Nucala

Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Każdy 1 ml wstrzykiwacz zawiera 100 mg mepolizumabu.

Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Każda 1 ml ampułko-strzykawka zawiera 100 mg mepolizumabu.

Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Każda 0,4 ml ampułko-strzykawka zawiera 40 mg mepolizumabu.

Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy 1 ml wstrzykiwacz zawiera 0,2 mg polisorbatu 80

Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda 1 ml ampułko-strzykawka zawiera 0,2 mg polisorbatu 80

Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda 0,4 ml ampułko-strzykawka zawiera 0,08 mg polisorbatu 80

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie)

Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do bladożółtego do jasnobrązowego roztwór, o pH 6,0-6,6 i osmolalności 415-615 mOsm/kg.

Ciężka astma eozynofilowa

Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (patrz punkt 5.1).

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)

Produkt leczniczy Nucala, wraz z kortykosteroidami donosowymi, wskazany jest jako terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim CRSwNP, u których leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

Produkt leczniczy Nucala jest wskazany w uzupełniającym leczeniu podtrzymującym niedostatecznie kontrolowanej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofili we krwi, pomimo stosowania terapii skojarzonej z zastosowaniem wziewnego kortykosteroidu (ang. inhaled corticosteroid, ICS), długo działającego beta2-agonisty (ang. long-acting beta2-agonist, LABA) i długo działającego antagonisty receptora muskarynowego (ang. long-acting muscarinic antagonist, LAMA) (patrz punkt 5.1).

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ang. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)

Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z nawracająco-ustępującą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (EGPA).

Zespół hipereozynofilowy (ang. hypereosinophilic syndrome, HES)

Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym zespołem hipereozynofilowym bez możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny niehematologicznej (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Nucala powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej, CRSwNP, POChP, EGPA lub HES.

Dawkowanie

Ciężka astma eozynofilowa

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza

Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie.

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat

Zalecana dawka mepolizumabu to 40 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie.

Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia musi być określana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli zaostrzeń.

CRSwNP

Dorośli

Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie.

Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Można rozważyć alternatywne terapie u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia CRSwNP. Początkowa, częściowa odpowiedź u niektórych pacjentów może później poprawić się wraz z kontynuowaniem leczenia powyżej 24 tygodni.

POChP

Dorośli

Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie.

Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia musi być określana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli zaostrzeń.

EGPA

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza

Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie.

Dawkowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z EGPA było poparte danymi pochodzącymi z modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2).

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥ 40 kg

Zalecana dawka mepolizumabu to 200 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie.

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała < 40 kg

Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie.

Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia musi być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poprawy kontroli objawów. Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy EGPA, muszą być także ocenieni pod kątem potrzeby kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów.

HES

Dorośli

Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie.

Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia musi być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli objawów. Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy HES, muszą być także ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Ciężka astma eozynofilowa

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat

W tej grupie pacjentów odpowiednim do podawania jest produkt leczniczy Nucala 100 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i produkt leczniczy Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

Produkt leczniczy Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu i produkt leczniczy Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce nie są wskazane do podawania w tej grupie wiekowej.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne.

CRSwNP u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży z CRSwNP w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

POChP u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Stosowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP.

EGPA u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne.

HES u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu lub w ampułko strzykawce

Produkt leczniczy we wstrzykiwaczu lub w ampułko-strzykawce jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych.

Produkt leczniczy Nucala może być podawany samodzielnie przez pacjenta lub podawany przez opiekuna, jeśli lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a pacjent lub opiekun jest przeszkolony w zakresie technik wstrzykiwania.

Dzieciom w wieku od 6 do 11 lat, produkt leczniczy musi być podawany przez fachowy personel medyczny lub przeszkolonego opiekuna.

Do samodzielnego podawania zalecanymi miejscami wstrzyknięć są brzuch lub udo. Opiekun może również wstrzyknąć produkt leczniczy Nucala w górną część ramienia. W przypadku zastosowania dawek wymagających więcej niż jednego wstrzyknięcia zaleca się, aby miejsca wstrzyknięć były oddalone od siebie o co najmniej 5 cm.

Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania produktu leczniczego Nucala we wstrzykiwaczu lub w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Produkt leczniczy Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Produkt leczniczy w ampułko-strzykawce jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych.

Produkt leczniczy Nucala musi być podawany przez fachowy personel medyczny lub przez opiekuna, jeśli lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a opiekun jest przeszkolony w zakresie technik wstrzykiwania.

Zalecanymi miejscami wstrzyknięć są górna część ramienia, brzuch lub udo.

Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania produktu leczniczego Nucala w ampułko strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zaostrzenia astmy lub POChP

Mepolizumabu nie wolno stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy lub POChP.

Podczas leczenia mogą wystąpić działania niepożądane związane z astmą lub związane z POChP. Pacjentów należy poinstruować, aby zasięgnęli porady lekarskiej, jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Nucala objawy astmy lub POChP nasilą się lub nie będą prawidłowo kontrolowane.

Kortykosteroidy

Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia mepolizumabem. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów, musi ono przebiegać stopniowo i pod kontrolą lekarza.

Nadwrażliwość i reakcje związane z podawaniem

Po zastosowaniu mepolizumabu występowały ostre i opóźnione, ogólnoustrojowe reakcje, w tym reakcje nadwrażliwości (np. anafilaksja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie). Reakcje te zazwyczaj występowały w ciągu kilku godzin od podania, ale w niektórych przypadkach ich wystąpienie było opóźnione (tj. zwykle w ciągu kilku dni). Reakcje te mogą wystąpić po raz pierwszy po długim czasie leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji nadwrażliwości musi być wdrożone odpowiednie leczenie wskazane klinicznie.

Zarażenia pasożytnicze

Eozynofilia może być elementem odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zarażeniami pasożytami jelitowymi, przed rozpoczęciem leczenia, należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze. Jeśli pacjenci zarażą się pasożytami jelitowymi w czasie leczenia mepolizumabem i nie odpowiadają na leczenie przeciwpasożytnicze, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym.

Pacjenci z POChP z małą liczbą eozynofili we krwi

Dane nie uzasadniają stosowania produktu leczniczego Nucala u pacjentów z POChP, z liczbą eozynofili we krwi wynoszącą <150 komórek/μl, u których w okresie ostatnich 12 miesięcy nie udowodniono występowania liczby eozynofili we krwi ≥300 komórek/μl.

EGPA zagrażająca czynności narządów lub życiu

Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z objawami EGPA zagrażającymi czynności narządów lub życiu (patrz punkt 4.2).

HES zagrażający życiu

Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z zagrażającymi życiu objawami HES (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80 (patrz punkt 2), który może powodować reakcje alergiczne.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Zarówno enzymy cytochromu P450, pompy błonowe (efflux pump), jak i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w usuwaniu mepolizumabu. Wykazano, że zwiększone stężenia prozapalnych cytokin (na przykład IL-6), za pośrednictwem interakcji z ich pokrewnymi receptorami na hepatocytach, hamują powstawanie enzymów CYP450 i nośników leków, jednak zwiększenie stężenia układowych markerów prozapalnych w ciężkiej opornej na leczenie astmie eozynofilowej jest minimalne i nie ma dowodów, na ekspresję receptora alfa IL-5 na hepatocytach. Dlatego prawdopodobieństwo interakcji z mepolizumabem jest małe.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania mepolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Mepolizumab przenika przez barierę łożyskową u małp. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu ludzkiego nie jest znane.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Nucala w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nucala u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania mepolizumabu do mleka ludzkiego. Jednakże mepolizumab był wydzielany do mleka małp cynomolgus w stężeniach mniejszych niż 0,5% stężeń wykrytych w osoczu.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Nucala, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu leczenia przeciw-IL-5 na płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Nucala nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężka astma eozynofilowa

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (20%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (8%) i ból pleców (6%).

CRSwNP

W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (18%) i ból pleców (7%).

POChP

W trzech badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z POChP najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (10%), ból pleców (7%) i ból stawów (5%).

EGPA

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z EGPA najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (32%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (15%) i ból pleców (13%). Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów z EGPA.

HES

W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z HES najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (13%), zakażenia układu moczowego (9%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia i gorączka (każde 7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane z badań kontrolowanych placebo dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej u pacjentów otrzymujących mepolizumab podskórnie (sc.) w dawce 100 mg (n=263), z trwającego 52 tygodnie, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z CRSwNP, otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg sc. (n=206), z trzech trwających od 52 do 104 tygodni, kontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z POChP, otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg sc. (n=1043), pacjentów z EGPA, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=68), w trwającym 32 tygodnie kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z HES, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=54) oraz ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z niezaślepionych, przedłużonych badań klinicznych u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998), leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku). Profil bezpieczeństwa mepolizumabu u pacjentów z HES (n=102), włączonych do 20-tygodniowego otwartego rozszerzenia badania, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w badaniu głównym kontrolowanym placebo.

Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie dolnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie gardła Półpasiec**=	Często=
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości (alergiczne ogólnoustrojowe)* Anafilaksja**=	Często= ozadk=o
Zaburzenia układu neêwoweg=o	Ból głowy=	Bardzo często=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i=śródpiersia	Przekrwienie błony śluzowej nosa=	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu=	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wyprysk=	Często
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców= Ból stawów**=	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje związane z podawaniem leków (niealergiczne ogólnoustrojowe)*** Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Gorączka	Często

• W badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej i POChP reakcje ogólnoustrojowe, w tym nadwrażliwość, były zgłaszane z ogólną częstością porównywalną do placebo. Przykłady zgłoszonych objawów towarzyszących oraz określenie czasu do ich wystąpienia, patrz punkt 4.4.

**Na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wystąpienie półpaśca zgłaszano niezbyt często w badaniach dotyczących ciężkiej astmy. *** Najczęstszymi objawami (związanymi z wystąpieniem) niealergicznych, ogólnoustrojowych reakcji związanych z podawaniem leku, zgłaszanymi u pacjentów, biorących udział w badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej i POChP, były: wysypka, zaczerwienienie skóry,ból mięśni i zmęczenie. Objawy te były zgłaszane rzadko i u <1% pacjentów otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w CRSwNP

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (nadwrażliwości typu I) zgłoszono u 2 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg i nie było zgłoszeń w grupie otrzymującej placebo. Inne reakcje ogólnoustrojowe zgłoszono u 1 pacjenta (<1%) w grupie otrzymującej placebo i nie było zgłoszeń od pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg.

Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w POChP

W trwającym od 52 do 104 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (nadwrażliwość typu I) zgłoszono u 1 pacjenta (<1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg i nie było zgłoszeń w grupie otrzymującej placebo. Inne reakcje ogólnoustrojowe zgłoszono u 4 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg oraz u 4 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej placebo.

W dwóch 52-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, ogólnoustrojowe reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4 pacjentów (<1%) w grupach otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg oraz u 3 pacjentów (<1%) w grupach otrzymujących placebo. Ogólnoustrojowe reakcje niealergiczne zgłosiło 7 pacjentów (1%) w grupach otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg i 10 pacjentów (2%) w grupach placebo.

Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w EGPA

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje ogólnoustrojowe (alergiczne i niealergiczne), wynosił 6% w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Ogólnoustrojowe reakcje niealergiczne (obrzęk naczynioruchowy) zgłosił 1 pacjent (1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg, nie było zgłoszeń w grupie placebo.

Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w HES

W 32-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo 1 pacjent (2%) zgłosił reakcję ogólnoustrojową (inną) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg (wieloogniskową reakcję skórną) i nie było zgłoszeń od żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo.

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Ciężka astma eozynofilowa

W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu podskórnego wstrzyknięcia mepolizumabu w dawce 100 mg i placebo wynosiła odpowiednio 8% i 3%. Reakcje te nie były ciężkie, łagodne do umiarkowanych i w większości ustępowały w ciągu kilku dni. Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały głównie na początku leczenia oraz w ciągu pierwszych 3 wstrzyknięć ze zmniejszającą się ilością doniesień przy kolejnych wstrzyknięciach. Najczęściej zgłaszane objawy obejmowały ból, rumień, obrzęk, świąd i pieczenie.

CRSwNP

W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, świąd) wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu do <1% pacjentów otrzymujących placebo.

POChP

W badaniach kontrolowanych placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu do 2% pacjentów otrzymujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi objawami były: ból, obrzęk, świąd i rumień.

EGPA

W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, obrzęk) występowały z częstością 15% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 13% u pacjentów otrzymujących placebo.

HES

W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. pieczenie, świąd) występowały z częstością 7% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 4% u pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Ciężka astma eozynofilowa

Trzydzieścioro siedmioro pacjentów w wieku młodzieńczym (12-17 lat) zostało włączonych do czterech badań kontrolowanych placebo (25 podawano mepolizumab dożylnie lub podskórnie) trwających od 24 do 52 tygodni. Trzydzieścioro sześcioro dzieci (w wieku 6-11 lat) otrzymywało mepolizumab podskórnie przez 12 tygodni w niezaślepionym badaniu. Po trwającej 8 tygodni przerwie w leczeniu, 30 z tych pacjentów otrzymywało mepolizumab przez dalsze 52 tygodnie. Profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych. Dodatkowo, długoterminowe bezpieczeństwo mepolizumabu było ocenione u 9 pacjentów z grupy młodzieży (w wieku 12-17 lat) i 15 pacjentów z grupy dzieci (w wieku 6-11 lat), którzy brali udział w otwartym badaniu kontynuacyjnym (201956). W tym badaniu pacjenci otrzymywali mepolizumab podskórnie przez okres średnio 21,5 miesiąca. Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych.

HES

Czworo pacjentów w wieku młodzieńczym w wieku od 12 do 17 lat zostało włączonych do kontrolowanego placebo badania 200622, w którym 1 pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg i 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. Wszyscy 4 pacjenci kontynuowali udział w 20-tygodniowym otwartym rozszerzeniu badania 205203 (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą eozynofilową, po podawaniu dożylnym pojedynczych dawek do 1500 mg, nie wykazano dowodów toksyczności zależnej od dawki.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania mepolizumabu. W razie przedawkowania, jeśli to konieczne, należy zastosować leczenie wspomagające z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta.

Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, kod ATC: R03DX09.

Mechanizm działania

Mepolizumab jest antagonistą IL-5 (IgG1, kappa), który wiąże się z IL-5, hamując w stężeniach nanomolarnych jej aktywność biologiczną przez blokowanie jej wiązania z kompleksem IL-5R alfa na powierzchni komórki. IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za wzrost, różnicowanie, dojrzewanie, aktywację i przeżywalność eozynofili. U pacjentów, u których choroba jest uwarunkowana zapaleniem typu 2, IL-5 jest istotnym składnikiem procesów prowadzących do patogenezy astmy, CRSwNP, POChP, EGPA i HES. Dodatkowe typy komórek strukturalnych i zapalnych również wykazują ekspresję receptora IL-5R alfa, w tym komórki nabłonkowe, komórki tuczne, komórki plazmatyczne, bazofile, komórki ILC-2, limfocyty T, komórki mięśni gładkich, neutrofile i fibroblasty. W przebiegu ciężkiej astmy i CRSwNP, hamowanie IL-5 zostało powiązane z poprawą w zakresie przebudowy (remodelling) dróg oddechowych. Jednakże mechanizm działania w tych komórkach oraz w różnych chorobach nie został jednoznacznie ustalony.

Działania farmakodynamiczne

Ciężka astma eozynofilowa

U pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (dorośli/młodzież) po podawaniu podskórnym dawki 100 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej z 290 komórek/µl do 40 komórek/µl w tygodniu 32 (n=182), zmniejszenie o 84% w porównaniu z placebo. Ten stopień zmniejszenia liczby eozynofili we krwi był utrzymywany u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w przedłużonych, niezaślepionych badaniach. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, po podawaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) i 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥40 kg) co 4 tygodnie przez 52 tygodni, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej odpowiednio z 306 komórek/µl (n=16) do 48 komórek/µl (n=15) i z 331 do 44 komórek/μl (n=10) w tygodniu 52., zmniejszenie od wartości początkowej odpowiednio o 85% i 87%. U dorosłych, młodzieży i dzieci, taką wielkość zmniejszenia zaobserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia.

CRSwNP

U pacjentów z CRSwNP, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 390 komórek/µl (n=206) do 60 komórek/µl (n=126) w tygodniu 52., co odpowiada średniemu geometrycznemu zmniejszeniu o 83% w porównaniu z placebo. Taką wielkość zmniejszenia zaobserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia i utrzymywał się ona przez cały 52-tygodniowy okres leczenia.

POChP

U pacjentów z POChP, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg co 4 tygodnie przez 52 (do 104) tygodni, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 480 komórek/µl (n=403) do 60 komórek/µl w tygodniu 52. (n=257) oraz w tygodniu 104. (n=61), co odpowiada zmniejszeniu o 79% średniej geometrycznej w tygodniu 52. oraz o 80% w tygodniu 104. w porównaniu z placebo. Taką wielkość zmniejszenia zaobserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia.

EGPA

U pacjentów z EGPA, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 177 komórek/µl (n=68) do 38 komórek/µl (n=64) w tygodniu 52. Odnotowano średnie geometryczne zmniejszenie o 83% w porównaniu z placebo i taką wielkość zmniejszenia obserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia.

HES

U pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z HES, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, zaobserwowano zmniejszenie liczby eozynofili we krwi w ciągu 2 tygodni leczenia. Liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 1460 komórek/µl (n=54) do 70 komórek/µl (n=48) w tygodniu 32. i zaobserwowano średnie geometryczne zmniejszenie o 92% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była utrzymana przez kolejne 20 tygodni u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w otwartym rozszerzeniu badania.

Immunogenność

Ciężka astma eozynofilowa, CRSwNP, POChP, EGPA i HES

Zgodnie z potencjalnymi właściwościami immunogennymi białek i peptydów, pacjenci mogą wytwarzać przeciwciała przeciwko mepolizumabowi po leczeniu. W badaniach kontrolowanych placebo, 15/260 (6%) dorosłych i młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, 6/196 (3%) dorosłych z CRSwNP, którzy byli leczeni dawką mepolizumabu 100 mg podawaną podskórnie, 9/381 (2%) dorosłych z POChP, którzy byli leczeni dawką mepolizumabu 100 mg podawaną podskórnie oraz 1/68 (<2%) dorosłych pacjentów z EGPA, i 1/53 (2%) dorosłych i młodzieży z HES, którzy byli leczeni dawką 300 mg, podawaną podskórnie, miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu. Profil immunogenności mepolizumabu u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) lub u pacjentów z HES (n=102) leczonych przez 20 tygodni w przedłużonych, niezaślepionych badaniach, był podobny do obserwowanego w badaniach kontrolowanych placebo. Dane dotyczące immunogenności były zbierane u pacjentów z CRSwNP przez 68 tygodni (n=68), u pacjentów z POChP przez 104 tygodnie (n=127) oraz u pacjentów z EGPA przez 60 tygodni (n=65). U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, leczonych dawką mepolizumabu 40 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała <40 kg) lub dawką 100 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała ≥ 40 kg), 2/35 (6%) miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu w początkowej, krótkiej fazie badania. Żadne z dzieci nie miało wykrywalnych przeciwciał przeciw mepolizumabowi w długoterminowej fazie badania. Przeciwciała neutralizujące wykryto u jednego dorosłego pacjenta z ciężką astmą eozynofilową i nie wykryto żadnych przeciwciał neutralizujących u pacjentów z CRSwNP, POChP, EGPA lub HES.

Występowanie przeciwciał przeciwko mepolizumabowi nie miało u większości pacjentów dostrzegalnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę mepolizumabu i nie było dowodów na istnienie korelacji pomiędzy mianem przeciwciał, a zmianami liczby eozynofili we krwi.

Skuteczność kliniczna

Ciężka astma eozynofilowa

Skuteczność mepolizumabu w leczeniu docelowej grupy pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową była oceniana w 3 randomizowanych, prowadzonych w grupach równoległych, badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od 24 do 52 tygodni, u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów tych, objawy nie były kontrolowane (w poprzedzających 12 miesiącach wystąpiły co najmniej dwa ciężkie zaostrzenia) przy zastosowaniu dotychczasowego leczenia, w tym co najmniej dużych dawek kortykosteroidów wziewnych (ang. inhaled corticosteroids, ICS) oraz dodatkowego leczenia podtrzymującego lub wymagali oni podawania kortykosteroidów ogólnoustrojowo. Dodatkowe leczenie podtrzymujące obejmowało podawanie długo działających agonistów receptora beta 2 (LABA), modyfikatorów leukotrienów, długo działających antagonistów receptora muskarynowego (LAMA), teofiliny i doustnych kortykosteroidów (ang. oral corticosteroids, OCS).

Do dwóch badań klinicznych dotyczących zaostrzeń MEA112997 i MEA115588 zakwalifikowano ogółem 1192 pacjentów, 60% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 49 lat (zakres od 12 do 82 lat). Odsetek pacjentów otrzymujących OCS wynosił odpowiednio 31% i 24%. Jako kryterium doboru pacjentów określono występowanie dwóch lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy, wymagających podawania doustnych lub dożylnych kortykosteroidów, w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stwierdzenie zmniejszonej czynności płuc na początku badania (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 <80% u dorosłych i <90% u młodzieży). U pacjentów biorących udział w badaniu średnia liczba zaostrzeń w poprzednim roku wynosiła 3,6 i średni przewidywany przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 wynosił 60%. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę podczas badań.

Do badania MEA115575 dotyczącego oszczędzającego stosowania doustnych kortykosteroidów ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety; średnia wieku wynosiła 50 lat), którzy otrzymywali codziennie OCS (w dawkach od 5 do 35 mg na dobę), duże dawki ICS oraz dodatkowy lek podtrzymujący.

Badanie mające na celu ustalenie zakresu dawki optymalnej MEA112997 (ang. Dose-ranging efficacy MEA112997) (DREAM)

Wyniki trwającego 52 tygodnie, wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego w grupach równoległych, badania klinicznego MEA112997, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 616 pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową, wskazują, że mepolizumab znacząco zmniejszał częstość zaostrzeń astmy (definiowanych jako pogorszenie astmy wymagające stosowania doustnych / ogólnoustrojowych kortykosteroidów i (lub) hospitalizacji i (lub) wizyt w oddziale pomocy doraźnej) po podaniu dożylnym w dawkach 75 mg, 250 mg lub 750 mg w porównaniu z placebo (patrz tabela 1).

Tabela 1: Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń w tygodniu 52. w grupie zakwalifikowanej do badania (ang. intent-to-treat – ITT)

	M epolizumab podawany dożylnie=			Placebo=
	75=mg= n=153=	250=mg= n=152=	750=mg= n=156=	= n=155=
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	1,24=	1,46=	1,15=	2,40=
% zmniejszenia=	48%=	39%=	52%=	=

Współczynnik częstości (95% CI)	0,52 (0,39; 0,69)	0,61 (0,46; 0,81)	0,48 (0,36; 0,64)
Wartość p	<0,001	<0,001	<0,001

Zmniejszenie liczby zaostrzeń, badanie MEA115588 (MENSA)

MEA115588 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, badaniem klinicznym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu w leczeniu wspomagającym u 576 pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową zdefiniowaną jako eozynofilia we krwi obwodowej z liczbą eozynofili większą lub równą 150 komórek/µl w momencie rozpoczynania leczenia lub z liczbą eozynofili większą lub równą 300 komórek/µl w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

Pacjenci otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg podawany podskórnie, mepolizumab w dawce 75 mg podawany dożylnie lub placebo, raz na 4 tygodnie przez 32 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy i istotne statystycznie (p <0,001) zmniejszenie w obu ramionach badania otrzymujących mepolizumab w porównaniu do placebo. W tabeli 2 przedstawiono wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych, dotyczące pacjentów otrzymujących podawany podskórnie mepolizumab lub placebo.

Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniu 32. w grupie zakwalifikowanej do badania (ang. intent-to-treat – ITT) (MEA115588)

	Mepolizumab 100 mg (podawany podskórnie) N=194=	Placebo= N=191
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	0,83=	1,74=
% zmniejszenia= Współczynnik częstości (95% CI)=	53%= 0,47 (0,35; 0,64)=	J= =
Wartość p=	<0,001=	=
Drugorzędowe punkty końcowe
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji / wizyt w oddziale pomocy doraźnej
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	0,08=	0,20=
% zmniejszenia= Współczynnik częstości (95% CI)=	61%= 0,39 (0,18; 0,83)=	J=
Wartość p=	0,015=	=
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	0,03=	0,10=
% zmniejszenia= Współczynnik częstości (95% CI)=	69%= 0,31 (0,11; 0,91)=	_=
Wartość p=	0,034=	=
Wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (ml) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)=	1730 (659)=	1860 (631)=
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)=	183 (31)=	86 (31)=
Różnica (mepolizumab vs. placebo)=	98=	=
95% CI=	E11X=184)=	=
Wartość p=	0,028=	=
Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (ang. SGRQ – St. George’s Respiratory Questionnaire) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	47,9 (19,5)	46,9 (19,8)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	-16,0 (1,1)	-9,0 (1,2)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	-7,0
95% CI	(-10,2; -3,8)
Wartość p	<0,001

Zmniejszenie częstości zaostrzeń w zależności od liczby eozynofili we krwi na początku badania

Tabela 3 przedstawia wyniki analizy łączonej z dwóch badań dotyczących zaostrzeń (MEA112997 i MEA115588) w zależności liczby eozynofili we krwi na początku badania. Częstość występowania zaostrzeń w grupie placebo zwiększała się, wraz ze wzrostem liczby eozynofili we krwi mierzonej na początku badania. Zmniejszenie częstości zaostrzeń w grupie otrzymującej mepolizumab było większe u pacjentów z większą liczbą eozynofili we krwi.

Tabela 3: Łączna analiza częstości klinicznie istotnych zaostrzeń w zależności od liczby eozynofili we krwi na początku badania u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową

	Mepolizumab 75 mg podawany dożylnie /100 mg podawany podskórnie N=538=	Placebo= N=346
MEA112997+MEA115588
<150 komórek/µl
n	123	66=
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	1,16=	1,73=
Mepolizumab vs. placebo=	=	=
Współczynnik częstości (95% CI)=	0,67 (0,46;=0,98)=	--J=
150 do <300 komórek/µl
n	139=	86=
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	1,01=	1,41=
Mepolizumab vs. placebo=	=	=
Współczynnik częstości (95% CI)=	0,72 (0,47;=1,10)=	--J=
300 do <500 komórek/µl
n	109=	76=
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	1,02=	1,64=
Mepolizumab vs. placebo=	=	=
Współczynnik częstości (95% CI)=	0,62 (0,41;=0,93)=	--J=
≥500 komórek/µl
n	162=	116=
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	0,67=	2,49=
Mepolizumab vs. placebo=	=	=
Współczynnik częstości (95% CI)=	0,27 (0I19;=0,37)=	--J=

Badanie dotyczące zmniejszenia dawki doustnych kortykosteroidów MEA115575 (SIRIUS)

W badaniu MEA115575 oceniano wpływ podawanego podskórnie mepolizumabu w dawce 100 mg na zmniejszenie podtrzymujących dawek kortykosteroidów doustnych (OCS), wymaganych do utrzymania kontroli astmy u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Liczba eozynofili we krwi obwodowej na początku badania wynosiła ≥150/µl lub ≥300/µl w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe. Pacjentom podawano mepolizumab lub placebo raz na 4 tygodnie, przez cały okres leczenia. Podczas badania pacjenci kontynuowali stosowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę, z wyjątkiem OCS, których dawka była zmniejszana co 4 tygodnie w fazie redukcji OCS (tygodnie od 4. do 20.), tak długo, jak kontrola astmy była utrzymana.

Ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 50 lat), 48% otrzymywało steroidy doustne przez okres co najmniej 5 lat. Na początku badania średnia dawka stanowiła równowartość około 13 mg prednizonu na dobę.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie dawki dobowej OCS (tygodnie od 20. do 24.), przy jednoczesnym utrzymaniu kontroli astmy według zdefiniowanych kategorii zmniejszenia dawki (patrz tabela 4). Zdefiniowane kategorie określały procentowe zmniejszenie dawki prednizonu w zakresie od 90 do 100%, aż do braku zmniejszenia dawki od końca etapu optymalizacji. Porównanie pomiędzy mepolizumabem i placebo było statystycznie istotne (p=0,008).

Tabela 4: Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowych punktów końcowych w badaniu MEA115575

	Grupa zakwalifikowana do badania (ang. intent-to-treat – ITT)=
=	Mepolizumab== 100 mg (podawany podskórnie) N=69=	Placebo= N=66
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Procentowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów podawanych doustnie (OCS) od wartości początkowej (w tygodniach 20. - 24.)
90% J=100%= 75% - <90% 50% - <75% >0% - <50% Niezmniejszona dawka OCS/brak kontroli astmy/wycofanie z terapii	16 (23%) 12 (17%) 9 (13%) 7 (10%) 25 (36%)	7 (11%)= 5 (8%) 10 (15%) 7 (11%) 37 (56%)
Iloraz szans (95% CI)=	2,39 (1,25; 4,56)=	=
Wartość p=	0,008=	=
Drugorzędowe punkty końcowe (w tygodniach 20. - 24.)
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do 0 mg/dawkę=	10 (14%)=	5 (8%)=
Iloraz szans (95% CI)=	1,67 (0,49; 5,75)=	=
Wartość p=	0,414=	=
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do ≤5mg/dobę=	37 (54%)=	21 (32%)=
Iloraz szans (95% CI)=	2,45 (1,12; 5,37)=	=
Wartość p=	0,025=	=
Mediana % zmniejszenia dobowej dawki OCS od wartości początkowej (95% CI)	50,0 (20,0; 75,0)	0,0 (-20,0; 33,3)
Mediana różnicy (95% CI)	-30,0 (-66,7; 0,0)
Wartość p	0,007

Niezaślepione, przedłużone badania dotyczące ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) i 201312 (COSMEX).

Długoterminowy profil skuteczności mepolizumabu u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w niezaślepionych przedłużonych badaniach MEA115666, MEA115661 i 201312 był ogólnie zgodny z 3 badaniami kontrolowanymi placebo.

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP)

Badanie 205687 (SYNAPSE) było 52-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem, kontrolowanym placebo, w którym oceniano 407 pacjentów z CRSwNP w wieku 18 lat i starszych. Pacjenci włączeni do badania musieli uzyskać: punktację objawów niedrożności nosa w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analogue Scale, VAS) >5 z maksymalnej liczby 10 punktów, ogólną punktację objawów w skali VAS >7 z maksymalnej liczby 10 punktów i punktację w endoskopowej obustronnej ocenie polipów nosa ≥5 z maksymalnej liczby 8 punktów (z minimalnym wynikiem 2 punktów uzyskanym w każdej pojedynczej jamie nosa). Pacjenci musieli być także poddani co najmniej jednemu zabiegowi chirurgicznemu polipów nosa w ciągu ostatnich 10 lat.

Kluczowa charakterystyka początkowa obejmowała całkowitą punktację w endoskopowej ocenie PN, średnia (SD) 5,5 (1,29), punktację niedrożności nosa w skali VAS, średnia (SD) 9,0 (0,83), ogólną punktację objawów w skali VAS, średnia (SD) 9,1 (0,74), punktację utraty węchu w skali VAS, średnia (SD) 9,7 (0,72), całkowity wynik testu zatokowo-nosowego (SNOT-22), średni (SD) 64,1 (18,32). Średnia geometryczna liczba eozynofili wynosiła 390 komórek/µl (95% CI) (360; 420). Ponadto u 27% pacjentów występowała choroba układu oddechowego nasilająca się pod wpływem aspiryny (AERD) i u 48% pacjentów zastosowano w CRSwNP co najmniej jeden cykl leczenia OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg lub placebo raz na 4 tygodnie dodatkowo do podstawowego leczenia donosowymi kortykosteroidami.

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitej punktacji w endoskopowej ocenie PN w tygodniu 52. i zmiana w stosunku do wartości początkowej w średniej punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszej operacji PN wykonanej w okresie do tygodnia 52. (operacja była określona jako każda procedura obejmująca narzędzia chirurgiczne i skutkująca nacięciem oraz usunięciem tkanki [np. polipektomia] w jamie nosowej). Pacjenci, którzy otrzymywali mepolizumab wykazywali znacznie większą poprawę (zmniejszenie) w całkowitej punktacji endoskopowej oceny PN w tygodniu 52. i punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, a wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne na korzyść mepolizumabu (patrz tabela 5 i wykres 1).

Tabela 5: Podsumowanie wyników dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych (w grupie zakwalifikowanej do badania (ang. intent-to-treat – ITT))

	Placeob (N=201)	Mepolizumab 100 mg sc. (N=206)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Całkowita punktacja w ocenie endoëkopowej wtygodniu 52. a
Mediana wynik u na początku badania=(min, max) =	6I0 (MX=8)=	5I0 (OX=8)=
Median=zamiaón=od wartości początkowej==	MIM= =	JNIM=
Wartość p=b=	=	<0I001=
Różnica w mediana=c(Ü95% CI) c=		JMI73 (JNI11X=JMI34)=
≥1Jpunkíowa=poprawa, n (%)=	57 (28)=	104 (50)=
≥2Jpunkíowa=poprawa, n (%)=	26 (13)=	74 (36)=
Punktacja niedrożności nosa w skali VAS (tygodnie od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania=(min, max)=	9I14 (5I31X=10I00)=	9I01 (6I54X=10I00)=
Mediana zmiaondó=wartości początkowej=	JMI82= =	JQI41=
Wartość p=b=	=	<0I001=
Różnica w mediana=c(Ü95% CI)=c=		JPI14 (JQI09X=JOI18)=
>1Jpunktowa poprawa, n (%)=	100 (50)=	146 (71)=
≥3Jpunkíowa=poprawa, n (%)d=	73 (36)=	124 (60)=
Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy
Czas do pierwszej operacji PN
Pacjencipoddani operacji=	46 (23)	18 (9)
Współczynnik ryzyka Emepolizumab/placebo) (95% CI)e		0, 43 (0, 25; MI76)
Wartość p=e		0, 003
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Ogólna punktacja w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania=(min, max)=	9I20 (7I21X=10I00)=	9I12 (7I17; 10I00)=
Mediana zmiany od wartości początkowej=	JMI90= =	JQI48=
Wartość p=b=	=	<0I001=
Różnica⁷=mediana=c(Ü95% CI) c=		JPI18 (JQI10X=JOI26)=
≥2I5Jpunkíowa=poprawa=(%)f=	40=	64=
Całkowity wynik testu SNOT-22 w tygodniu 52. a, g
n	198=	205=
Mediana wyniku na początku badania=(min, max)=	64I0 (19X=110)=	64I0 (17X=105)=
Mediana zmiany od wartości początkowej=	J14IM= =	J30IM=
Wartość p=b=		<0I001=
Różnica w średnich=(95% CI) c=	=	J16I49 (J23I57X=J9I42)=
≥28Jpunkíowa=poprawa=(%)f=	32=	54=

Pacjenci wymagający terapii polipów nosa kortykosteroidami ogólnoustrojowymi do tygodnia 52. Liczba pacjentów z ≥1 cyklem leczenia 74 (37) 52 (25) Iloraz szans do placebo (95% CI)h 0,58 (0,36; 0,92) Wartość p h 0,020 Złożona punktacja w skali VAS – objawy dotyczące nosa (w tygodniach od 49. do 52.) a, i Mediana wyniku na początku badania (min, max) 9,18 (6,03; 10,00) 9,11 (4,91; 10,00) Mediana zmiany od wartości początkowej -0,89 -3,96 Wartość p b <0,001 Różnica w medianach (95% CI)c -2,68 (-3,44; -1,91) ≥2-punktowa poprawa (%)f 40 66 Punktacja utraty węchu w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a Mediana wyniku na początku badania (min, max) 9,97 (6,69; 10,00) 9,97 (0,94; 10,00) Mediana zmiany od wartości początkowej 0,00 -0,53 Wartość p b <0,001 Różnica w medianach (95% CI) c -0,37 (-0,65; -0,08) ≥3-punktowa poprawa (%) f 19 36 a Pacjentom, którzy przeszli operację nosa/sinuplastykę przed wizytą, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed operacją nosa/sinuplastyką. Pacjentom bez operacji nosa/sinuplastyki, którzy wycofali się z badania, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed wycofaniem z badania. b Na podstawie testu sumy rang Wilcoxona. c Regresja kwantylowa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, wynikiem początkowym i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. d Trzypunktowa poprawa w niedrożności nosa w skali VAS została zidentyfikowana jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. e Oszacowano na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, początkową całkowitą punktacją w ocenie endoskopowej (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS, log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi i liczbą wcześniejszych operacji (1, 2, >2 jako liczba porządkowa). f Próg poprawy został zidentyfikowany jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. g Poprawa obserwowana we wszystkich 6 domenach objawów i wpływu związanych z CRSwNP. h Analiza z wykorzystaniem modelu regresji logistycznej ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, liczbą cykli leczenia PN za pomocą OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy (0, 1, >1 jako liczba porządkowa), początkową całkowitą punktacją w endoskopowej ocenie polipów nosa (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. i Złożona punktacja w skali VAS dotycząca niedrożności nosa, wydzieliny z nosa, wydzieliny w gardle i utraty węchu.

Czas do pierwszej operacji polipów nosa

W ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, prawdopodobieństwo poddania się operacji PN pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab było mniejsze niż u pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Ryzyko operacji w okresie leczenia było znacząco niższe o 57 % u pacjentów leczonych mepolizumabem w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka: 0,43; 95% CI 0,25; 0,76; p=0,003).

Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszej operacji polipów nosa

)%(aniezradzowstńebiodopodwarP	Placebo (N=201) Mepolizumab 100 mg sc. (N=206) Liczba zagrożonych P 1

lacebo 00 mg sc.

Czas do zdarzenia (tygodnie)

Analiza typu post-hoc odsetka pacjentów po operacji wykazała 61 % zmniejszenie prawdopodobieństwa operacji w porównaniu do placebo (OR: 0,39; 95% CI: 0,21; 0,72; p= 0,003).

Pacjenci z CRSwNP z występującą jednocześnie astmą

U 289 (71%) pacjentów z występującą jednocześnie astmą wstępnie określone analizy wykazały poprawę w zakresie równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych zgodną z obserwowaną w całej populacji u pacjentów, którzy otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z placebo. Dodatkowo u tych pacjentów w 52. tygodniu wystąpiła większa poprawa kontroli astmy, w stosunku do wartości początkowej, mierzona za pomocą Kwestionariusza Kontroli Astmy (ACQ-5) w grupie przyjmujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z grupą placebo (mediana zmiany [Q1, Q3] wynosząca odpowiednio: -0,80 [-2,20; 0,00] i 0,00 [-1,10; 0,20]).

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

Badanie 208657 (MATINEE)

W trwającym 52 do 104 tygodni randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu (208657, MATINEE) oceniano skuteczność mepolizumabu podawanego (sc. w dawce 100 mg co 4 tygodnie) dodatkowo do standardowego leczenia u 804 dorosłych pacjentów w wieku 40 lat i starszych, z POChP z fenotypem eozynofilowym. Wymagano, aby pacjenci mieli liczbę eozynofili we krwi (ang. blood eosinophil count (BEC)) ≥300 komórek/µl podczas badania przesiewowego oraz BEC ≥150 komórek/µl w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci stosowali wziewną terapię potrójną (ICS, długo działający beta-agonista i długo działający antagonista receptora muskarynowego) przez cały czas trwania badania. Zakwalifikowani do badania pacjenci mieli umiarkowane do bardzo ciężkiego ograniczenie przepływu powietrza (FEV 1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynoszące 20-80% wartości należnej), nie mieli astmy w wywiadzie oraz mieli w wywiadzie zaostrzenia (co najmniej 1 ciężkie zaostrzenie wymagające hospitalizacji lub 2 umiarkowane zaostrzenia wymagające leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami z antybiotykami lub bez antybiotyków) w ciągu ostatnich 12 miesięcy, pomimo regularnego stosowania wziewnych kortykosteroidów oraz 2 dodatkowych terapii podtrzymujących przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.

Głównym celem badania była ocena skuteczności mepolizumabu w zmniejszaniu rocznej częstości umiarkowanych (zdefiniowanych jako nasilenie objawów POChP wymagające leczenia doustnymi/ogólnoustrojowymi kortykosteroidami i (lub) antybiotykami) lub ciężkich zaostrzeń (zdefiniowanych jako wymagających hospitalizacji lub prowadzących do zgonu). Objawy i jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniano za pomocą analizy odpowiedzi w teście oceny POChP (ang. COPD Assessment Test, CAT) (zdefiniowanej jako zmniejszenie wyniku o 2 lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej); analizy odpowiedzi w kwestionariuszu oddechowym Szpitala Świętego Jerzego (ang. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) (zdefiniowanej jako zmniejszenie wyniku o 4 lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej); oraz analizy odpowiedzi w kwestionariuszu oceny objawów oddechowych (E-RS: POChP) (zdefiniowanej jako zmniejszenie wyniku o 2 lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej).

Charakterystykę demograficzną i wyjściową pacjentów przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6: Charakterystyka demograficzna i wyjściowa w badaniu MATINEE (populacja mITT)

	(n=804)
Wiek pacjentów, średnia (SD)	66 (8,0)
Kobiety, n (%)	253 (31)
Rasa biała, n (%)	673 (84)
Osoby obecnie palące, n (%)	222 (28)
Średni czas palenia papierosów (paczko-lata), średnia (SD)	43,0 (24,88)
Czas trwania POChP (lata), średnia (SD)	10,0 (6,28)
Wynik mMRC ≥2 (zakres 0-4), n (%)	611 (76)
Tylko rozedma płuca, n (%)=	252 (31)=
Tylko przewlekłe zapalenie oskrzelia, n (%)=	338 (42)=
oozedmapłuc i przewlekłe zapalenie oskrzelia, n (%)=	143 (18)=
Umiarkowane ograniczenia przepływu powietrza: ≥50% do <80% należnej wartości FEV1, n (%)	349 (43)
Ciężkie ograniczenia przepływu powietrza: ≥30% do <50% należnej wartości FEV1, n (%)	340 (42)
Bardzo ciężkie ograniczenia przepływu powietrza: <30% należnej wartości FEV1, n (%)	110 (14)
% należnej wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającym oskrzela , śêedn=(iSaD)=	48,2 (15,77)
Stosunek FEV1/FVC po podaniu leku rozszerzającym oskrzela, średnia (SD)=	0,49 (0,124)
Liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w poprzednim roku, średnia (SD)	2,3 (0,94)
Jedno lub więcej ciężkich zaostrzeń w poprzednim roku, n (%)=	165 (21)=
tynik=CAT, średnia=(SD)=	19I2 (6I85)=
tynik=SGRQ, średnia=(SD)=	54I6 (17I80)=
tynik=b JRS: POChP, średnia=(SD)=	13I05 (6I790)=
Średnia geometryczna liczba eozynofili podczas badania przesiewowego, liczba komórek/µl (95% CI)	480 (470, 490)

mITT = zmodyfikowana grupa Intent-to-Treat, SD = odchylenie standardowe, mMRC = zmodyfikowany Medical Research Council, FEV1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa, FVC = natężona pojemność życiowa, CAT = badanie oceny POChP (COPD Assessment Test) , SGRQ = kwestionariusz szpitala św. Jerzego (ang. St. George’s Respiratory Questionnaire), E-RS: COPD = ocena objawów oddechowych w POChP a rodzaj POChP na podstawie oceny badacza. 544 (68%) pacjentów zgłaszało objawy przewlekłego zapalenia oskrzeli na podstawie SGRQ.

Zaostrzenia

U pacjentów, którzy otrzymali mepolizumab w dawce 100 mg, zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika częstości występowania umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń w porównaniu z placebo, dodatkowo nastąpiło zmniejszenie rocznego wskaźnika ciężkich zaostrzeń (patrz tabela 7).

Tabela 7: Punkty końcowe dotyczące zaostrzeń POCHP w badaniu MATINEE (populacja mITT)

	Mepolizumab 100 mg sc. n=403	Placebo= n=401
Częstość występowania umiarkowanychalub ciężkich zaostrzeńb
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	MI80=	NI01=
% zmniejszenia=częstości= Współczynnik częstości w porównaniu do placebo (95% CI)=	21%= 0,79 (0,66; 0,94)=
Wartość p=	MI011=
Czas do pierwszego umiarkowanegoalub ciężkiego zaostrzeniab
Mediana czasu do pierwszego zaostrzeniac=(dni)=	419=	321=
% zmniejszenia=êyzóka= Współczynnik ryzyka w porównaniu do placebo (95% CI)=	23%= 0,77 (0,64X=MI93)=
Wartość p=	MI009=
Częstość występowania ciężkichb zaostrzeńd
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku=	0,10=	0,15=
% zmniejszenia=częstości= Współczynnik częstości w porównaniu do placebo (95% CI)	34% = 0,66 (0,43; 1,01)

a Umiarkowane zaostrzenia zdefiniowane jako pogorszenie objawów POChP wymagające leczenia doustnymi/ogólnoustrojowymi kortykosteroidami i (lub) antybiotykami b Ciężkie zaostrzenia zdefiniowane jako wymagające hospitalizacji lub prowadzące do zgonu c Estymacja Kaplana-Meiera d Składnik pierwszorzędowego punktu końcowego, bez uwzględnienia wpływu wielokrotności

Czynność płuc

Nie zaobserwowano bezpośredniego wpływu na czynność płuc (FEV 1 przed podaniem leków rozszerzających oskrzela) po 52 tygodniach u pacjentów, którzy otrzymali mepolizumab w dawce 100 mg podskórnie w porównaniu z placebo, ze średnią zmianą względem wartości wyjściowej wynoszącą 30,2 ml dla mepolizumabu i 35,6 ml dla placebo (różnica -5,4 ml; 95% CI: -56,2; 45,4).

Oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia

Wyniki dotyczące objawów i punktów końcowych związanych z jakością życia związaną ze stanem zdrowia (CAT, SGRQ i E-RS: POChP) nie były statystycznie istotne. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie w skali SGRQ (zdefiniowaną jako zmniejszenie wyniku o 4 lub więcej w porównaniu z wartością wyjściową) w 52. tygodniu wynosił 50% dla mepolizumabu 100 mg w porównaniu z 46% dla placebo (iloraz szans 1,17; 95% CI: 0,87; 1,57).

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA)

MEA115921 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 136 dorosłych pacjentów z EGPA i nawracającą lub oporną na leczenie chorobą w wywiadzie, którzy otrzymywali stałe leczenie, doustnymi kortykosteroidami (OCS; prednizolon/prednizon w dawce ≥7,5 do ≤50 mg/dobę), z lub bez stałego leczenia immunosupresyjnego (z wyłączeniem cyklofosfamidu). Stosowanie innego podstawowego leczenia w trakcie badania było dozwolone. Pięćdziesiąt trzy procent (n=72) pacjentów jednocześnie otrzymywało także ustalone leczenie immunosupresyjne. Z badania MEA115921 wykluczono pacjentów z EGPA zagrażającym czynności narządów lub życiu. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jako dodatek do podstawowego leczenia prednizolonem/prednizonem z lub bez leczenia immunosupresyjnego. Dawkę OCS zmniejszano zgodnie z zaleceniem badacza.

Remisja

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były całkowity osiągnięty czas trwania remisji, zdefiniowany jako suma wyniku punktacji kwestionariusza oceny aktywności zapalenia naczyń Birmingham (ang. Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤4 mg/dobę oraz odsetek pacjentów z remisją zarówno w 36., jak i 48. tygodniu leczenia. BVAS = 0 oznacza brak aktywnego zapalenia naczyń.

Pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli znacząco dłuższy czas remisji w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg osiągnął remisję zarówno w 36., jak i 48. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 8).

W porównaniu z grupą placebo dla obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, korzystne działanie obserwowane po leczeniu mepolizumabem w dawce 300 mg, występowało niezależnie od tego, czy pacjenci oprócz podstawowego leczenia kortykosteroidami otrzymywali dodatkowo leczenie immunosupresyjne.

Stosując definicję remisji przyjętą dla drugorzędowego punktu końcowego, określonej jako suma BVAS=0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤7,5 mg/dobę, pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli także dłuższy czas remisji (p<0,001) i większy odsetek pacjentów był w remisji zarówno w 36., jak i 48. tygodniu (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Tabela 8: Analiza równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych
	Liczba (%) pacjentów
	Placebo N=68	Mepolizumab 300mg N=68
Długość czasu remisji powyżej 52 tygodni
0	55 (81)=	32 (47)=
[0 do <12 íógodni=	†8 (12)=	†8 (12)=
12 do <24 íygodni=	3 (4)=	†9 (13)=
24 do <36 íygodni=	M=	10 (15)=
≥36 íygodni=	2 (3)=	†9 (13)=
floêaz sz=a(nmsepolizumab/placebo)=	=	5I91=
95% CI=	--J=	OI68X=13I03=
t artość p=	=--J=	<0I001=
Pacjenci w remisji w tygodniu 36. i 48.	2 (3)=	22 (32)=
floêaz sz=a(nmsepolizumab/placebo)=	=	16I74=
95% CI=	--J=	PI6; 77I56=
Wartość p=	--J=	<0I001=
floêaz szans=w[Nskazuje na przewagę produktu Nucala. Remisja: BVAS=0 i dawka OCS ≤ 4mg /dzień.=

Nawrót choroby

Czas do pierwszego nawrotu choroby był znacznie dłuższy u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg (p<0,001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Dodatkowo pacjenci otrzymujący mepolizumab uzyskali 50% zmniejszenie rocznego wskaźnika nawrotów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: odpowiednio 1,14 w porównaniu do 2,27.

Zmniejszenie dawki doustnych kortykosteroidów

Pacjenci leczeni mepolizumabem mieli znacznie niższe średnie dobowe dawki OCS w tygodniach od 48. do 52. w porównaniu do osób, które otrzymywały placebo. W tygodniach od 48. do 52., 59% i 44% pacjentów leczonych mepolizumabem osiągnęło średnią dobową dawkę OCS odpowiednio ≤7,5 mg i ≤4 mg w porównaniu do 33% i 7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W grupie otrzymującej mepolizumab 18% pacjentów było w stanie całkowicie odstawić OCS poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w porównaniu do 3% w grupie otrzymującej placebo.

Kwestionariusz Kontroli Astmy – 6 (ang. Asthma Control Questionnaire – 6, ACQ-6)

U pacjentów leczonych mepolizumabem stwierdzono znaczną poprawę średniego wyniku ACQ 6 w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo.

Zespół hipereozynofilowy (HES)

Badanie 200622 było 32-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 108 pacjentów w wieku ≥12 lat z HES. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jednocześnie kontynuując leczenie HES. W badaniu 200622 leczenie HES obejmowało, ale nie było ograniczone do OCS, leczenia immunosupresyjnego, cytotoksycznego lub innego leczenia objawowego związanego z HES, takiego jak terapia omeprazolem. U pacjentów włączanych do badania w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiły co najmniej dwa zaostrzenia HES i liczba eozynofili we krwi w badaniu przesiewowym była ≥1000 komórek/µl. Pacjenci, z dodatnim wynikiem na obecność kinazy FIP1L1-PDGFRα, zostali wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania 200622 był odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES podczas 32-tygodniowego okresu leczenia. Zaostrzenie HES było określane jako pogorszenie klinicznych oznak i objawów HES wymagających zwiększenia dawki OCS lub zwiększenia dawek/dodania leków cytotoksycznych, lub immunosupresyjnych w leczeniu HES, lub otrzymania zaślepionego czynnego OCS z powodu zwiększenia liczby eozynofili we krwi (≥2 razy).

W analizie początkowej porównywano pacjentów w grupach otrzymujących mepolizumab i placebo, u których wystąpiło zaostrzenie HES lub wycofanych z badania. W ciągu 32-tygodniowego okresu leczenia, u 50% pacjentów leczonych mepolizumabem w dawce 300 mg, wystąpiło zaostrzenie HES lub wykluczenie z badania, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; odpowiednio 28% w porównaniu do 56% (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (patrz tabela 9). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia HES, odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES od tygodnia 20. do tygodnia 32., częstość zaostrzeń HES i zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej. Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne i potwierdzały znaczenie wyników uzyskanych dla pierwszorzędowego punktu końcowego (patrz wykres 2 i tabela 10).

Tabela 9: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego/analizy w grupie zakwalifikowanej do badania (ang. intent-to-treat – ITT) (badanie 200622)

	Mepolizumab 300 mg N= 54	Placeob N= 54
Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lub wycofani z badania (%)	15 (28)	30 (56)
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES (%)	14 (26)	28 (52)
Pacjenci bez zaostrzeń HES wycofani z badania (%)	1 (2)	2 (4)
	Mepolizumab 300 mg N= 54	Placeob N= 54
Iloraz szans (95% CI)=	0,28 (0,12; 0,64)=	=
Wartość p=w=CMH=	0,002=	=

CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela

Czas do pierwszego zaostrzenia

U pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg, wystąpiło istotne wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia HES w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Ryzyko wystąpienia pierwszego zaostrzenia HES w okresie leczenia było 66% mniejsze dla pacjentów leczonych produktem Nucala w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (współczynnik ryzyka: 0,34; 95% CI 0,18; 0,67; p=0,002).

Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego zaostrzenia HES

Placebo (N=54)Mepolizumab 300mg sc. (N=54))%(ainezradzowtsńeibodopodwraPLiczba zagrożonych

Placebo 300mg sc.

Czas do zdarzenia (tygodnie)

Tabela 10: Wyniki innych drugorzędowych punktów końcowych w grupie zakwalifikowanej do badania (ang. intent-to-treat – ITT) (badanie 200622)

	Mepolizumab 300 mg N= 54	Placeob N= 54
Zaostrzenia HES w okresie od tygodnia 20. i do tygodnia 32. włącznie
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lub wycofani z badania (%)=	9 (17)=	19 (35)=
Iloraz szans (95% CI)=	0,33 (0,13;=0,85)=
Wartość p w=CMH=	0,02=
Częstość zaostrzeń HES
Szacowana średnia roczna częstość	0,50	1,46
Współczynnik częstości (95% CI)a	0,34 (0,19; 0,63)
Wartość p w teście sumy rang Wilcoxona	0,002
Zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej na podstawie punktu 3. Krótkiego Inwentarza Zmęczenia (ang. Brief Fatigue Inventory, BFI) (najgorszy poziom zmęczenia w czasie ostatnich 24 godzin) w tygodniu 32b.
Mediana zmiany w punkcie 3. BFI	-0,66	0,32
Porównanie (mepolizumabu z placebo) wartości p w teście sumy rang Wilcoxona	0,036

a Iloraz szans <1 wskazuje na przewagę mepolizumabu. b Pacjenci z brakującymi danymi uwzględnieni z najgorszą zaobserwowaną wartością. Punkt 3. skali BFI: 0 = brak zmęczenia do 10 = najgorszy możliwy do wyobrażenia poziom zmęczenia CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela

Otwarte rozszerzenie badania (ang. open-label extension, OLE)

Badanie 205203 było 20-tygodniowym, otwartym rozszerzeniem badania 200622. Terapię HES można było dostosować do lokalnych standardów opieki, przy jednoczesnym utrzymaniu leczenia mepolizumabem w dawce 300 mg rozpoczynającym się od tygodnia 4. W tym badaniu wpływ leczenia mepolizumabem na zmniejszenie liczby zaostrzeń HES, zgłoszonych w badaniu 200622, był utrzymany u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w badaniu 205203, w którym u 94% (47/50) pacjentów nie wystąpiło zaostrzenie. Wśród 72 pacjentów wymagających podawania OCS w tygodniach od 0. do 4. trwania OLE, 28% pacjentów osiągnęło średnie dobowe zmniejszenie dawki OCS o ≥50% w tygodniach od 16. do 20.

Dzieci i młodzież

Ciężka, oporna na leczenie astma eozynofilowa

Do badania MEA115588 oraz podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo, badania 200862 włączono 34 pacjentów z grupy młodzieży (od 12 do 17 lat). Spośród tych 34 pacjentów: 12 otrzymywało placebo, 9 otrzymywało mepolizumab w dawce 75 mg dożylnie, a 13 otrzymywało mepolizumab w dawce 100 mg podskórnie. W łącznej analizie tych badań zaobserwowano 40% zmniejszenie klinicznie istotnych zaostrzeń u młodzieży po leczeniu mepolizumabem w porównaniu do placebo (wskaźnik częstości 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10).

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA)

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.

HES

Do badania 200622 włączonych zostało czterech pacjentów z grupy młodzieży (12-17 lat); jeden pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg, a 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. W trwającym 32 tygodnie badaniu 200622 jeden pacjent leczony mepolizumabem nie miał zaostrzenia HES. Wszyscy 4 pacjenci, którzy ukończyli badanie 200622, kontynuowali udział w 20-tygodniowym badaniu 205203 (otwarte rozszerzenie), w którym u 1 z 4 pacjentów wystąpiło jedno zaostrzenie HES.

5.2 Farmakokinetyka

Po podskórnym podawaniu pacjentom z astmą i CRSwNP, farmakokinetyka mepolizumabu była w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 12,5 mg do 250 mg.

Ekspozycja ogólnoustrojowa po podskórnym podaniu mepolizumabu w dawce 300 mg była w przybliżeniu trzy razy większa od wartości uzyskanej po podaniu mepolizumabu w dawce 100 mg. Farmakokinetyka mepolizumabu była spójna u pacjentów z astmą, CRSwNP, POChP, EGPA lub HES. Po podaniu pojedynczej podskórnej dawki 100 mg zdrowym ochotnikom, ekspozycja ogólnoustrojowa mepolizumabu była porównywalna pomiędzy formulacjami.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu zdrowym ochotnikom lub pacjentom z astmą, mepolizumab był wolno wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax ) wynoszącą od 4 do 8 dni. Po jednokrotnym podaniu podskórnym w brzuch, udo lub ramię zdrowym ochotnikom, całkowita biodostępność mepolizumabu wynosiła odpowiednio 64%, 71% i 75%. U pacjentów z astmą całkowita biodostępność mepolizumabu podawanego podskórnie w ramię wahała się od 74 do 80%. Po podskórnym podaniu powtarzanym co 4 tygodnie, stan stacjonarny był osiągany w przybliżeniu z dwukrotną kumulacją.

Dystrybucja

Po jednokrotnym podaniu dożylnym u pacjentów z astmą, średnia objętość dystrybucji mepolizumabu wynosiła od 55 do 85 ml/kg.

Biotransformacja

Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, rozkładanym przez enzymy proteolityczne, które są rozmieszczone w całym organizmie i ich występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej.

Wydalanie

Po jednokrotnym podaniu dożylnym pacjentom z astmą, średni ogólnoustrojowy klirens (CL) wynosił od 1,9 do 3,3 ml/dobę/kg, ze średnim okresem półtrwania wynoszącym około 20 dni. Po podaniu podskórnym mepolizumabu, średni okres półtrwania (t 1/2) wynosił od 16 do 22 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacowany klirens ogólnoustrojowy mepolizumabu wynosił 3,1 ml/dobę/kg.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), we wszystkich badaniach klinicznych (N=90). Jednak na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie było żadnych oznak wpływu wieku na farmakokinetykę mepolizumabu w przedziale wiekowym od 12 do 82 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mepolizumabu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 - 80 ml/min. Istnieją ograniczone dane u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mepolizumabu. Ponieważ mepolizumab jest rozkładany przez rozmieszczone w całym organizmie enzymy proteolityczne, których występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej, jest mało prawdopodobne, aby zmiany w czynności wątroby miały jakikolwiek wpływ na eliminację mepolizumabu.

Dzieci i młodzież

Ciężka astma eozynofilowa i HES

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci i młodzieży (59 pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku, 55 pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i jeden pacjent z HES). Farmakokinetykę mepolizumabu po podaniu dożylnym oceniano w badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z eozynofilowym zapaleniem przełyku w wieku od 2 do 17 lat, za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży była w dużej mierze przewidywalna na podstawie farmakokinetyki u osób dorosłych, po uwzględnieniu masy ciała. Farmakokinetyka mepolizumabu u młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową lub HES biorącej udział w badaniach fazy III była spójna z farmakokinetyką u dorosłych (patrz punkt 4.2).

W otwartym, niekontrolowanym badaniu trwającym 12 tygodni oceniano farmakokinetykę u dzieci po podaniu podskórnym pacjentom w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Farmakokinetyka u dzieci była zasadniczo zgodna z tą obserwowaną u dorosłych i młodzieży po uwzględnieniu masy ciała i biodostępności. Całkowita biodostępność po podaniu podskórnym wydaje się być kompletna w porównaniu z 76% obserwowaną u dorosłych i młodzieży. Narażenie po podaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) lub 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥ 40 kg) było 1,32 i 1,97 razy większe niż obserwowane u dorosłych po dawce 100 mg. Badanie schematu podawania podskórnego dawki 40 mg co 4 tygodnie dzieciom w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji przewiduje, że narażenie po zastosowaniu tego schematu dawkowania utrzyma się na średnim poziomie 38% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po dawce 100 mg. Ten schemat dawkowania jest uznawany za dopuszczalny ze względu na szeroki indeks terapeutyczny mepolizumabu.

EGPA

Farmakokinetyka mepolizumabu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z EGPA była prognozowana za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji oraz oparta na farmakokinetyce w innych chorobach eozynofilowych i oczekuje się, że jest zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u dzieci z ciężką astmą eozynofilową. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg pozwala przypuszczać, że ekspozycja utrzyma się na średnim poziomie 26% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po zastosowaniu dawki 300 mg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ mepolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości.

Toksykologia i (lub) farmakologia u zwierząt

Dane niekliniczne opierające się na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa lub badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi. Podanie dożylne i podskórne u małp wiązało się ze zmniejszeniem liczby eozynofili we krwi obwodowej i w płucach, bez żadnych następstw toksykologicznych.

Uważa się, że eozynofile są powiązane z odpowiedzią układu odpornościowego na niektóre zarażenia pasożytnicze. Badania przeprowadzone u myszy z genetycznym niedoborem IL-5 lub eozynofili, lub u których stosowano leczenie przeciw IL-5, nie wykazały zaburzenia zdolności do wyleczenia zarażeń pasożytniczych. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

Płodność

W badaniu dotyczącym płodności i ogólnej toksyczności reprodukcyjnej u myszy, w którym stosowano analogi przeciwciał hamujących IL-5 u myszy, nie zaobserwowano upośledzenia płodności. To badanie nie obejmowało funkcjonalnej oceny potomstwa ani rodzenia się miotu.

Ciąża

U małp mepolizumab nie miał wpływu na ciążę, embrionalny/płodowy lub postnatalny rozwój (w tym na funkcję układu immunologicznego) potomstwa. Oceny dotyczące wewnętrznych lub szkieletowych wad rozwojowych nie zostały przeprowadzone. Dane dotyczące makaków wskazują, że mepolizumab przenikał przez łożysko. Stężenia mepolizumabu były około 1,2 - 2,4 razy większe u młodych niż u matek przez kilka miesięcy po porodzie i nie miało to wpływu na system odpornościowy młodych.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza Sodu wodorofosforan siedmiowodny Kwas cytrynowy jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Disodu edetynian Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Jeśli to konieczne, wstrzykiwacz i ampułko-strzykawkę(i) można wyjąć z lodówki i przechowywać w nieotwartym opakowaniu do 7 dni w temperaturze pokojowej (do 30°C), chronionym przed światłem. Produkt leczniczy należy wyrzucić, jeśli pozostawał poza lodówką dłużej niż 7 dni.

Produkt leczniczy ze wstrzykiwacza lub z ampułko-strzykawki(ek) należy podać w ciągu 8 godzin od otwarcia opakowania. Produkt leczniczy należy wyrzucić, jeśli nie został podany w ciągu 8 godzin.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu 1 z zamontowaną igłą (stal nierdzewna) we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym.

Wielkości opakowań: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania × 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione Opakowanie zbiorcze zawierające 9 (9 opakowań × 1) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu 1 z zamontowaną igłą (stal nierdzewna) z bierną osłoną igły.

Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania × 1) ampułko-strzykawki Opakowanie zbiorcze zawierające 9 (9 opakowań × 1) ampułko-strzykawek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu 1 z zamontowaną igłą (stal nierdzewna) z bierną osłoną igły.

Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania × 1) ampułko-strzykawki

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Roztwór musi być przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do bladożółtego do jasnobrązowego. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera cząstki, nie wolno go stosować. Po wyjęciu wstrzykiwacza lub ampułko-strzykawki(ek) z lodówki, należy pozostawić wstrzykiwacz lub ampułko-strzykawkę(i) w temperaturze pokojowej na co najmniej 30 minut przed wstrzyknięciem produktu Nucala.

Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania produktu leczniczego Nucala we wstrzykiwaczu lub ampułko-strzykawce(kach) znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Irlandia

8. Numer pozwolenia

Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

EU/1/15/1043/003 1 wstrzykiwacz EU/1/15/1043/004 3 (3 x 1) wstrzykiwacze (opakowanie zbiorcze) EU/1/15/1043/007 9 (9 x 1) wstrzykiwaczy (opakowanie zbiorcze)

Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

EU/1/15/1043/005 1 ampułko-strzykawka EU/1/15/1043/006 3 (3 x 1) ampułko-strzykawki (opakowanie zbiorcze) EU/1/15/1043/008 9 (9 x 1) ampułko-strzykawek (opakowanie zbiorcze)

Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

EU/1/15/1043/009 1 ampułko-strzykawka EU/1/15/1043/010 3 (3 x 1) ampułko-strzykawki (opakowanie zbiorcze)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2 grudnia 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10 sierpnia 2020

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków: https://www.ema.europa.eu