w surowicy.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy i szczurów stwierdzono, że narządem docelowym dla toksycznego działania doksylaminy jest wątroba. Uważa się, że to działanie związane jest z indukcją enzymów CYP450 i nie ma znaczenia dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów obserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz dodatkowo rozszerzenie źrenic i drżenie.

W dwóch długoterminowych badaniach rakotwórczości (trwających 104 tygodnie) u szczurów i myszy zaobserwowano wzrost częstości występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych i gruczolaków komórek pęcherzykowych tarczycy u myszy oraz gruczolaków i raków wątroby u samców szczurów. Indukcja enzymów CYP450 i glukuronidacja tyroksyny są najbardziej prawdopodobnymi mechanizmami odpowiedzialnymi za powstawanie tego typu zmian nowotworowych u zwierząt. Nie uważa się, żeby te mechanizmy miały istotne znaczenie podczas stosowania leku u ludzi. W opisanych badaniach brak danych dotyczących ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.

Badania na myszach wykazały, że doksylamina przekracza barierę łożyskową. Lek wykrywany był w zarodkach w stężeniu większym niż stężenie, jakie występowało w osoczu ciężarnych samic.

U szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność nawet po zastosowaniu dawek znacznie większych niż zalecane w praktyce klinicznej.

Brak danych dotyczących wpływu na rozwój około- i poporodowy.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan dwuwodny Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki: Hypromeloza 6 mPa*s Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol 6000 Indygotyna, lak (E132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowania 7, 10, 14 oraz 20 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

BIOFARM Sp. z o.o.

ul. Wałbrzyska 13 60-198 Poznań tel.: +48 61 66 51 500

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 23090

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.04.2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: