Rytonawir

Inhibitor proteazy HIV; lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego (kod ATC J05AE03). Peptydomimetyczny inhibitor proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywny po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol, co prowadzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Selektywny, kompetycyjny, odwracalny inhibitor proteazy HIV; aktywny wobec HIV-1 oraz, w mniejszym stopniu, HIV-2. Wykazuje wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i małą aktywność hamującą wobec proteazy aspartylowej u człowieka. Mechanizm nasilania farmakokinetyki: jest silnym inhibitorem podrodziny cytochromu P450 CYP3A (głównie izoenzymu CYP3A4); w małych dawkach stosowany z innymi inhibitorami proteazy HIV, aby zmniejszyć ich metabolizm i tym samym zwiększyć stężenie w osoczu drugiego inhibitora proteazy – tzw. nasilenie farmakokinetyczne lub terapia wzmacniana rytonawirem. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu oraz wpływu tego inhibitora na metabolizm rytonawiru; maksymalne hamowanie osiąga się na ogół w dawce od 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę. Oporność: w warunkach in vitro i u pacjentów otrzymujących dawki lecznicze wyizolowano szczepy HIV-1 oporne na rytonawir. Zmniejszenie aktywności przeciwretrowirusowej związane jest głównie z mutacjami proteazy V82A/F/T/S i I84V; do oporności może przyczyniać się kumulacja innych mutacji w genie proteazy (w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90). Oporność wirusa rozwija się szybko przy monoterapii inhibitorem proteazy, dlatego kojarzy się je z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; może występować krzyżowa oporność o różnym nasileniu między inhibitorami proteazy (na ogół im więcej mutacji, tym wyższy poziom oporności), natomiast oporność krzyżowa z NRTI lub NNRTI jest uważana za mało prawdopodobną.

Zakażenie HIV-1 u dorosłych i dzieci w wieku ≥2 lat, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne (booster) podawanych w skojarzeniu inhibitorów proteazy w ramach przeciwretrowirusowej terapii skojarzonej u pacjentów zakażonych HIV-1 (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).

Podawanie powinni nadzorować lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Droga podania: doustnie, z jedzeniem; postać tabletek powlekanych połyka się w całości, bez żucia, przełamywania i rozkruszania. Jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy – dawkowanie zależne od kojarzonego inhibitora proteazy, wg jego charakterystyki. Dorośli: - Amprenawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. - Atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. - Fosamprenawir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. - Lopinawir w produkcie złożonym (lopinawir + rytonawir): 400 mg + 100 mg lub 800 mg + 200 mg. - Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów leczonych uprzednio przeciwretrowirusowo. U nieleczonych wcześniej ART – rozpoczęcie od sakwinawiru 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. - Typranawir 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 200 mg dwa razy na dobę (nie stosować u pacjentów nieleczonych uprzednio). - Darunawir u leczonych uprzednio ART: 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę; u niektórych leczonych uprzednio ART – 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. U nieleczonych uprzednio ART: 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież: zalecany u dzieci w wieku 2 lat i starszych; szczegółowe dawkowanie wg charakterystyki kojarzonego inhibitora proteazy. Jako lek przeciwretrowirusowy: Dorośli – 600 mg (6 tabletek) dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 1200 mg), doustnie. Stopniowe zwiększanie dawki w początkowym okresie leczenia może poprawić tolerancję: rozpoczęcie od 300 mg dwa razy na dobę przez trzy dni, następnie przez okres nie dłuższy niż 14 dni zwiększanie o 100 mg dwa razy na dobę aż do 600 mg dwa razy na dobę; dawki 300 mg dwa razy na dobę nie należy stosować dłużej niż 3 dni. Dzieci i młodzież (2 lata i starsze) – 350 mg/m2 pc. doustnie dwa razy na dobę, nie przekraczając 600 mg dwa razy na dobę. Rozpoczęcie od 250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, ze zwiększaniem co 2–3 dni o 50 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. U starszych dzieci dawkę podtrzymującą można podawać w postaci tabletek zamiast proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Postać proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podaje się doustnie, posypując nim pokarm o półpłynnej konsystencji (mus jabłkowy lub budyń waniliowy) lub mieszając z płynem. Nie zalecany u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności modyfikowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne można stosować z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki kojarzonego inhibitora proteazy, gdyż rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę. Klirens nerkowy jest nieistotny, więc nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Ze względu na znaczne wiązanie z białkami usunięcie metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej jest mało prawdopodobne. Brak danych dotyczących tej populacji pacjentów, dlatego nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów ze stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) bez dekompensacji należy zachować ostrożność przy stosowaniu jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie kojarzonego inhibitora proteazy może się zwiększyć. Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne; nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewyrównana choroba wątroby - jednoczesne stosowanie z alfuzosyną z powodu ryzyka ciężkiego niedociśnienia - jednoczesne stosowanie z petydyną lub propoksyfenem ze względu na ryzyko hamowania czynności oddechowej i zaburzeń hematologicznych - jednoczesne stosowanie z ranolazyną z powodu ryzyka reakcji zagrażających życiu - jednoczesne stosowanie z neratynibem, w tym z powodu hepatotoksyczności - jednoczesne stosowanie z wenetoklaksem ze względu na ryzyko zespołu rozpadu guza - jednoczesne stosowanie z lekami przeciwarytmicznymi (amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna) z powodu ryzyka arytmii - jednoczesne stosowanie z kwasem fusydowym - jednoczesne stosowanie worykonazolu z rytonawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i większej z powodu utraty działania worykonazolu - jednoczesne stosowanie z astemizolem lub terfenadyną z powodu ryzyka poważnych arytmii - jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę jako leku przeciwretrowirusowego z ryfabutyną ze względu na ryzyko m.in. zapalenia błony naczyniowej oka - jednoczesne stosowanie z lurazydonem z powodu ryzyka reakcji zagrażających życiu - jednoczesne stosowanie z klozapiną lub pimozydem z powodu ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych - jednoczesne stosowanie z kwetiapiną z powodu ryzyka śpiączki - jednoczesne stosowanie z pochodnymi sporyszu (dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina) z powodu ryzyka ostrego zatrucia sporyszem - jednoczesne stosowanie z cyzaprydem z powodu ryzyka poważnych arytmii - jednoczesne stosowanie z lowastatyną lub symwastatyną z powodu ryzyka miopatii i rabdomiolizy - jednoczesne stosowanie z lomitapidem - jednoczesne stosowanie z awanafilem - jednoczesne stosowanie syldenafilu w leczeniu nadciśnienia płucnego - jednoczesne stosowanie z wardenafilem - jednoczesne stosowanie z lekami uspokajająco-nasennymi (klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam doustny, triazolam) z powodu ryzyka głębokiej sedacji i depresji oddechowej Ostrożnie: - przewlekła biegunka lub zespół złego wchłaniania, ponieważ utrzymujące się wymioty i biegunka mogą pogorszyć czynność nerek - zaburzenia czynności nerek wymagające monitorowania - hemofilia typu A i B z powodu ryzyka nasilonego krwawienia - zapalenie trzustki wymagające przerwania leczenia po rozpoznaniu - przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C z powodu ryzyka ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby - wcześniejsze zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe czynne zapalenie wątroby - organiczna choroba serca lub wcześniejsze zaburzenia przewodzenia z powodu ryzyka bloku przedsionkowo-komorowego II° lub III° - jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp PR, takich jak werapamil lub atazanawir - jednoczesne stosowanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji z powodu obniżenia ciśnienia i przedłużonego wzwodu - jednoczesne stosowanie z atorwastatyną lub rozuwastatyną, które należy podawać w najmniejszych dawkach - jednoczesne stosowanie z kolchicyną z powodu ryzyka interakcji zagrażających życiu - jednoczesne stosowanie z digoksyną z powodu zwiększenia jej stężenia - jednoczesne stosowanie z antykoncepcją zawierającą estradiol z powodu osłabienia jej działania - jednoczesne stosowanie flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A4 z powodu ryzyka zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy - jednoczesne stosowanie z trazodonem z powodu ryzyka nudności, zawrotów głowy, hipotensji i omdleń - jednoczesne stosowanie z rywaroksabanem z powodu ryzyka nasilonego krwawienia - jednoczesne stosowanie z riocyguatem - jednoczesne stosowanie z worapaksarem - jednoczesne stosowanie z bedakiliną, którego należy unikać - jednoczesne stosowanie z delamanidem z powodu wydłużenia odstępu QTc - jednoczesne stosowanie sakwinawiru z rytonawirem i ryfampicyną z powodu ryzyka ciężkiej hepatotoksyczności - martwica kości, zwłaszcza w zaawansowanym zakażeniu HIV i przy długotrwałej terapii skojarzonej - ciężki niedobór odporności z ryzykiem zapalnego zespołu rekonstytucji immunologicznej

Do najczęstszych działań niepożądanych należą zaburzenia żołądka i jelit (w tym biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha w nadbrzuszu i w podbrzuszu), zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje, również wokół ust) oraz zmęczenie lub osłabienie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, trombocytopenia; niezbyt często zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. Zaburzenia układu immunologicznego: często nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk twarzy; rzadko anafilaksja. Reakcje alergiczne obejmują też pokrzywkę, łagodne wykwity skórne, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy oraz rzadko anafilaksję. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, dna moczanowa, obrzęki, również obwodowe, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowo-jelitowymi); niezbyt często cukrzyca; rzadko hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często zaburzenia smaku, parestezje wokół ust i obwodowe, bóle głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; często bezsenność, niepokój, splątanie, zaburzenia uwagi, omdlenie, napady drgawek. Zaburzenia oka: często nieostre widzenie. Zaburzenia serca: niezbyt często zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, w tym hipotonia ortostatyczna, uczucie zimna dłoni i stóp. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często zapalenie gardła, ból w części ustnej gardła, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu), nudności, biegunka (w tym ciężka z zaburzeniami elektrolitowymi), wymioty, niestrawność; często brak łaknienia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, GGTP), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym żółtaczka). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowo-grudkowa); często trądzik; rzadko zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często bóle stawów i pleców; często zapalenie mięśni, rabdomioliza, bóle mięśni, miopatia – zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zwiększone oddawanie moczu, zaburzenie czynności nerek (np. skąpomocz, zwiększone stężenie kreatyniny); niezbyt często ostra niewydolność nerek; z częstością nieznaną kamica nerkowa. Zaburzenia układu rozrodczego: często krwotoki miesiączkowe. Zaburzenia ogólne: bardzo często uczucie zmęczenia, w tym osłabienie, zaczerwienienie skóry twarzy lub innych części ciała, uczucie gorąca; często gorączka, zmniejszenie masy ciała. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia wolnej i całkowitej tyroksyny; niezbyt często zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie stężenia magnezu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Opis wybranych działań niepożądanych: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych pięć razy przekraczające górną granicę normy, kliniczne objawy zapalenia wątroby i żółtaczka występowały u pacjentów przyjmujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Zapalenie trzustki jest jednym z poważniejszych działań: jednym z groźniejszych działań niepożądanych jest potencjalnie śmiertelne zapalenie trzustki. Obserwowano je u pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym u pacjentów, u których wystąpiła hipertriglicerydemia; w niektórych przypadkach doszło do zgonu, a u pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje groźba podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); czas ich pojawienia się jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości: przypadki odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu; częstość ich występowania jest nieznana. W związku ze stosowaniem inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza łącznie z analogami nukleozydowymi, opisywano zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, bóle mięśni, zapalenie mięśni oraz rzadko rabdomiolizę. Zgłaszano możliwy związek stosowania rytonawiru z zespołem Stevensa-Johnsona. W trakcie leczenia przeciwretrowirusowego obejmującego rytonawir obserwowano gromadzenie się lub redystrybucję tkanki tłuszczowej (lipodystrofię) – otyłość centralną, powiększenie tłuszczu w okolicy karkowo-grzbietowej (bawoli kark), zanik tkanki obwodowej i twarzy, powiększenie piersi oraz wygląd cushingoidalny. Profil bezpieczeństwa: u dzieci w wieku 2 lat i starszych jest podobny jak u dorosłych.

Dane z narażenia w ciąży obejmują dużą liczbę ciężarnych – 6 100 żywych urodzeń, z czego w 2 800 przypadkach narażenie na rytonawir miało miejsce w pierwszym trymestrze ciąży. Dotyczą one głównie stosowania w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, lecz w mniejszych dawkach jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy inhibitorów proteazy. Nie wykazano zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z częstością stwierdzoną w populacji. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczne działanie na rozrodczość. Dopuszczalne stosowanie w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Ze względu na niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zaleca się w trakcie leczenia inną, skuteczną i bezpieczną metodę zapobiegania ciąży. Laktacja: ograniczone opublikowane dane wskazują na obecność rytonawiru w mleku ludzkim. Brak informacji o wpływie na karmione piersią niemowlęta oraz na wytwarzanie mleka. Kobiety będące nosicielkami HIV otrzymujące rytonawir nie powinny karmić piersią – z uwagi na ryzyko przeniesienia zakażenia HIV u niemowląt niezakażonych, rozwoju oporności wirusa u niemowląt zakażonych oraz ciężkich działań niepożądanych u karmionego dziecka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy są stwierdzonym działaniem niepożądanym, które należy uwzględnić prowadząc pojazd lub obsługując urządzenie mechaniczne.

Wchłanianie: nie ustalono stopnia wchłaniania ani bezwzględnej biodostępności, gdyż nie istnieje postać do podania parenteralnego. Tmax stały, ok. 4 h w całym zakresie zwiększania dawki. Kumulacja po podaniu wielokrotnym nieco mniejsza od przewidywanej na podstawie dawki pojedynczej z powodu związanego z czasem i dawką zwiększenia pozornego klirensu (Cl/F). Stężenia minimalne maleją z czasem, prawdopodobnie na skutek indukcji enzymatycznej, ze stabilizacją przed upływem 2 tygodni. Wpływ pokarmu: pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność postaci tabletkowej; posiłek o umiarkowanej (857 kcal, 31% z tłuszczu) lub dużej zawartości tłuszczu (907 kcal, 52% z tłuszczu) obniża AUC i Cmax o 20–23%. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji (VB/F) po dawce 600 mg wynosi w przybliżeniu 20–40 l; wiązanie z białkami osocza ok. 98–99%, stałe w zakresie stężeń 1,0–100 µg/ml. Wiąże się z porównywalnym powinowactwem z kwaśną alfa-1-glikoproteiną i albuminą. Do mózgu przenika w minimalnym stopniu. Metabolizm: rytonawir w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, głównie przez CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2D6. Głównym szlakiem jest utlenianie (potwierdzone w badaniach in vitro z ludzkimi mikrosomami wątrobowymi). U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity; głównym produktem utleniania jest izopropylotiazol (M-2) o działaniu przeciwwirusowym zbliżonym do związku macierzystego, jednak AUC M-2 stanowi ok. 3% AUC związku macierzystego. W małych dawkach istotnie wpływa na farmakokinetykę innych inhibitorów proteazy i leków metabolizowanych przez CYP3A4, a inne inhibitory proteazy mogą wpływać na farmakokinetykę rytonawiru. Wykazuje też wysokie powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować ten transporter; może indukować glukuronidację oraz utlenianie przez CYP1A2 i CYP2C19. Eliminacja: odbywa się głównie przez układ wątrobowo-żółciowy – ok. 86% radioaktywności wykryto w kale (część pochodzi z leku niewchłoniętego); wydalanie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji. Ok. 11% dawki wydalane z moczem (3,5% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji 3–5 h. Klirens nerkowy średnio poniżej 0,1 l/h, stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) oraz osobom z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B wg Child-Pugh, 400 mg dwa razy na dobę) ekspozycja po normalizacji dawki nie różniła się istotnie między grupami. Nie należy stosować u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Przy stosowaniu jako wzmacniacz farmakokinetyczny z innym inhibitorem proteazy zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C) bez cech dekompensacji, choć szczegółowe zalecenia zależą od drugiego leku. Pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby lub współzakażeni przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni skojarzoną terapią przeciwretrowirusową, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich, potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. Zaburzenia czynności nerek: nie badano parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak wobec nieistotnego klirensu nerkowego nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu w tej grupie. Szczególne grupy: nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w AUC ani Cmax między mężczyznami i kobietami; brak istotnego statystycznie związku parametrów farmakokinetycznych z masą ciała lub beztłuszczową masą ciała. U pacjentów w wieku 50–70 lat ekspozycja jest podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Dzieci: stężenia u dzieci otrzymujących 350–400 mg/m² pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami u dorosłych otrzymujących 600 mg (ok. 330 mg/m² pc.) dwa razy na dobę. Klirens po podaniu doustnym (Cl/F/m²) u dzieci w wieku powyżej 2 lat był ok. 1,5–1,7 razy szybszy niż u dorosłych. U dzieci poniżej 2 lat stężenia były wysoce zmienne i nieco niższe niż u dorosłych otrzymujących 600 mg (ok. 330 mg/m² pc.) dwa razy na dobę. Klirens (Cl/F/m²) zmniejszał się z wiekiem – mediana 9,0 l/h/m² poniżej 3 miesięcy, 7,8 l/h/m² w wieku 3–6 miesięcy oraz 4,4 l/h/m² w wieku 6–24 miesięcy.