Mepolizumab

Przeciwciało monoklonalne (human-mouse), anty-interleukina-5. Antagonista IL-5 (IgG1, kappa); wiąże się z IL-5, hamując w stężeniach nanomolarnych jej aktywność biologiczną przez blokowanie wiązania z kompleksem IL-5R alfa na powierzchni komórki. IL-5 to główna cytokina odpowiedzialna za wzrost, różnicowanie, dojrzewanie, aktywację i przeżywalność eozynofili. W chorobach uwarunkowanych zapaleniem typu 2 IL-5 stanowi istotny składnik procesów prowadzących do patogenezy astmy, CRSwNP, POChP, EGPA i HES. Efektem jest zmniejszenie liczby eozynofili we krwi. Ekspresję receptora IL-5R alfa wykazują także dodatkowe typy komórek strukturalnych i zapalnych, w tym komórki nabłonkowe, komórki tuczne, komórki plazmatyczne, bazofile, komórki ILC-2, limfocyty T, komórki mięśni gładkich, neutrofile i fibroblasty. W przebiegu ciężkiej astmy i CRSwNP hamowanie IL-5 powiązano z poprawą w zakresie przebudowy (remodelling) dróg oddechowych. Mechanizm działania w tych komórkach oraz w różnych chorobach nie został jednak jednoznacznie ustalony.

Ciężka, oporna na leczenie astma eozynofilowa – leczenie uzupełniające u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych. Ciężkie przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP) – terapia uzupełniająca wraz z kortykosteroidami donosowymi u dorosłych, u których leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) – uzupełniające leczenie podtrzymujące niedostatecznie kontrolowanej postaci charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofili we krwi, mimo terapii skojarzonej z wziewnym kortykosteroidem (ICS), długo działającym beta2-agonistą (LABA) i długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (LAMA). Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) – leczenie uzupełniające u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z postacią nawracająco-ustępującą lub oporną na leczenie. Zespół hipereozynofilowy (HES) – leczenie uzupełniające u dorosłych z niewystarczająco kontrolowanym zespołem bez możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny niehematologicznej.

Podawany wyłącznie podskórnie; raz na 4 tygodnie, terapia długotrwała. Ciężka astma eozynofilowa: dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza – 100 mg podskórnie raz na 4 tygodnie; dzieci w wieku od 6 do 11 lat – 40 mg podskórnie raz na 4 tygodnie. CRSwNP (dorośli): 100 mg podskórnie raz na 4 tygodnie. Alternatywne terapie można rozważyć u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 24 tygodniach; początkowa, częściowa odpowiedź u niektórych pacjentów może później poprawić się przy kontynuacji powyżej 24 tygodni. POChP (dorośli): 100 mg podskórnie raz na 4 tygodnie. EGPA: dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza – 300 mg podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥ 40 kg – 200 mg podskórnie raz na 4 tygodnie. HES (dorośli): 300 mg podskórnie raz na 4 tygodnie. Kontrola leczenia: konieczność kontynuowania leczenia musi być określana przez lekarza co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli zaostrzeń. W HES: pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy, muszą być ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ w tej grupie substancja nie była badana. Specjalne grupy: brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat; nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci: dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową określono na podstawie ograniczonych badań dotyczących skuteczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki oraz poparto danymi z modelowania i symulacji. Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Brak danych: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 6 lat, dane nie są dostępne; w CRSwNP – u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, dane nie są dostępne; w HES – u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania: roztwór we wstrzykiwaczu lub w ampułko-strzykawce jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych. Może być podawany samodzielnie przez pacjenta lub przez opiekuna, jeśli lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a pacjent lub opiekun jest przeszkolony w zakresie technik wstrzykiwania. Dzieciom w wieku od 6 do 11 lat musi być podawany przez fachowy personel medyczny lub przeszkolonego opiekuna. Postać w fiolce (proszek): wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych, musi być podawana przez fachowy personel medyczny. Miejsca wstrzyknięć: przy samodzielnym podaniu brzuch lub udo; opiekun może wstrzyknąć również w górną część ramienia. Przy dawkach wymagających więcej niż jednego wstrzyknięcia miejsca powinny być oddalone o co najmniej 5 cm. Proszek rozpuścić przed podaniem, sporządzony roztwór stosować natychmiast; każda fiolka do stosowania u jednego pacjenta, pozostałości wyrzucić.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - niedopuszczalne w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy lub POChP - ryzyko nasilenia lub braku kontroli objawów astmy lub POChP po rozpoczęciu leczenia - niewskazane nagłe odstawienie kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia - redukcja dawki kortykosteroidów wyłącznie stopniowa, pod kontrolą lekarza - ryzyko ostrych i opóźnionych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, wysypki, skurczu oskrzeli, niedociśnienia - reakcje mogące wystąpić w ciągu kilku godzin, niekiedy z opóźnieniem, także po długim czasie leczenia - wcześniejsze zarażenia pasożytami jelitowymi wymagające leczenia przeciwpasożytniczego przed rozpoczęciem terapii - EGPA zagrażająca czynności narządów lub życiu - zagrażające życiu objawy HES

Enzymy cytochromu P450, pompy błonowe (efflux) ani mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w usuwaniu mepolizumabu. Choć zwiększone stężenia cytokin prozapalnych (np. IL-6) mogą – poprzez interakcję z pokrewnymi receptorami na hepatocytach – hamować powstawanie enzymów CYP450 i nośników leków, to w ciężkiej, opornej na leczenie astmie eozynofilowej wzrost układowych markerów prozapalnych jest minimalny i brak dowodów na ekspresję receptora alfa IL-5 na hepatocytach. Prawdopodobieństwo interakcji z mepolizumabem jest zatem małe.

Bardzo często: ból głowy, występujący we wszystkich wskazaniach, z częstością do 32% w EGPA. Często: zapalenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie gardła; ból w nadbrzuszu; wyprysk; przekrwienie błony śluzowej nosa; ból pleców i ból stawów; reakcje nadwrażliwości (alergiczne ogólnoustrojowe); reakcje związane z podawaniem leków (niealergiczne ogólnoustrojowe), reakcje w miejscu wstrzyknięcia oraz gorączka. Rzadko: anafilaksja (na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu). Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu do obrotu: półpasiec – na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu; jego wystąpienie zgłaszano niezbyt często w badaniach dotyczących ciężkiej astmy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: w ciężkiej astmie eozynofilowej częstość miejscowych reakcji w miejscu podskórnego wstrzyknięcia mepolizumabu w dawce 100 mg i placebo wynosiła odpowiednio 8% i 3%. Reakcje te nie były ciężkie, łagodne do umiarkowanych i w większości ustępowały w ciągu kilku dni; występowały głównie na początku leczenia oraz w ciągu pierwszych 3 wstrzyknięć ze zmniejszającą się ilością doniesień przy kolejnych wstrzyknięciach. Najczęściej zgłaszane objawy obejmowały ból, rumień, obrzęk, świąd i pieczenie. W poszczególnych wskazaniach: w POChP reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu do 2% pacjentów otrzymujących placebo; w EGPA (np. ból, rumień, obrzęk) występowały z częstością 15% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 13% u pacjentów otrzymujących placebo; w HES (np. pieczenie, świąd) występowały z częstością 7% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 4% u pacjentów otrzymujących placebo. Reakcje ogólnoustrojowe: w badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej i POChP reakcje ogólnoustrojowe, w tym nadwrażliwość, były zgłaszane z ogólną częstością porównywalną do placebo. Najczęstszymi objawami niealergicznych ogólnoustrojowych reakcji związanych z podawaniem leku, zgłaszanymi u pacjentów w badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej i POChP, były: wysypka, zaczerwienienie skóry, ból mięśni i zmęczenie; objawy te były zgłaszane rzadko. W EGPA uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych, nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych.

Ciąża: dostępne jedynie ograniczone dane u ludzi (poniżej 300 kobiet w ciąży). Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania mepolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Przenika przez barierę łożyskową u małp. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na reprodukcję. Potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu u ludzi pozostaje nieznane. Zaleca się unikanie stosowania w ciąży; podanie rozważać wyłącznie, gdy spodziewana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: brak danych dotyczących przenikania do mleka kobiecego. U małp cynomolgus wydzielany do mleka w stężeniach poniżej 0,5% stężeń w osoczu. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie wykazano niekorzystnego wpływu leczenia przeciw-IL-5 na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przeciwciało monoklonalne IgG1; rozkładane przez enzymy proteolityczne rozmieszczone w całym organizmie, których występowanie nie ogranicza się do tkanki wątrobowej. Wchłanianie (podanie podskórne): wolne, mediana Tmax 4–8 dni. Biodostępność po podaniu w brzuch, udo lub ramię zdrowym ochotnikom odpowiednio 64%, 71% i 75%; u pacjentów z astmą po podaniu w ramię 74–80%. Przy podawaniu co 4 tygodnie stan stacjonarny osiągany z ok. dwukrotną kumulacją. Kinetyka dawki: po podaniu podskórnym w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie 12,5–250 mg; ekspozycja po dawce 300 mg ok. trzykrotnie większa niż po 100 mg. Farmakokinetyka spójna u pacjentów z astmą, CRSwNP, POChP, EGPA lub HES. Dystrybucja: po jednokrotnym podaniu dożylnym u pacjentów z astmą średnia objętość dystrybucji 55–85 ml/kg. Eliminacja: po podaniu dożylnym średni klirens ogólnoustrojowy 1,9–3,3 ml/dobę/kg, średni okres półtrwania ok. 20 dni. Po podaniu podskórnym okres półtrwania 16–22 dni. Szacowany klirens ogólnoustrojowy wg analizy populacyjnej 3,1 ml/dobę/kg. Wiek podeszły: dane ograniczone (≥65 lat, N=90), ale wg analizy populacyjnej brak wpływu wieku na farmakokinetykę w przedziale 12–82 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek. Wg analizy populacyjnej nie ma potrzeby dostosowania dawki przy klirensie kreatyniny 50–80 ml/min. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka w dużej mierze przewidywalna na podstawie danych u dorosłych po uwzględnieniu masy ciała. U młodzieży z ciężką, oporną astmą eozynofilową lub HES spójna z farmakokinetyką u dorosłych. U dzieci 6–11 lat z ciężką, oporną astmą eozynofilową (podanie podskórne) zgodna z danymi u dorosłych i młodzieży po uwzględnieniu masy ciała i biodostępności; biodostępność po podaniu podskórnym wydaje się kompletna wobec 76% u dorosłych i młodzieży.