Doksylamina

Lek przeciwhistaminowy do stosowania ogólnego (wewnętrznego); pochodna monoetanoloaminy (eter alkiloaminowy) o właściwościach uspokajających, wykazująca działanie przeciwmuskarynowe i wyraźny efekt sedatywny. Konkurencyjny, odwracalny i niespecyficzny antagonista receptorów histaminowych H1. Działanie farmakodynamiczne: silne działanie nasenne i uspokajające, a także przeciwwymiotne i przeciwcholinergiczne. Przekracza barierę krew–mózg i oddziałuje na ośrodkowe receptory H1, wywołując działanie uspokajające. Efekt sedatywny może dodatkowo wynikać z antagonizmu wobec receptorów serotoninowych i muskarynowych. Skuteczność: skraca czas zasypiania oraz zwiększa głębokość i czas trwania snu.

Krótkotrwałe, objawowe leczenie sporadycznie występującej bezsenności u dorosłych. Przydatna zwłaszcza przy trudnościach z zasypianiem, częstych przebudzeniach nocnych oraz wczesnym budzeniu porannym.

Droga podania doustna; tabletki połyka się, popijając wodą, na 30 minut przed udaniem się na spoczynek. Można je przyjmować z jedzeniem lub po jedzeniu – nie wpływa to na dostępność biologiczną. Dorośli (≥18 lat): dawka początkowa 12,5 mg na 30 minut przed snem; możliwe zwiększenie do 25 mg, jeśli dawka początkowa nie zapewnia wystarczającego łagodzenia objawów bezsenności. Wg innej charakterystyki dawka wynosi 25 mg podawanych 30 minut przed snem. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 25 mg. Przy senności w ciągu dnia: zmniejszenie dawki z 25 mg do 12,5 mg albo zapewnienie co najmniej 8-godzinnego odstępu między przyjęciem a planowaną pobudką; alternatywnie wcześniejsze przyjęcie dawki dla zapewnienia przynajmniej 8-godzinnego odstępu od przyjęcia do przebudzenia. Osoby w podeszłym wieku (>65 lat): bardziej narażone na inne schorzenia, które mogą wymagać zmniejszenia dawki; dawka początkowa 12,5 mg 30 minut przed snem, z możliwością zwiększenia do 25 mg, jeżeli okaże się nieskuteczna. W razie działań niepożądanych dawkę zmniejsza się do 12,5 mg na dobę; skuteczność leczenia poddaje się ciągłej ocenie. Dzieci i młodzież <18 lat: stosowanie niezalecane – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności jako środka ułatwiającego zasypianie. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki dobowej do 12,5 mg. Czas leczenia: jak najkrótszy, zwykle od kilku dni do jednego tygodnia; nie dłużej niż 7 dni bez konsultacji z lekarzem; wg jednej z charakterystyk leczenie należy przerwać najpóźniej po dwóch tygodniach codziennego stosowania. Przed przyjęciem należy zapewnić dostatecznie długi czas na sen (8 godzin), aby uniknąć senności następnego dnia rano. Podczas stosowania nie należy pić alkoholu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne leki przeciwhistaminowe - astma - przewlekłe zapalenie oskrzeli - rozedma płuc - jaskra - przerost gruczołu krokowego - bliznowaciejący wrzód trawienny - zwężenie odźwiernikowo-dwunastnicze - zwężenie ujścia pęcherza moczowego - ciężka niewydolność nerek, w tym schyłkowa, oraz ciężka niewydolność wątroby - jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP450 (SSRI – fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna; makrolidy – klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna; amiodaron; inhibitory proteazy – indynawir, rytonawir, telaprewir; azole – flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol; terbinafina, chinidyna, nefazodon, bupropion, gemfibrozyl) - ciąża i karmienie piersią - bezsenność trwająca dłużej niż 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia - guz chromochłonny nadnerczy, u chorych którym leki przeciwhistaminowe mogą powodować zwiększone wydzielanie katecholamin Ostrożnie: - osoby w wieku powyżej 65 lat, ze względu na większą wrażliwość na działania niepożądane - umiarkowana niewydolność nerek i (lub) wątroby, u których nie należy stosować doksylaminy - łagodne zaburzenia czynności wątroby lub nerek, z redukcją dawki dobowej do 12,5 mg - padaczka - ogniskowe zaburzenia kory mózgowej, przebyte napady drgawek lub organiczne uszkodzenie mózgu, gdyż nawet małe dawki mogą wywołać drgawki - zatrzymanie moczu lub zwężenie dróg moczowych, jaskra z zamkniętym kątem, nieleczone nadciśnienie wewnątrzgałkowe, niekontrolowana pierwotna jaskra z otwartym kątem oraz niedrożność przewodu pokarmowego - hipokaliemia lub inne zaburzenia gospodarki elektrolitowej - niewydolność serca oraz leczone nadciśnienie tętnicze, gdyż leki przeciwhistaminowe mogą zwiększać ciśnienie krwi - wydłużenie odstępu QT, ponieważ inne leki przeciwhistaminowe mogą wydłużać ten odstęp - stany sprzyjające odwodnieniu i udarowi cieplnemu z powodu zmniejszonego pocenia się - jednoczesne stosowanie z lekami przeciwcholinergicznymi lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi - jednoczesne stosowanie z alkoholem, lekami nasennymi, uspokajającymi i innymi lekami hamującymi OUN - jednoczesne stosowanie leków o wąskim indeksie terapeutycznym - jednoczesne leczenie lekami ototoksycznymi (aminoglikozydy pozajelitowe, karboplatyna, cisplatyna, chlorochina, erytromycyna), których działanie może być maskowane

Nasilenie hamującego wpływu na OUN: addytywne działanie depresyjne na OUN przy jednoczesnym stosowaniu z alkoholem i innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN – nasennymi, uspokajającymi, barbituranami; do leków wywołujących senność, które mogą wchodzić w interakcję, należą też niektóre leki przeciwhistaminowe (np. difenhydramina), leki przeciwdrgawkowe (np. karbamazepina), inne leki stosowane w zaburzeniach snu lub lękowych (np. alprazolam, diazepam, zolpidem), leki zwiotczające mięśnie, narkotyczne środki przeciwbólowe (np. kodeina) oraz leki psychiatryczne (np. chloropromazyna, rysperydon, amitryptylina, trazodon). Alkohol może w nieprzewidywalny sposób nasilić działanie doksylaminy. IMAO: należy unikać jednoczesnego stosowania – również w ciągu ostatnich 14 dni przed rozpoczęciem leczenia – z inhibitorami monoaminooksydazy (m.in. moklobemid, fenelzyna, izokarboksazyd, tranylcypromina, linezolid, błękit metylenowy, prokarbazyna, rasagilina, selegilina). Nasilenie działania antycholinergicznego przy łączeniu z innymi lekami przeciwcholinergicznymi: trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (np. amitryptylina), lekami stosowanymi w chorobie Parkinsona (np. benzatropina, triheksyfenidyl), inhibitorami MAO, neuroleptykami, dyzopiramidem. Wymaga dokładnej oceny zasadność jednoczesnego stosowania z lekami przeciwhistaminowymi stosowanymi na skórę (np. difenhydramina w postaci kremu, maści lub roztworu), lekami przeciwskurczowymi (np. atropina, alkaloidy pokrzyku) i skopolaminą. Leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym: guanabenz, klonidyna lub metylodopa w połączeniu z lekami przeciwhistaminowymi mogą nasilać działanie uspokajające. Aminy sympatykomimetyczne: adrenalina w leczeniu niedociśnienia tętniczego nie powinna być stosowana u pacjentów przyjmujących doksylaminę, ponieważ może wywołać jeszcze większy spadek ciśnienia; noradrenalina może być natomiast wykorzystywana w leczeniu ciężkiego wstrząsu. Odstęp QT: mimo że dla doksylaminy nie obserwowano wpływu na QT, należy unikać łączenia z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT (np. przeciwarytmicznymi, niektórymi antybiotykami, niektórymi przeciwmalarycznymi, niektórymi przeciwhistaminowymi, niektórymi zmniejszającymi stężenie lipidów oraz niektórymi przeciwpsychotycznymi). Należy też unikać leków wywołujących zmiany gospodarki elektrolitowej, takie jak hipokaliemia lub hipomagnezemia (np. niektóre leki moczopędne). Interakcje farmakokinetyczne: enzymy odpowiedzialne za metabolizm doksylaminy nie są znane. Nie wolno stosować silnych inhibitorów izoenzymów CYP450 razem z doksylaminą ze względu na ryzyko nasilenia jej działania i zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym sedacji w ciągu dnia; należą do nich leki z grupy SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna), leki przeciwarytmiczne (amiodaron), przeciwwirusowe inhibitory proteazy (indynawir, rytonawir, telaprewir), przeciwgrzybicze z grupy azoli (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), terbinafina, chinidyna, nefazodon, bupropion i gemfibrozyl. Dane o hamowaniu metabolizmu innych leków przez doksylaminę są ograniczone, dlatego leki o wąskim indeksie terapeutycznym nie powinny być stosowane razem z doksylaminą ze względu na możliwość nasilenia ich działania i wzrost ryzyka działań niepożądanych. Pokarm: badania biodostępności u zdrowych ochotników nie wykazały różnic między podaniem na czczo a podaniem z posiłkiem. Testy diagnostyczne: doksylamina może hamować reakcję alergiczną w skórnych testach alergicznych – zaleca się jej odstawienie na 3 dni przed planowanym wykonaniem testów. Ogólnie interakcje odpowiadają profilowi sedujących leków przeciwhistaminowych.

Profil ogólnie łagodny i przemijający; działania niepożądane częściej występują w pierwszych dniach leczenia. Dominują senność oraz działanie przeciwcholinergiczne: suchość w ustach, zaparcia, niewyraźne widzenie, zatrzymanie moczu, nasilenie wydzielania oskrzelowego oraz zawroty głowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – rzadko: niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza. Zaburzenia psychiczne – rzadko: paradoksalne pobudzenie (zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku). Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: senność; rzadko: drżenie, drgawki. Zaburzenia oka – często: niewyraźne widzenie; niezbyt często: podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika – często: zawroty głowy; niezbyt często: szum w uszach. Zaburzenia naczyniowe – niezbyt często: niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego – często: zwiększone wydzielanie śluzu w oskrzelach. Zaburzenia żołądka i jelit – często: suchość w jamie ustnej, zaparcia; niezbyt często: nudności, wymioty, biegunka. Zaburzenia skóry – niezbyt często: wysypka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: zatrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne – niezbyt często: osłabienie, obrzęki obwodowe; częstość nieznana: złe samopoczucie ogólne. Dodatkowo w opublikowanych badaniach klinicznych opisano – zaburzenia psychiczne: często bezsenność, pobudzenie; niezbyt często koszmary senne; zaburzenia układu nerwowego: często zawroty głowy, bóle głowy; zaburzenia oddechowe: niezbyt często duszność; zaburzenia żołądka i jelit: często bóle górnej części brzucha, niezbyt często niestrawność; zaburzenia ogólne: często zmęczenie, niezbyt często uczucie zrelaksowania. Objawy opisywane ogólnie dla tej klasy leków przeciwhistaminowych (bez szczególnego odniesienia do doksylaminy): zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca; refluks dwunastniczo-żołądkowy; zaburzenia czynności wątroby (żółtaczka cholestatyczna); wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG; zmniejszenie lub zwiększenie łaknienia; bóle mięśni; zaburzenia koordynacji, zaburzenia pozapiramidowe, parestezja, zaburzenia psychoruchowe; depresja; zmniejszenie wydzielania oskrzelowego; łysienie, alergiczne zapalenie skóry, nadmierne pocenie, nadwrażliwość na światło; niedociśnienie. Nasilenie i częstość występowania działań niepożądanych można kontrolować poprzez zmniejszenie dawki dobowej. Osoby powyżej 65 lat są bardziej narażone na działania niepożądane, ponieważ mogą mieć inne schorzenia lub stosować jednocześnie inne leki. Po przedawkowaniu – najczęstszym objawem było upośledzenie świadomości; obserwowano także zachowania psychotyczne, drgawki oraz objawy antymuskarynowe, takie jak tachykardia i rozszerzenie źrenic. W 7 z 442 przypadków przedawkowania odnotowano rabdomiolizę z towarzyszącym wzrostem kinazy kreatynowej w osoczu i mioglobinurią, co sugeruje bezpośredni toksyczny wpływ doksylaminy na mięśnie prążkowane.

Badania epidemiologiczne nie wykazały działania teratogennego u ludzi. Duża ilość danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży wskazuje na brak wpływu na występowanie wad rozwojowych oraz toksyczności dla płodu i noworodka. Doświadczenia dotyczące stosowania w drugim i trzecim trymestrze ciąży są niewystarczające, a wpływu na płód nie można wykluczyć; dane przedkliniczne dotyczące szkodliwego wpływu na rozrodczość są niewystarczające. Stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane. Karmienie piersią: dane fizykochemiczne wskazują na przenikanie do mleka kobiecego. Ponieważ noworodki mogą być bardziej wrażliwe na działanie leków przeciwhistaminowych oraz bardziej podatne na reakcje paradoksalne, takie jak rozdrażnienie i pobudliwość, nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka w okresie karmienia. Stosowanie w okresie laktacji jest przeciwwskazane. Płodność: brak dostępnych danych dotyczących potencjalnego wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność nawet przy dawkach znacznie większych niż zalecane w praktyce klinicznej.

Wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Doksylamina powoduje senność, może osłabiać czujność i zaburzać zdolność reagowania. Zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn przynajmniej w ciągu pierwszych kilku dni stosowania, do czasu ustalenia indywidualnej reakcji, w zależności od przyjętej dawki oraz czasu, jaki upłynął od jej przyjęcia.

Wchłanianie: dobrze rozpuszczalna, o wysokiej przenikalności (badania in vitro w komórkach Caco-2 sugerują wysoki stopień przenikalności). Po podaniu doustnym średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 2-3 godzinach. Pokarm nie zmienia istotnie ekspozycji (Cmax i AUC porównywalne na czczo i z pokarmem). Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza (głównie albuminami) niskie, ok. 24%. Pozorna objętość dystrybucji 2,5 L/kg; doksylamina przenika przez barierę krew-mózg. Dystrybucja tkankowa zwykle szybka. Metabolizm: niecałkowicie poznany, enzymy zaangażowane w proces nie w pełni zidentyfikowane. Główne szlaki: N-demetylacja, N-utlenianie, hydroksylacja, N-acetylowanie, N-dealkilacja i rozpad wiązania eterowego. U myszy jest induktorem cytochromu P450 podobnym do fenobarbitalu, ale nie jest jasne, czy działa jako induktor enzymu u ludzi. Eliminacja: okres półtrwania ok. 10-13 godzin u zdrowych, młodych dorosłych, wydłużający się do ok. 12-16 godzin u osób w podeszłym wieku. Wydalanie głównie z moczem w postaci niezmienionej (ok. 60%) oraz jako metabolity – nordoksylamina i dinordoksylamina. Farmakokinetyka/farmakodynamika: działanie nasenne osiągane w ciągu 30 minut, najsilniejsze w okresie 1-3 godzin po podaniu; utrzymuje się przez 6-8 godzin. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; przewidywana jest zwiększona ekspozycja u tych pacjentów.