Norvir

Każda saszetka z proszkiem do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 10mg0rytonawiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek dosporządzania zawiesiny doustne. j

Beżowy/bladożółty do żółtego proszek.

Rytonawir jest wskazanyjako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne podawanych w skojarzeniuinhibitor proteayzw ramach skojarzonej terapipri zeciwretrowirusoweju pacjent zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności 1 (HIV-1)(dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych)(patrz punkty4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

Rytonawir powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Jeśli rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla odpowiedniego inhibitora proteazy.

Następujące inhibitory proteazy HIV-1, w podanych niżej dawkach, dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako środkiem nasilającym ich właściwości farmakokinetyczne.

Dorośli Atazanawir 300mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. Fosamprenawir 700mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100mg dwa razy na dobę. Lopinawir w jednym produkcie z rytonawirem (lopinawir ⬠rytonawir): 400mg ⬠100mg lub 800mg ⬠200mg. Typranawir 500mg dwa razy na dobę z rytonawirem 200 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjent , którzy nie byli uprzednio lecze⸠ni Darunawir 600mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusow(eang. antiretroviral treat,ment ART)⸠Darunawir 800mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Należy zapoznać się z ChPL dla darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Darunawir 800mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART.

2

Dzieci i młodzież Rytonawir jest zalecany u dzieci w wieku 2 lat i starsz.yDchalsze zalecenia odnośnie dawkowania, patrz ChPL dla innych inhibitor proteazy dopuszczonych do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem.

Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania dawek znajdują się w punkcie „Sposób podawania” poniżej oraz w punkcie 6.6.

Specjalne grupy pacjent

Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetycznewskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowaniadawkirytonawiru (patrz punkt5.2).

Zaburzenia czynności nerek Ponieważ rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu rytonawiru.

Zaburzenia czynności wątroby Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze stabilnymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy może się zwiększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazyw celu uzyskania infromacji o szczególnym dawkowaniu w tej populacji pacjent .

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Norviru dzieci w wieku poniżej 2 lat⸠Aktualne dane przedstawiono w putnkach 5.1i 5.2, ale brakzaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Norvir proszek dosporządzania zawiesiny doustnej podaje się doustnie, posypując nim pokarm o półpłynnej konsystencji (mus jabłkowy lub budyń waniliowy) lub mieszając z płynem (woda, napój mleczny o smaku czekoladowym lub mieszanka dla niemowląt). Szczegółowe informacje o przygotowaniu i podawaniu produktu Norvir proszeskpodorządzania zawiesiny doustnej, patrz punkt

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

niezgodnie z zaleceniami.

Norvir proszek dosporządzania zawiesiny doustnej należy przyjmować z jedzeniem. Spożycie masła z orzeszków ziemnych, kremu orzecho-wczoekoladowego do smarowania pieczywa lub syropu z czarnych porzeczek bezpośrednio po przyjęciu dawki zmniejszy gorzki smak wjamie ustnej, jaki pozostawia Norvir proszek dosporządzania zawiesiny doustnej.

Przepisaną dawkę produktu Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej można po zmieszaniu z wodą podawać przez sondę do karmienia, jak to opisano w punkcie 6.6. Jeśli lek podawany jest przez sondę do karmienia, należy postępować zgodnie z dołączonymi do niejinstrukcjam.i

3

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Rytonawiru nie należy stosować u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby.

Badaniaiÿývitÿýi in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki (patrz punkt 5.1).Przeciwwskazane jest stosowanie następujących produktów leczniczych z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu produktu leczniczego. Powoduje to zwiększenie ekspozycji na podawany w skojarzeniu produkt leczniczy i ryzyka wystąpienia istotnych pod względem klinicznym działań niepożądanych:

Grupa farmakoterapeutyczna	Produkty lecznicze z tej grupy	Uzasadnienie
Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu
Antagonistareceptora adrenergicznego α1	Alfuzosyna	Zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwb owe	Petydyna, propoksyfen	Zwiększenie stężeń norpetydyny i propoksyfenu w osoczu. W wyniku te,gozwiększenie ryzyka ciężkiej depresji oddechowej lub nieprawidłowości parametrów hematologicznyc,hlub innyccihężkich działań niepożądanych tych leków.
Lekiprzeciwdławicowe	Ranolazyna	Zwiększone stężenia ranolazyny w osoczu, co może zwiększać ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwnowotworowe	Neratynib	Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności(patrz punkt 4.5).
	Wenetoklaks	Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazsytopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne	Amiodaron, beprydyl, dronedarone, nkainid, flekainid, propafenon, chinidyna	Zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidyny w osoczu. W wynik tego zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków.
Antybiotyki	Kwas fusydowy	Zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu.
Leki przeciw dnie moczanowej	Kolchicyna	Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).

u

4

Leki przeciwhistaminowe	Astemizol, terfenadyna	Zwiększenie stężeń astemizolu i terfenadyny w osoczu. W wyniku te,gozwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywoływanych przez te leki.
Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne	Lurazydon	Zwiększeniestężenia lurazydonu w osocz, uco może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
	Klozapina, pimozyd	Zwi ększenie stężeń klozapiny i pimozydu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń parametrów hematologicznych lub innycicęhżkich działań niepożądanych tych leków.
	Kwetiapina	Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Jednoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Pochodne sporyszu	Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina	Zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu, prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń krwionośnych i niedokrwienia.
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego	Cyzapryd	Zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten lek.
Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi
Inhibitory reduktazy HMG -CoA	Lowastatyna, symwastatyna	Zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP)	Lomitapid	Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu (PDE5⤀	Awanafil 5	Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
	Syldenafil	Przeciwwskazany wyłącznie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego. Zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu zwiększa możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniemsyldenafilu reakcji niepożądanych (w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia). Patrz punkt 4.4 i punkt 4.5 odnośnie stosowania w skojarzeniu syldenafilu u pacjent z zaburzeniami erekcji.
	Wardenafil	Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

5

Leki uspokajająceⰠleki nasenne	Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i triazolam	Zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanego doustnie i triazolamu w osoczu. wyniku tego, zwiększenie ryzyka bardzo silnej sedacjii depresjodi dechowej, wywołanych przez te leki. Ś( rodki ostrożności podczas podawania midazolamu pozajelitowo, patrz punkt 4.5).
Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających rytonawir
Preparaty ziołowe	Dziurawiec zwyczajny	Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzykozmniejszeniastężenia rytonawiru w osoczu iosłabienia jego działania klinicznego (patrz punkt 4.5).

W

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupyinhibitor proteayz. Należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania danego inhibitora proteyaz⸠Z tego względu należy zapoznać się z ChPL dla danego inhibitora proteayz.

Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV-1.Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjent zchorobami związanymi z HIV.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania Zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki. Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i (lub) biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Hemofilia Informowano o nasileniu się krwawień, w tym o występowaniu samoistnych krwiaków skórnych i wylew krwi do jam stawowych, u chorych na hemofięlitypu A i B, leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym z tych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub przywrócono je po czasowym przerwaniu leczenia. Postulowanotniisenie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zaburzenia. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia.

Mas a ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidówi glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i styeml życia. W odniesieniu doipil dów, w niektórych przypadkacishtnieją dowody,że zmiany tewynikają z leczenia, podczas gdyw odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowod na powiązanie z konkretnym leczeniem ⸠W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy

6 we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV⸠ Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zapalenie trzustki Należy wziąć pod uwagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli występują objawy kliniczne (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (takie jak podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujące na zapalenie trzustki. Pacjentów, u których występują te objawy przedmiotowe lub podmiotowe należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerwać leczenie produktem Norvir (patrz punkt 4.8).

Zapalny zespół rekonstytucjiimmunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonej terapiiprzeciwretrowirusowej (ang. cÿýÿýÿýÿýiÿý ÿýÿýiÿýtÿýÿýiÿýÿý tÿýCAÿýRÿýT), wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pÿýÿýÿýyÿýiÿýjirÿýec.iWszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

W stanachrekonstytucijmi munologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Grave-saBasedowai autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Choroba wątroby Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.)2. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusow ą, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i grożących zgonem działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami o stosowanych produktach leczniczych.

U pacjent z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowaniskaojarzonejterapii przeciwretrowirusowej nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby występują częściej i dlatego należy jemonitorować zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia oznak pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

Choroba nerek Ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu rytonawiru ⡰atrz również punkt 4.2).

Podczas stosowania w praktyce klinicznej z fumaraniezmoprd oksylu tenofowiru (DF) informowano o niewydolności nerek, zaburzeniu czynności nerek, zwiększeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzeniu bliższych kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).

Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowanmie kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupreąs,j podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej skojarzonetejrapiiprzeciwretrowirusowej

7

(CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir, w rzadkich przypadkachinformowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiruu takich pacjent (patrz punkt 5.1).

Iÿýeÿýÿýcje ÿýiÿýÿými pÿýÿýÿýtÿýi lecÿýÿýcÿými

Inhibitory proteazy HIV podawane w skojarzeniru ytonz awirem

Profile interakcji inhibitor proteazyHIV, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.

Opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do profilu interakcji leków z grupyinhibitor proteazy, patrz punk4t .5. Należy również zapoznać się z ChPL dla danego inhibitora proteazy, którego właściwości farmakokinetyczne ulegają nasileniu.

Tyÿýÿýÿýir Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dcaew200mg wiązało się z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjent zjednocześnie występującym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie szczególnejostrożności, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko toksycznego działania na wątrobę.

Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego.

Fÿýÿýÿýÿýÿýwir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane.

ÿýÿýÿýÿýir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Należy wówczas dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Szczegółowe informacje, patrz ChPL dla atazanawiru.

Innenieretrowirusowe produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z rytonawirem

Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić, jeśli rytonawir jest stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą sytuacji, gdy rytonawir w dawce 100mg i 200mg stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy szczegółowo uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące

8 stosowania danegoinhibitora proteazy. Z tego względu należy zapoznać się z punktem 4.4 CPLh dla danego inhibitora proteayz, aby ustalić, czy w tym przypadku mają zastosowanie poniższe informacje.

Iÿýÿýÿýtÿýÿý fÿýÿýÿýÿýesteÿýÿýy tyÿý 5 Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru i tych produktów należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.).5Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3)⸠Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjent z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3).

Iÿýÿýÿýtÿýÿý ÿýÿýÿýtÿýÿý-CHÿýMG Metabolizm symwastatyny i lowastatyny- inhibitor reduktazy HMG-CoA - w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego ze względu na zwiększone zagrożenie miopatią, w tym rabdomiol izą, nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem. Należy też zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania białka transportowego . Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy leki te są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy. Metabolizm prawastatynyflui wastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).

Kÿýcÿýcyÿý U pacjent leczonychkolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Diÿýÿýÿýÿý Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć (patrz punkt 4.5).

Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta.

Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę. Należy częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę zależnie od wyników badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny.

ÿýÿýÿýlÿýÿýÿýÿýÿý Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego.

Glikÿýÿýÿýykÿýÿýeÿýÿýÿý Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie

9 przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowegodziałania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Trazodon Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3Ai d4 latego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu, jeśli stosowany jest jednocześnie z rytonawirem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obserwowano u zdrowych ochotników w badaniach interkacji tych produkt po podaniu pojedynczej dawki (patrz punkt 4.5).

Rywaroksaban Nie zaleca się stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban, ze względu na ryzyko zwiększenia krwawienia (patrz punkt 4.5).

Riocyguat Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na riocyguat (patrz punkt 4.5).

Worapaksar Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na worapaksar (patrz punkt 4.5).

Bedakilina Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalniemoże zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną⸠ Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.o5 raz ChPL dla bedakiliny⤀.

Delamanid Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz ChPL dla delamanidu).

Błędy związane z podawaniem leku

Należy zwrócić szczególną uwagę na dokładne obliczenie dawki rytonawiru, zapis sposobu podawania leku, informację o wydawaniu leku i instrukcję dotyczącą dawkowania, aby zminimalizować ryzyko błędów związanych z podawaniem leku i podaniem za małej jego dawki. Jest to szczególnie ważne w przypadku niemowląt i małych dzieci.

ÿý5 ÿýterÿýcje z innymi prÿýuktÿýi leczniczymi i inne rÿýzaje interÿýcji

Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu tego drugiego produktu, co może nasilać lub wydłużać jego działania lecznicze i niepożądane. W przypadku stosowania wybranych produkt leczniczych (np. alprazolam) hamujące działanie rytonawiru na CYP3A4 może się z czasem zmniejszyć. Rytonawir wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportowe . Hamujące działanie rytonawiru (stosowanego z innymi inhibitorami proteazy lub bez) na aktywność glikoproteiny P może z czasem ulec zmniejszeniu (np. digoksyna i feksofenadyna, patrz tabela poniżej – „Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi”. Rytonawir może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i

CYP2C19 zwiększając przez to biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tą drogą i może spowodować zmniejszenie og noustrojoweejkspozycji na te produkty lecznicze, co mogłoby osłabiać lub skrócić ich działanie lecznicze.

Istotne informacje odnośnie interakcji z produktami leczniczymi, gdy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zawarte są również w ChPL dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy.

Produkty lecznicze, które wpływają na stężenie rytonawiru

Stężenie rytonawiru w surowicy może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hyÿýÿýcÿý ÿýÿýÿýÿýÿý). Jest to spowodowane indukowaniem przez dziurawiec zwyczajny enzymów metabolizujących produkt leczniczy. Stosowanie w skojarzeniu preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny i rytonawiru jest przeciwwskazane. Jeśli pacjent już przyjmuje preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić preparat i gdy to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenie rytonawiru może się zwiększyć po odstawieniu dziurawca zwyczajnego. Może być zatem konieczne ponowne dobranie dawki rytonawiru. Indukcja enzymów może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie po zaprzestaniu leczenia dziurawcem zwyczajnympat(rz punkt 4.3).

Wybrane produkty lecznicze (np. fenytoina i ryfampicyna) podawane w skojarzeniu z rytonawirem mogą wpływać na stężenia rytonawiru w surowicy. Interakcje te opisane są w tabeli poniżej.

Produkty lecznicze, na które ma wpływ podawanie rytonawiru

Interakcje między rytonawirem i inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi nie będącymi inhibitorami proteazy oraz lekami nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi podano w tabelach poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produkt Leczniczych.

Interakcje⁺⁰roduktamieczniczymi– rytonawir⁺⁩nhibitorami⁰roteazy

Produkt leczniczy podawany⁷ skojarzeniu	Dawka produktu leczniczego podawanego⁷ skojarzeniu (mg)	Dawka produktu NORVIR (mg)	Oceniany⁰rodukt leczniczy	AUC	Cmin
Atazanawir	300 co′h4	100 co′h4	Atazanawir	↑ 86─	↑ 11-krotnie
			Atazanawi1r	↑ 2-krotnie	↑ 3-7-krotnie
	Rytonawir zwiększa stężenia atazanawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność atazanawiru w dawce″00mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u leczonych już wcz eśniej pacjentów. Dalsze informacje lekarze znajdą w ChPL dla⁡tazanawir. u
Darunawir	600,⁰ojedyncza dawka	100 co‱h2	Darunawir	↑ 14-krotnie
	Rytonawir zwiększa stężenia darunawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A. Dla⁺apewnieniadziałania leczniczego darunawir musi być stosowany z rytonawirem. Nie badano stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z darunawirem⸠Dalsze⁩nformacje⁰aPLtrzdl⁃ah⁤arunawi. ru
Fosamprenawir	700 co‱h2	100 co‱h2	Amprenawir	↑ 2,4-krotnie	↑ 11-krotnie
	Rytonawir zwiększa stężenia amprenawiru (z fosamprenawiru) w surowicy⁷⁷yniku hamowania⁩zoenzymu CYP3A4.⁆saomprenawir musi być stosowany z rytonawirem dla zapewnienia działania leczniczego. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fosamprenawiru w dawce‷m00g dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce‱00mg dwa razy na dobę. Nie badano stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z fosamprenawirem. Dalsze informacje lekarze znajdą w ChPL dla⁦soamprenawir. u
Indynawir	800 co‱h2	100 co‱h2	Indynawir2	↑ 178%	NO
			Rytonawir	↑ 72─	NO

Nelfinawir	1250⁣o‱2h 100 co‱h2 Nelfinawir ↑ 20⁤o″9%
Typranawir	500 co‱h2 200 co‱h2 Typranawir ↑ 11-krotnie
	Rytonawir ↓ 40─

Rytonawir zwiększa stężenia indynawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4⸠Nie⁵stalonodpowiedniego⁤awkowania⁴akiegoeczenia⁳kojarzonegoⰠkt e zapewniałoby bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne osiąga się podając dawki większe niż 100 mg dwa razy na dobę. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru (100mg dwa razy na dobę) i indynawiru (800 mg dwa razy na dobę) należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej. NO Rytonawir zwiększa stężenia nelfinawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4⸠Nie⁵stalonoodpowiedniego⁤awkowania⁴akiegoeczenia⁳kojarzonegoⰠkt e zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne osiąga się stosując dawki większe niż 100mg dwa⁲yazna dobę. ↑ 29-krotnie NO Rytonawir zwiększa stężenia typranawiru w surowicy w wyniku hamowania CYP3A. Dla zapewnienia działania leczniczego typranawir musi być podawany z małymi dawkami rytonawiru. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa⁲azya dobę z typranawirem, ponieważ skuteczność takiego leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Dalsze informacje lekarze znajdą w ChPL dla⁴ypranawi.ru NO: nie określono.

1. Na podstawie porównania krzyżowego z atazanawirem w dawce 400 mg raz na dobę

w monoterapii⸠

2. Na podstawie porównania krzyżowego z indynawirem w dawce 800 mg trzy⁲azya

dobę w monoterapii.

Interakcje⁺⁰roduktamieczniczymi– rytonawir z lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy

Produkteczniczy podawany⁷ skojarzeniu	Dawka produktu leczniczego podawanego⁷ skojarzeniu mg)	Dawka produktu NORVIR mg)	Oceniany produkt leczniczy	AUC	Cmin
Marawirok	100 co‱h2	100co‱2h	Marawirok	↑ 161%	↑ 28─
	Rytonawir zwiększa stężenia marawiroku w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A. Marawirok można podawać z rytonawirem w celu zwiększenia narażenia na marawirok.⁄alsze⁩nformacje⁰atPLrz⁃dlhaarawiroku.
Raltegrawir	400,⁰ojedyncza dawka	100 co‱2 h	Raltegrawir	↓ 16─	↓ 1%
	Podawanie⁷ skojarzeniu rytonawiru z⁲altegrawirem⁰owoduje niewielkie⁺ stężeń raltegrawiru.
	NO: nie określono. 1. Na podstawie porównania grup równoległych
Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi
Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu		Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg)	Dawka produktu NORVIR (mg)	Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu	Działanie na Cmax produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu
Antagonistareceptora α1-adrenergicznego
Alfuzosyna		Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz⁰unkt 4.3)⸠
Pochodne amfetaminy
Amfetamina		Rytonawir⁰odawanyakoek przeciwretrowirusowy⁰rawdo hamujeCYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są

mniejszenie podobnie podobnie

	jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach o działaniu przeciwretrowirusoywm patrz⁰unkt‴⸴⤀.
Leki przeciwb owe
Buprenorfina	16⁣o′4h	100 co‱h2	↑ 57─	↑ 77─
Norbuprenorfina			↑ 33─	↑ 108%
Metabolity⁧lukuronidowe			↔	↔
	Zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie doprowadziło do istotnych pod względem klinicznym zmian farmakodynamicznych w populacji pacjentów tolerujących opioidy. Nie jest⁺atemoniecznaodyfikacja⁤awki buprenorfinyub⁲yto gdy te dwa produkty podaje się jednocześnie. Gdy rytonawir stosuje się w skojarzeniu zy⁩mnninhibitorem proteazy i buprenorfiną, należy zapoznać się z ChPL podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych informacji o dawkowaniu.
PetydynaⰠpropoksyfen	Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo zwiększenie stężeń norpetydyny oraz⁰ropoksyfenuw osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz⁰unkt‴⸳⤀.
Fentanyl	Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczneubakoek przeciwretrowirusowy⁨amuje CYP3A4⁩⁤lategooczekuje się, że zwiększy stężenia fentanylu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych (w tym depresji oddechowej), gdy fentanyl podawany jest jednocześnie z rytonawirem.
Metadon1	5,⁰ojedyncza dawka	500 co‱h2	↓ 36─	↓ 38─
	Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podawanego jednocześnie z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem⁧luknurowo ym. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosowanie dawki.
Morfina	Stężenia morfiny mogą być zmniejszone ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez podawany w skojarzeniu rytonawir⁳tosowanyakoek przeciwretrowirusowy jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.
Leki przeciwdławicowe
Ranolazyna	Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny. Jednoczesnepodawanie ranolazynyest⁰rzeciwwskazane patrz⁰unkt‴⸳⤀.
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron,⁢epryddryloⰠnedaron, enkainid,⁦lekainid,⁰ropafenon,⁣hi	Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo nizwdyięnakszenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronuⰀenkainiduⰠ flekainiduⰠpropafenonuraz chinidyny⁷ osoczu i⁤lategoes przeciwwskazane (patrz⁰unkt 4.3).
Digoksyna	0,5,⁰ojedyncz dawka dożylna	a300 co‱h,2 3 dni	↑ 86─	NO
	0,4,⁰ojedyncz dawka⁤oustna	a200 co‱h,2 13⁤ni	↑ 22─	↔
	Ta interakcja może być spowodowana modyfikacją przez rytonawir, stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, procesu wypływu digoksyny zależnego od glikoproteiny P. Zwiększone stężenia digoksyny obserwowane u pacjentów otrzymujących rytonawir mogą z czasem ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji (patrz punkt 4.4).

nawiru, podobnie ub podobnie t

Leki przeciwaÿýmÿýÿýzne
Teofilina1	3 mg/kg⁣o‸h	500 co‱h2	↓ 43─	↓ 32─
	Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny, kiedy podawana jest z rytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2.
Leki przeciwnÿýÿýwÿýÿýe i inhibitÿýÿýkinÿý
Afatynib	20 mg, pojedyncza dawka 40 mg, pojedyncza dawka 40 mg, pojedyncza dawka	200 co‱2 h/ 1 h przed 200 co‱2 h/ podawane⁷ skojarzeniu 200 co‱2 h/ 6 h po	↑ 48─ ↑ 19─ ↑ 11─	↑ 39─ ↑ 4% ↑ 5%
	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania białka oporności raka piersi – BCRP ang.breastÿýÿýÿýer resistaÿýe prÿýein)⁩silnego hamowania glikoproteiny⁐przez rytonawir. Stopień zwiększenia AUC i Cmax zależy od czasu podania rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z rytonawirem(należy zapoznać się z ChPL afatynibu). Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu⸀
Abemacyklib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A 4 przez⁲ytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu⁩rytonawir⸠u Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem⁡bemacyklibu⸀
Apalutamid	Apalutamid jest umiarkowanym⁤o⁳ilnego⁩nduktorem⁃YP3A4,⁣ może prowadzić do zmniejszenia narażenia na rytonawir i może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto, stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z⁡palutamidem
Cerytynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny⁐przez rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas⁰odawania⁣erytynibu⁷⁳kojarzeniryu tonazwirem. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem⁣erytynibu⸀
Dazatynib,ilotynib,⁷inkrystynaⰠ winblastyna	Gdy leki te podawane są w skojarzeniu z rytonawirem, ich stężenia w surowicy mogą się zwiększyć, co prowadzić może do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.
Enkorafenib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa.
Fostamatynib	Podawanie⁦ostamaytnibu jednocześnie z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu⁒406, powodując zależne od

o

.

	dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub⁢iegunka⸠raWzie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania⁤awkiC⁷hPL⁦ostamaytnibu⸀
Ibrutynib	Stężenia ibrutynibu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania⁩zoenzymu CYP3A⁰rrzyetzonawir, powodując zwiększone ryzyko toksyczności w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z rytonawirem⸠ Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celu wykrycia toksyczności.
Neratynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A 4 przez⁲ytonawir. Jednoczesne⁳tosowanieeratynirbuyt⁺onawiremjest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczność (patrz punkt 4.3).
Wenetoklaks	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu⁧uza⁷omencie⁲ozpoczynania⁰odawania⁤awki i po fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka⁐roduktu Leczniczego⁤elneat⁷oklaksu). U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z⁳ilnymi⁩nhibitorami⁃YP3A instrukocdnjoeśnie dawkowania, patrz Charakterystyka⁐roduktu Leczniczego⁤la⁷enetoklaksu).
Leki przeciwzÿýrzepowe
Dabigatranu eteksylan Edoksaban	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez rytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne⁩ lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych ⠀angÿý⸀rectÿýrÿýÿýÿýicÿýÿýÿý,ÿýDOÿýAsC), jeśli DOAC⁴ransportowane⁰rzez-⁐gpⰠaleieetabolizowane⁰rzez CYP3A4Ⱐw⁴ym⁤abigatreatnueksylan i edoksaban, są podawane jednocześnie z rytonawirem.
Rywaroksaban	10Ⱐpojedyncza dawka	600 co‱2 h	↑ 153%	↑ 55─
	Hamowanie CYP3A i glikoproteiny P prowadzi do zwiększenia stężeń w osoczu i działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Nie zaleca się zatem stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban
Worapaksar	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Należy unikać podawania worapaksaru w skojarzeniu zrytonawirem(patrz⁰unkt‴⸴⁩ ChPL⁷orapaksaru).
Warfaryna	5,⁰ojedyncza dawka	400 co‱h2
S-warfaryna			↑ 9%	↓ 9%
R-warfaryna			↓ 33─	↔
	Podczas⁳tosowania⁺⁲ytonawiremⰠindukcja CYP1A2⁩ CYP2C prowadzi do zmniejszenia stężeń R-warfaryny zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń R-warfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości w czasie podawania w skojarzeniu warfaryny z rytonawirem⁳tosowanymakoek przeciwretrowirusowyuba środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.

dczas 9 ko

Leki przeciwdrgawkÿýe
Karbamazepina	Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczneubakoek przeciwretrowirusowy⁨amuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia karbamazepiny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy karbamazepina podawana jest jednocześnie z rytonawirem.
DywalproeksⰠlamotryginaⰠfenytoina	Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy indukuje reakcję utleniania⁰rCzeYzP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy.
Leki przeciwdepreÿýÿýne
AmitryptylinaⰠfluoksetynaⰠimiprami nortryptylinaⰠparoksetynaⰠsertralina	naRⰠytonawir⁰odawanyakoek przeciwretrowirusowy⁰rawdopo hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia imipraminyⰠamitryptylinyⰠnortryptylinyⰠfluoksetynyⰠparoksetyny sertraliny⸠Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanymakoek przeciwretrowirusowy patrz⁰unkt‴⸴⤀.
Dezypramina	100, pojedyncza dawka⁤oustna	500 co‱h2	↑ 145%	↑ 22─
	Wartości AUC i Cmax 2-hydroksymetabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 15 i 67%. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy, gdy⁳tosowanaest w skojarzeniu z⁲ytonawirem⁰odawanym przeciwretrowirusowy.
Trazodon	50Ⱐpojedyncza dawka	200 co‱h2	↑ 2,4-krotnie	↑ 34─
	Stwierdzono zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem trazodonu, gdy podawany był w skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳tosowajanykomek przeciwretrowirusow lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Jeśli trazodon stosuje się w skojarzeniu z rytonawirem, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej dawki oraz obserwując odpowiedź kliniczną i tolerowanie leku.
Leki ÿýÿýÿýÿýe w dnie mÿýzÿýÿýej
Kolchicyna	Stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć, jeśli jest ona podawana razem z⁲ytonawirem⸠ U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby leczonych kolchicyną i rytonawirem (hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P⤠ informowano o występowaniu interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL dla kolchicyny.
Leki przeciwhistaminÿýe
AstemizolⰠterfenadyna	Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny w osoczu i dlatego jest przeciwÿýkÿýÿýe (patrz⁰unkt 4.3).
Feksofenadyna	Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne może modyfikować proces wypływu feksofenadynyⰠzależny od glikoproteiny P, powodując zwiększenie stężeń feksofenadyny. Zwiększone stężenia feksofenadyny mogą z czasem ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji.

dobnie ub

akoek y podobnie

Loratadyna	Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczneubakoek przeciwretrowirusowy⁨amuje⁃ i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia loratadyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy loratadyna podawana jest jednocześnie z rytonawirem⸠
Leki stosowane w zakażeniach
Kwas⁦usydowy	Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo zwiększenie stężeń zarówno kwasu fusydowego, jak i rytonawiru w osoczu i⁤lategoprzeesctiwwskazane (patrz⁰unkt 4.3).
Ryfabutyna1	150 na dobę	500 co‱h2	↑ 4-krotnie	↑ 2,5-krotnie
Metabolit′5-O-deacetyloryfabutyna			↑ 38-krotnie	↑ 16-krotnie
	Może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do‱50mg 3 razy w tygodniu w przypadkpou dawania wybranych leków z⁧rupy PI stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy zapoznać się ze szczególnymi zaleceniami⁷⁃hPL dla⁰odawanego⁷⁳kojarzeniu inhibitora proteazy. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia odnośnie właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.
Ryfampicyna	Chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) stosuje się jednocześnie z ryfampicyną, dodatkowe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie i może nie mieć istotnego pod względem klinicznym wpływu na stężenia rytonawiru stosowanego w dużych dawkach. Działanie rytonawiru na ryfampicynę nie jest znane.
Worykonazol
	200 co‱h2	100 co‱h2	↓ 39─	↓ 24─
	Należy unikać podawania w skojarzeniuworykonazolu i⁲ytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta nie usprawiedliwia zastosowania worykonazolu.
Atowakwon	Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczneubakoek przeciwretrowirusowy⁩ndukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia atowakwonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy atowakwon podawany jest jednocześnie z rytonawirem.
Bedakilina	Nie wykonano badania interakcji wyłącznie z rytonawirem. W badaniu interakcji⁰ojedynczej⁤awki bedakiliny⁩⁷ielokrotnej⁤awki lopinawiru z rytonawirem wartość AUC bedakiliny zwiększyła się o 22─⸠To⁺ięwkszenie jest prawdopodobnie spowodowane przez rytonawir i bardziej zaznaczone działanie można zaobserwować podczas dłuższego stosowania. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać podawania⁷ skojarzeni. Jueśli korzyści przewyższają ryzyko, podając bedakilinę z rytonawirem, należy zachować ostrożność. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz patrz⁰unkt‴⸴razPL⁃hdla⁢edakiliny).
Klarytromycyna	500 c12o h	200 co‸h	↑ 77─	↑ 31─
Metabolit‱4-OHlarytromycyna			↓ 100%	↓ 99─
	U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki klarytromycyny, ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny. Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1 g/dobę w skojarzeniu z rytonawirem stosowa nym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający

YP3A podobnie

	właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: u pacjent ⁺lirensemreatyniny″0 mdol/m‶in0, dawkę należy zmniejszyć o 50%, u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%.
Delamanid	Brak badaniainterakcji wyłącznie z rytonawirem. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu interakcji⁤elamamnig dudw‱a00 razy na dobę i lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni, narażenie na metabolit delamanidu DM-6705 zwiększyło się o 30%. Ze względu na związane z metabolitem DM-6705⁲yzyko wydłużenia odstępu QTc, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Ch PL dla⁤elamanidu⤀.
ErytromycynaⰠitrakonazol	Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia erytromycyny i itrakonazolu w osoczu.Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy erytromycyna lub itrakonazol podawane są jednocześnie z rytonawirem.
Ketokonazol	200 na dobę	500 co‱h2	↑ 3,4-krotnie	↑ 55─
	Rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu zachodzący z udziałem CYP3A. Ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu, gdy podawany jest w skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳tosowanymakoek przeciwretrowi lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.
Sulfametoksazol⁺⁴rimetoprim2em	800/160, pojedyncza dawka	500 co‱h2	↓ 20% / ↑ 20─	↔
	Zmiana⁤awki⁳ulfametoksazolu podawanego⁺⁴rimetoprimem podc jednoczesnegoeczenia⁲ytonawiremieestonieczna⸠
Leki przeciwpsychotyczn/leeki neuroleptyczne
KlozapinaⰠpimozyd	Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo zwiększenie stężeń klozapinyub⁰imozyduw osoczu i⁤lategoes przeciwwskazane (patrz⁰unkt 4.3).
HaloperydolⰠrysperydon,⁴iorydazyna	Rytonawir⁳tosowanyakoek przeciwretrowirusowujye⁨am prawdopodobnie CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia haloperydolu,⁲ysperydonu⁩⁴iorydazyZnayl⸠eca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym⸠
Lurazydon	Ze względu na hamowanieCYP3A przez rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydonu. Jednoczesnepodawanieurazydonues przeciwwskazane patrz⁰unkt‴⸳⤀.
Kwetiapina	Ze względu na hamowanie⁃YP3A przez⁲ytonawirnaⰠleży oczekiwać zwiększenia stężeń kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie rytonawirui kwetiapiyn jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny (patrz⁰unkt‴⸳. ⤀
Agonista receptora β2-adrenergicznego (długodziałający)
Salmeterol	Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się znacznego zwiększenia stężeń salmeterolu w osoczu. Nie zaleca się zatem jednoczesnego⁳tosowania.

rusowy zas podobnie t t

Antagoniści kanału wapniowego
AmlodypinaⰠdiltiazemⰠnifedypina	Rytonawirpodawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczneubakoek przeciwretrowirusowy⁨amuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem.
Antagoniści endoteliny
Bozentan	Jednoczesne stosowanie bozentanu i rytonawiru może zwiększyć w stanie stacjonarnym stężenie maksymalne (Cmax)⁩⁰ole⁰owierzchn krzywą stężenie-czas AUC) bozentanu⸀
Riocyguat	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniru ytoznawirem(patrz⁰unkt‴⸴raz⁃hPL riocyguatu).
Pochodne sporyszu
DihydroergotaminaⰠergonowinaⰠ ergotaminaⰠmetyloergonowina	Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz⁰unkt 4.3)⸠
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd	Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz⁰unkt 4.3)⸠
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Glekaprewir/pibrentaswir	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny⁐ⰠBCRP⁩⁏ATP1B⁰rzez⁲ytonawir. Jednoczesne⁰odawanigleekaprewiru/pibrentaswirrytou nazwiremjest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir.
Inhibitor proteazy HCV
Symeprewir	200raz na dobę 100co‱2h ↑ 7,2-krotny ↑ 4,7-krotny Rytonawir zwiększa stężenia symeprewiru w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z⁳ymeprewirem⸠
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
AtorwastatynaⰠfluwastatynaⰠlowasta prawastatynaⰠrozuwastatynaⰠ symwastatyna	tyUnawⰠaża się, że stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA takich,ak lowastatyna⁩⁳ymwastatynaⰠkt ych metabolizm⁷ znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, istotnie zwiększą się w czasieednoczesnego⁰odawania⁺⁲ytonawiremn⁳ymtosjoawakoek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Ponieważ zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym do rabdomiolizyⰠpodawanie⁴ych produkt eczniczych w siu kozjarz rytonawiremepsrtzeciwwskazane (patrz⁰unkt 4.3)⸠Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania białka transportowego⸠ Należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny, jeśli stosowane są z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne lub lekiem przeciwretrowirusowym⸠Metabolizm⁰rawastatyny⁩ fluwastatyny

i⁰od podobnie podobnie en

ie

	zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem⁲eduktazy⁈-M CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.
Hormonalne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol	50 µgⰠ pojedyncza dawka	500 co‱h2	↓ 40─	↓ 32─
	Ze względu na zmniejszenie stężeń etynyloestradiolu należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży podczas jednoczesnego⁰odawania⁲ytonawiru stosowanegoakoek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne⸠Rytonawir⁰rawdopodobnie⁺mieni⁰rofi krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol (patrz punkt 4.4).
Leki immunosupresyjne
CyklosporynaⰠtakrolimusⰠewerolimus	Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczneubakoek przeciwretrowirusowy⁨amuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanychⰠgdyeki⁴e podawane są jednocześnie z rytonawirem.
Leki zmniejszające stężenie lipid we krwi
Lomitapid	Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lomitapidu. Jednoczesne stosowanie rytonawiruz lomitapidemest⁰rzeciwwskazane patrzPL⁃dlh aomitapidu⤀ (patrz punkt 4.3).
Inhibitory fosfodiesterazy ptyu 5 (PDE5)
Awanafil	50Ⱐpojedyncza dawka	600 co‱2 h	↑ 13-krotnie	↑ 2,4-krotnie
	Jednoczesne⁳tosowanie⁡wanafilu z⁲ytonawiremest⁰rzeciww (patrz⁰unkt‴⸳⤀.
Syldenafil	100, pojedyncza dawka	500 co‱h2	↑ 11-krotnie	↑ 4-krotnie
	Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne i w żadnym przypadku dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin (patrz również punkt 4.4). Jednoczesne⁳tosowanie⁳yldenafilu z⁲ytonawiremest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3).
Tadalafil	20Ⱐpojedyncza dawka	200 co‱h2	↑ 124%	↔
	Podczas podawania tadalafilu, stosowanego w leczeniu zaburzeń erekcjiⰠrazem z⁲ytonawirsteomsoⰠwanymakoek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy zachować ostrożność i podawać w zmniejszonych dawkach, nie większych niż 10 mg tadalafilu co 72 godziny i dokładnie obserwować ewentualne działania niepożądane (patrz⁰unkt‴⸴⤀. Jeśli tadalafil stosowany jest jednocześnie z rytonawirem u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, patrz ChPL dla⁴adalafilu.

G l skazane

Wardenafil	5,⁰ojedyncza dawka	600 co‱h2	↑ 49-krotnie	↑ 13-krotnie
	Jednoczesne⁳tosowaniwae rdenafilu z⁲ytonawiremest przeciwwskazane patrz⁰unkt‴⸳⤀.
Leki uspokajająceⰠleki nasenne
KlorazepatⰠdiazepamⰠestazolamⰠ flurazepamⰠmidazolam⁰odawany doustnie⁩⁰ozajelitowo	Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu i dlategoesptrzeciwwskazane (patrz⁰unkt‴⸀M3)ida⸠zolamest⁷ znacznym⁳topniu metabolizowany⁰rzez⁩zoenzym⁃YP3A4. Podawanie⁷ skojarzeniu ryztonawiremmoże spowodować znaczne zwiększenie stężenia tej pochodnej benzodiazepiny. Nie wykonano badania⁩nterakcji⁰rodukt eczniczych podczas⁰odawania skojarzeniu rytonawirui⁰ochodnych benzodiazepiny⸠Na⁰odstawi danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie zwiększone, gdy midazolam⁺ostanie⁰odany⁤oustnie⸠Dlryatotnaegowirunie należy stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.)3,⁡⁰odczas⁳tosowanirytaonawiruiidazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Dane dotyczące jednoczesnego⁳tosowaniaidazolamu podawanego⁰ozajelitowo⁩ innych inhibitorów proteazy, wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. Jeśli rytonawirstosuje się w skojarzeniu zidazolamem⁰odawanym⁰ozajelitowoⰠleczeni należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanuliicnznego oraz zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu.
Triazolam	0,125, pojedyncza dawka	200, 4 dawki	↑ > 20-krotnie	↑ 87─
	Podawanie⁷ skojarzeniu z⁲ytonawirem⁳powoduje⁰rawdo zwiększenie stężeń triazolamu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz⁰unkt 4.3).
Petydyna	50Ⱐpojedyncza dawka⁤oustna	500 co 12 h	↓ 62─	↓ 59─
Metabolitorpetydyny			↑ 47─	↑ 87─
	Stosowanie⁰etydyny⁩⁲ytonawirpu rzjeceiswtwskazane ze względu na zwiększenie stężenia metabolitu - norpetydyny, który działa zarówno przeciwbólowo, jak i pobudzająco na czynność ośrodkowego układu nerwowego. Zwiększone stężenia norpetydyny mogą zwiększyć ryzyko działania na ośrodkowy układ nerwowy (np. napady drgawek)Ⱐpatrz punkt 4.3⸠
Alprazolam	1,⁰ojedyncza dawka	200 co‱h,2 2 dni	↑ 2,5-krotny	↔
		500 co‱h,2‱0 dni	↓ 12─	↓ 16─
	Po wprowadzeniu rytonawiru metabolizm alprazolamu uległ zahamowaniu.⁐o⁳tosowaniu rytonawiru przez‱0 dni nie obserwowano tego działania. Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku⁤ni⁰odawania⁡lprazolamu w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zanim nastąpi indukcja metabolizmu alprazolamu.
Buspiron	Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczneubakoek przeciwretrowirusowy⁨amuje⁃

podobnie

⁷ e e podobnie

YP3A

	i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia buspironu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy buspiron podawany jest jednocześnie z rytonawirem.
Lek nasenny
Zolpidem	5	200,‴⁤awki	↑ 28─	↑ 22─
	Zolpidem i rytonawir można podawać w skojarzeniu, dokładnie kontrolując, czy działanie uspokajające nie jest nadmiernie nasilone.
Lek stosowany w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion	150	100 co‱2h	↓ 22%	↓ 21%
	150	600 co‱2h	↓ 66%	↓ 62%
	Bupropion jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP2B6. Oczekuje się zmniejszenia stężenia bupropionu podczas jednoczesnego⁳tosowania⁢upropionu⁩⁷ielokrotnych dawek rytonawiru. Uważa się, że taki skutek wynika z indukcji metabolizmu bupropionu. Ponieważ jednak wykazano również, że rytonawir hamuje izoenzym⁃YP2B6 iÿýÿýitr,onie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, po krótkim okresie podawania małych dawek rytonawiru ⠀0 20mg dwa razy na dobę przez dwa dni), nie wystąpiły istotne interakcje z bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu może się rozpocząć kilka dni po zapoczątkowaniu podawania⁲ytonawiru w skojarzeniu.
Steroidy
Wziewny, do wstrzykiwań lub⁤onosowy propionian flutykazonuⰠbudezonid, triamcynolon	U pacjent Ⱐkt zy otrzymywali⁲ytonawir⁩⁷ziewnieub⁤o propionian flutykazonu zgłaszano występowanie ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (w powyższym badaniu klinicznym stwierdzono zmniejszenie o 86% stężeń kortyzolu w osoczu). Podobne działanie może również wystąpić podczas stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu. W związku z tym, nie zaleca się jednoczesnego⁳tosowania⁲ytonawiru jakoeku przeciwretrowirusowego lub jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne⁩⁴ych glokiokrtykosteroidów,⁩le⁳podziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu oraz dokładnie monitorować miejscowe i og noustrojowe działania lub przejść na stosowanie glikokortykosteroidu, kt yieest⁳ubstrate dla⁃YP3A4 ⠀np⸠beklometazon)⸠PonadtoⰠw przypadku odsta glikokortykosteroidów konieczne może być stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres.
Deksametazon	Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczneubakoek przeciwretrowirusowy⁨amuje⁃ i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia deksametazonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy deksametazon podawany jest jednocześnie z rytonawirem.
Prednizolon	20	200 co‱h2	↑ 28─	↑ 9%
	Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy prednizolon podawany jest jednocześnie z rytonawirem⸠AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się o 37 i 28% podpowiednio‴⁩‱4 dniach podawania⁲ytonawiru.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy

nosowo m wienia

YP3A

Lewotyroksyna	Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego(ang⸠ thyroid-stimulating hormoⰠnTe SH)⁵pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia rytonawirem.
	NO: nie określono. 1. Na podstawie porównania grup równoległych. 2.⁓ulfametoksazol⁰odawano⁷⁳kojarzeniu z⁴rimetoprimem

.

Informowano o kardiologicznych i neurologicznych zdarzeniach niepożądanych kiedy rytonawir podawany był w skojarzeniu z dyzopiramidem, meksyletyną lub nefazodonem. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji między produktami leczniczymi.

Ponieważ rytonawir w wysokim stopniu wiąże się z białkami, poza wymienionymi powyżej interakcjami, należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego ze względu na wypieranie z miejsc wiązania z białkami podawanych w skojarzeniu produktów leczniczych.

Ważne informacje dotyczące interakcji produktów leczniczych z rytonawirem, stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, znajdują się także w ChPL dla inhibitora proteazy, podawanego w skojarzeniu.

Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych H2 Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych 2 H(np. omeprazol lub ranitydyna) mogą zmniejszać stężenia podawanych w skojarzeniu inhibitorów proteazy. Szczegółowe informacje dotyczące wpływu podawanych w skojarzeniu środków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku znaleźć można w Ch PL dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Badania interakcji inhibitorów proteazy, których działanie nasilano przez dodanie rytonawiru (lopinawir z rytonawirem, atazanawir) wykazały, że podawanie w skojarzeniu omeprazolu lub ranitydyny nie wpływa istotnie na skuteczność rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, mimo niewielkiej zmiany narażenia (około 6-18─).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża U dużej liczby kobiet w ciąży (6100 żywych urodzeń) stosowano podczas ciąży rytonawir; w przypadku 2800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w pierwszym trymestrze ciąży. Dane te dotyczą przede wszystkim stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w dawkach mniejszych jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy PI. Dane te nie wykazują zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w systemach monitorowania wad wrodzonychpwopulacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt Norvir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stankliniczny.

Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dlatego w czasie leczenia azleca się stosowanie innej, skutecznej i bezpiecznej metody zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią Ograniczone opublikowane dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim.

Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość (1) przeniesienia zakażenia HIV (u niemowląt bez zakażenia HIV), (2) rozwinięcie się oporności wirusa (u niemowląt z zakażeniem HIV) oraz (3) ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, kobiety będące nosicielkami HIV otrzymujące produkt Norvir nie powinny karmić dzieci piersią.

Płodność Brak danych odnośnie wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy są stwierdzonym działaniem niepożądanym, które należy uwzględnić prowadząc pojazd lub obsługując urządzenie mechaniczne.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Działania niepożądane związane ze stosowaniem rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne zależą od podawanego w skojarzeniu leku z grupy inhibitor proteazy⸠ Informacje o działaniach niepożądanych znajdują się w ChPL dla danego leku z grupy inhibitor proteazy podawanego w skojarzeniu.

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem u pacjentów otrzymujących tylko rytonawir lub rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi były zaburzenia żołądka i jelit [w tym biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu)], zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje, również wokół ust) oraz zmęczenie lub osłabienie.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Informowano o następujących działaniach niepożądanych, o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, mające możliwy lub prawdopodobny związek ze stosowaniem rytonawiru. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania stwierdzono po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzonew badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby granulocyt obojętnochłonnych, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, tromb ocytopenia
	Niezbyt często	Zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk twarzy
	Rzadko	Anafilaksja
Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzonew badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipercholesterolemia, hipertriglicerydemi dna moczanowa, obrzęki, również obwodowe, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowo-jelitowymi)
	Niezbyt często	Cukrzyca
	Rzadko	Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smaku, parestezje wokół ust i obwodowe, bóle głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa
	Często	Bezsenność, niepokój, splątanie, zaburzenie uwagi, omdlenie, napady drgawek
Zaburzenia oka	Często	Nieostre widzenie
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, w tym hipotonia ortostatyczna, uczucie zimna dłoni i stóp
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej śródpiersia	Bardzo często i	Zapalenie gardła, ból w części ustnej gardła, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	B e brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu), nudności, biegunka (w tym ciężka z zaburzeniami elektrolitowymi), wymioty, niestrawność
	Często	Brak łaknienia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, GGTP), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym żółtaczka)
Zaburzenia skóry i tkanki podsk rnej	Bardzo często	Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowo-grudkowa)
	Często	Trądzik
	Rzadko	Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica nask rka(ang. tÿýic eÿýÿýÿýÿýÿý ÿýcÿýÿýyÿý, TsEN)

a,

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzonew badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	B e staw i plec
	Często	Zapalenie mięśni, rabdomioliza, bóle mięśni, miopatia - zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
Zaburzenia nerek i dr moczowych	Często	Zwiększone oddawanie moczu, zaburzenie czynności nerek (np. skąpomocz, zwiększone stężenie kreatyniny)
	Niezbyt często Nieznana	Ostra niewydolność nerek Kamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwotoki miesiączkowe
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia, w tym osłabienie, zaczerwienienie sk ry twarzy lub innych części ciała, uczucie gorąca
	Często	Gorączka, zmniejszenie masy ciała
Badaniadiagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia wolnej i całkowitej tyroksyny
	Niezbyt często	Zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie stężenia magnezu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy, kliniczne objawy zapalenia wątroby i żółtaczka występowały u pacjentów przyjmujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynaniska ojarzonej terapiiprzeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowepatogenyoportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Grave-saBasedowai autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Zapalenie trzustki obserwowano u pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym pacjent , u których wystąpiła hipertriglicerydemia. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje ryzyko zwiększenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4).

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z og nieznanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART)C. zęstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 2lat i starszych profil bezpieczeństwa stosowania produktu Norvijerstpodobny do obserwowanego u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego wzałączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy Doświadczenia z ostrym przedawkowaniem rytonawiru u ludzi są ograniczone. Jeden z pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych przyjmował przez dwa dni rytonawir w dawce 1 500mg/dobę i informował o pojawieniu się parestezji, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Informowano też o przypadku niewydolności nerek z towarzyszącym zwiększeniem liczby granulocytów kwasochłonnych.

U zwierząt (myszy i szczury) obserwowano takie oznaki toksyczności, jak zmniejszenie aktywności, ataksja, duszności i drżenia mięśniowe.

Postępowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania rytonawiru. Postępowanie po przedawkowaniu rytonawiru powinno polegać na zastosowaniu og nelgoeczenia podtrzymującego, w tym monitorowanai czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na rozpuszczalność rytonawiru i możliwość jego eliminacji jelitowej zaleca się, aby postępowanie w przedawkowaniu obejmowało również płukanie żołądka i podawanie węgla aktywnego. Ponieważ rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowanyrzpez wątrobę i w wysokim stopniu wiąże się z białkami, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki prziwecwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E03

Nasilanie właściwości farmakokinetycznych przez rytonawir wynika z jego działania jako silnego inhibitora metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego podawanego w skojarzeniu inhibitora proortaezazwypływu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu podawanego w skojarzeniu inhibitora protneaajzcyzęściej osiąga się podając rytonawir w dawce 100mg do 200mg na dobę i zależy ono od podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy.

Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowyc-h1 HiIHVIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy ÿýÿý-ÿýÿý, co prowadzi do wytwarzania cząstek HIV o niedojrzałej strukturz,eniezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Rytonawir ma wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i w nieznacznym tylko stopniu hamuje aktywność proteazy aspartylowej u człowieka.

Dodatkowe informacje odnośnie wpływu rytonawiru na metabolizm podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy, patrz punkt 4.5 oraz ChPL dla danego inhibitora pryotpoeazdawanego w skojarzeniu.

Wpływ na elektrokardiogram

Odstęp QTcF oceniano u 45 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiła 5,5 (7,6) w przypadku podawania rytonawiru w dawce 400mg dwa razy na dobę. W 3. dniu narażenie na rytonawir było około 1,5 razy większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym w przypadku podawania dawki 600mg dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms.

W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących rytonawir. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,0 ms do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms i nie obserwowano przypadk bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).

Oporność

W badaniach in vitroi u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach leczniczych wyizolowano szczepy HIV-1 oporne na rytonawir.

Zmniejszeniedziałania przeciwretrowirusowego rytonawiru związane jest głównie z mutacjami proteazy V82A/F/T/S i I84V. Kumulacja innych mutacji w genie proteazy (w tym w pozycjach 20Ⰰ 33Ⰰ 36, 46, 54, 71 i 90) również może się przyczyniać do oporności na rytonawir. Na ogół, w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na wybrane inne leki z grupy PI może ulegać zmniejszeniu w wyniku oporności krzyżowej. Należy zapoznać się z Ch PL dla innych inhibitor proteazy lub oficjalnymi aktuaoliwz anymi materiałami informującymi o mutacjach proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te leki.

Kliniczne dane farmakodynamiczne

Rytonawir początkowo opracowano i zatwierdzono przy maksymalnej dawce dobowej 1200mg jako pojedynczy lek przeciwretrowirusowy. Obecne wytyczne dotyczące leczenia zalecają stosowanie rytonawiru jakośrodka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy przy mniejszych dawkach dobowych i jest najczęściej stosowany w dawkach od 100 do 200mg na dobę. ChPL podawanych wskojarzeniu inhibitor protyeazzawierają opis rozwoju klinicznego stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym zakończonym w 1998 r., przeprowadzonym metodą otwartej próby u dzieci zakażonych HIV w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną różnicę (p=0,03) w oznaczalnych poziomach RNA na korzyść terapii trzema lekami (rytonawir, zydowudyna i lamiwudyna).

W badaniu zakończonym w 2003 .r, 50 dzieci w wieku od 4 tygodni do 2 lat, zakażonych HIV-1, nie leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i lamiwudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450mg/m2 pc. co 12 godzin w skojarzeniu z zydowudyną 160 mg/m2 pc. co 8 godzini lamiwudyną 4 mg/kg mc. co 12 godzi.nAnaliza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. iÿýeÿý tÿýtÿý)ÿýwykazała, że zmniejszenie miana RNA HIV-1 w osoczu do wartości ≤ 400kopii/ml, osiągnięto u 72% i 36% pacjent , odpowiednio w 16⸀i 104.tygodniu. Odpowiedź była podobna w obu schematach dawkowania i u pacjentów w różnym wieku.

W badaniu zakończonym w 2000 r., 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych HIV-1, nie leczonych uprzednio ani inhibitorem proteazy ani lamiwudyną i (lub) stawudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 45m0g/m2 pc. co 12 godzin w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną. Analiza zgodna z zaplanowanym leczeniemwykazała, że w 48. tygodniu u 50─ i 57─ pacjent w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 350 i 450mg/m2 pc. obserwowano zmniejszeniemiana RNA HIV-1 w osoczu do ≤ 400 kopii/ml.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Nie istnieje produkt rytonawiru do stosowania parenteralnego i dlatego nie ustalono stopnia wchłaniania i biodostępności bezwzględnej. Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru podczas podawania dawek wielokrotnych badano po spożyciu posiłku u dorosłych ochotników zakażonych HIV. Po podaniu wielokrotnym kumulacja rytonawiru była nieco mniejsza niż to przewidywano na podstaweibadań pojedynczej dawki ze względu na związane z czasem i dawką zwiększenie pozornego klirensu (Cl/FS)t.ężenia minimalne(ang. tÿýÿýÿý) rytonawiru zmniejszają się z czasem, być może z powodu indukcji enzymu, ale wydają się ulegać stabilizacji pod koniec okresu dwóch tygodni. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) pozostawał stały i wynosił około 4 godziny podczas zwiększania dawki. Klirens nerkowy wynosił średnio poniżej 0,1 l/h i był stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania.

Parametry farmakokinetyczne zaobserwowane podczas różnych schematów dawkowania rytonawiru stosowanego w monoterapii przedstawiono w tabeli poniżej.

Schemat dawkowania rytonawiru
	100mg raz na dobę	100mg dwa razy na dobę1	200mg raz na dobę	200mg dwa razy na dobę
Cmax (µg/ml)	0,84± 0,39	0,89	3,4± 1,3	4,5± 1,3
Ctrough(µg/ml)	0,08± 0,04	0,22	0,16± 0,10	0,6± 0,2
AUC12 lub 24 (µg•h/ml)	6,6± 2,4	6,2	20Ⰰ0± 5,6	21Ⰰ92± 6,48
T½ (h)	~5	~5	~4	~8
Cl/F (l/h)	17Ⰰ2± 6,6	16Ⰰ1	10Ⰰ8± 3,1	10Ⰰ0± 3,2

1 Wartości wyrażone jako średnie geometryczne. Uwaga: we wszystkich wymienionych schematach

rytonawir podawano po posiłku.

Interakcje farmakokinetyczne między rytonawirem oraz indynawirem oceniano w 5 grupach zdrowych ochotników dorosłych w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznymz zastosowaniem dawki wielokrotnej⸠Wstaniestacjonarnymrytonawir zwiększał stężenia indynawiru w osoczu ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) do 475% i zwiększeniem stężenia maksymalnego (Cmax) do 110%.

W badaniu oceniającym interakcje farmakokinetyczne między rytonawirem i sakwinawirem u zdrowych ochotników w6 grupach badania przekrojowego dzawką pojedynczą skojarzone podawanie rytonawiru sai kwinawiru powodowało > 50-krotne zwiększenie wartości AUC oraz 22 krotne zwiększenie wartości Cmax sakwinawiru.

Wpływ pokarmu na wchłanianie dawki doustnej Podanie pojedynczej dawki 10m0g rytonawiru w postaci proszku dosporządzania zawiesiny doustnej z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (617 kcal, 29% wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) powodowało średnie zmniejszenie wartości AUCinfi Cmax rytonawiru o odpowiednio 23─ i 39%, w porównaniu do stosowania na czczo. Podanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (917kcal, 60% wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) powodowało średnie zmniejszenie wartości AUCinfi Cmax rytonawiru o odpowiednio 32─ i 49─, w por naniu do stosowania na czczo.

Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji (VB/F) rytonawiru wynosi w przybliżeniu 20-40 l po pojedynczdeajwce 600mg. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98-99% i wartość ta nie zmienia się w zakresie stężeń 1,0-100µg/ml. Rytonawir wiąże się zarówno z ludzką kwaśną alfa1 glikoproteiną, jak i albuminą ludzkiej surowicy z porównywalnym powinowactwem.

Badania dystrybucji w tkankach rytonawiru znakowane14goC u szczurów wykazały najwyższe stężenia rytonawiru w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. Wynoszący około 1 stosunek stężenia rytonawiru w tkance do stężenia w osoczu, oznaczony w węzłach chłonnych szczura wskazuje, że rytonawir przenika do tkanek układu chłonnego. Rytonawir przenika w minimalnym stopniu do m gu.

Metabolizm Stwierdzono, że rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez układ cytochrom u P450, przede wszystkim przez izoenzyymz rodziny CYP3A, a w mniejszym stopniu przezizoenzym CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitroz użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rytonawir jest głównie metabolizowany przez utlenianie. U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem powstającym w wyniku utleniania jest izopropylotiazol (-M2). Wykazuje on działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego. Jednakże AUC metabolitu M-2 wynosiło w przybliżeniu 3% AUC związku macierzystego.

Wykazano znaczny wpływ rytonawiru w małych dawkach na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy (oraz innych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem CYP3A4), podczas gdy inne inhibritootreyazpy mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne rytonawiru (patrz punkt 4.)5.

Eliminacja Badania z użyciem znakowanego rytonawiru u ludzi wykazały, że wydalanie rytonawiru odbywa się głównie przez układ wątrobowo-żółciowy; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. W badaniach tych nie wykazano, aby główną drogą eliminacji rytonawiru było wydalanie przez nerki. Jest to zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach.

Specjalne grupy pacjent Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w AUC lub Cmax między mężczyznami i kobietami. Nie było statystycznie istotnego związku między parametrami farmakokinetycznymi, a masą ciała lub beztłuszczową masą ciała. Ekspozycjana rytonawir w osoczu u pacjent w wieku 50– 70 lat, gdy podawano im dawkę 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem lub większe dawki bez jednoczesnego podawania innych inhibitor proteazy, jest podoabndo obserwowanej u młodszych dorosłych pacjent .

Pacjenci z zaburzeniamcizynności wątroby Po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (50m0g dwa razy na dobę) i osobom z lekkimi do umiarkowan ych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Child-Pugh, 400mg dwa razy na dobę) ekspozycja na rytonawir po normalizacji dawki nie różniła się istotnie między obiema grupami.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano parametrów farmakokinetycznych rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że klirens nerkowy rytonawiru jestnieistotny, nieoczekuje się zmian w całkowitym klirensierytonawiru u pacjent z zaburzeniamnei rek.

Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci w wieku powyżej 2 lat, zakażonych HIV, otrzymujących dawki od 250mg/m2 pc. 2 razy na dobę do 400 mg/m2 pc. 2 razy na dobę. Stężenia rytonawiru oznaczane po podaniu dzieciom dawek 350 do 400 mg/m2 pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych, którym podawano 600 mg (około 330 mg/m2 pc.) dwa razy na dobę. W grupach otrzymujących różne dawki, klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl2/)Fb/mył około 1,5 do 1,7 razy szybszy u dzieci w wieku powyżej 2 lat niż u dorosłych.

Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonyamrnoceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku poniżej 2 lat, otrzymujących dawki wynoszące od 350 do 450 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Stężenia rytonawiru w tym badaniu były wysoce zmienne i nieco niższe niż oznaczone u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m2 pc. dwa razy na dobę). W grupach otrzymujących różne dawki, klirens rytonawiru po podaniu doustnym (2C) zl/mF/nmiejszał się z wiekiem - mediana wynosiła 9,0 l/h/m2 u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy, 7,8 l/h/m2 u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy oraz 4,4l/h/m2 u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności dawek wielokrotnych rytonawiru prowadzone na zwierzętach, określiły jako główne narządy docelowe wątrobę, siatkówkę, tarczycę i nerki. Zmiany wątrobowe obejmowały komórki wątrobowe, drogi żółciowe i układ fagocytarny i występowało jednocześnie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Przerost nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) i zwyrodnienie siatkówki stwierdzono u gryzoni, alealniezeioznno tych zmian u psów. Wyniki badań ultrastrukturalnych sugerują, że zmiany w siatkówce mogą być wtórne do fosfolipidozy. Jednakże badania kliniczne nie dostarczyły dowodów na występowanie wywołanych przez produkt leczniczy zmian narządu wzroku u ludzi. Wszystkie zmiany w tarczycy ustępowały po zaprzestaniu podawania rytonawiru. Badania kliniczne u ludzi nie ujawniły klinicznie istotnych zmian w badaniach czynności tarczycy. U szczur zaobserwowano zmiany w nerkach takie, jak zwyrodnienie kanalików nerkowych, przewlekłe zapalenie i białkomocz co, jak się sądzi, można przypisać samoistnej chorobie swoistej dla gatunku. Ponadto, w badaniach klinicznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie nieprawidłowości ze strony nerek.

Stwierdzony u szczurów tokcsyzny wpływ na rozwój potomstwa (obumieranie zarodk , zmniejszenie masyciała płodów i opóźnienia w kostnieniu oraz zmiany trzewne, w tym opóźnione zstąpienie jąder) występował głównie wtedy, gdy podawano dawki toksyczne dla matek. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa u królików (obumieranie zarodków, zmniejszenie wielkości miotu i zmniejszenie masy ciała płodów) występował wówczas, gdy podawano dawki toksyczne dla matek.

Nie stwierdzono działania mutagennego rytonawiru, ani uszkadzającego chromosomy w szeregu test in vitroi in vivotakich, jak test bakteryjnej odwrotnej mutacji AmesaS.natyphimurii um E. coli, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach u myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.

Badania nad odległym działaniem rakotwórczym rytonawiru prowadzone na myszach i szczurach ujawniły potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, uważane jednak za nieistotne dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kopowidon Laurynian sorbitanu Krzemionka koloidaalnbezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy. Po zmieszaniu z jedzeniem lub płynem, jak podano w punkcie 4.2, zużyć w ciągu 2 godzin.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Saszetki z folii polietylen/aluminiu/pmoli(tereftalanetylenu). 30 saszetek w pudełku. Opakowanie zawiera pojemnik do mieszania i dwa 10ml kalibrowane dozowniki w postaci strzykawkidoustne. j

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Szczegółowe informacje o przygotowaniu i podawaniu produktu Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, patrz „Ulotka dla pacjenta”, punkt 3.

Podawanie z jedzeniem

• Całą zawartość saszetki wysypać na niewielką ilość pokarmu o półpłynnej konsystencji (np. mus jabłkowy lub budyń waniliowy). Całą porcję leku zmieszanego z pokarmem należy podać w ciągu 2 godzin.

Podawanie z płynem Całą zawartość saszetki wsypać do 9,4 ml płynu (woda, napój mleczny o smaku czekoladowym lub mieszanka dla niemowląt), aby uzyskać zawiesinę o stężeniu wynoszącym 10 mg/ml. Pacjent lub opiekun powinien postępować zgodnie z instrukcją, podaną poniżej.

• Dozownik w postaci strzykawkdoi ustneijpojmenik do mieszanpiarzed pierwszym użyciem należy umyć ciepłą wodą i płynem do mycia naczyń, a następnie wy płukać i pozostawić do wyschnięcia na powietrzu.

• Nabrać 9,4 ml płynu przy użyciu dołączonego dozownika w postaci strzykawki, usunąć pęcherzyki powietrza i przelać płyn do pojemnika do mieszania. Należy odmierzać ilość płynu w ml, posługując się strzykawką.

• Wsypać całą zawartość 1 saszetki (100 mg) do pojemnika do mieszania.

• Zamknąć pojemnik przykrywką i energicznie wstrząsać przez co najmniej 90 sekund do rozpuszczenia wszystkich grudek.

• Odstawić płyn na 10 minut, aby doszło do usunięcia większości pęcherzyków powietrza.

• Do odmierzenia i podania doustnie przepijsaobnejętości wyrażonej w ml (patrz punkt 4.2) użyć dołączonego dozownika w postaci strzykawki. Należy pamiętać o usunięciu pęcherzyków powietrza przed podaniem dawki.

• Po zmieszaniu proszku z płynem, przygotowaną zawiesinę należy zużyć w ciągu 2 godzin.

• Usunąć mieszaninę pozostałą w pojemniku do mieszania.

• Dozownik w postaci strzykawki i pojemnik do mieszania należy natychmiast po użyciu umyć ciepłą wodą i płynem do mycia naczyń.

• Jeśli strzykawka pęknie lub jej użycie stanie się utrudnione, należy wyrzuć tę strzykawkę i użyć nową.

7. Podmiot odpowiedzialny

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/96/016/009

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obro26tu: sierpnia 1996 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 sierpnia 2006 10⸀ DATA ZATWIERDZENIA LUBCZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Lekówhttps://www.ema.europa.eu