Odomzo

Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg sonidegibu (w postaci fosforanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 38,6 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka).

Nieprzeźroczysta, różowa kapsułka twarda zawierająca biały lub prawie biały proszek z granulkami, opatrzona napisem „NVR” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i napisem „SONIDEGIB 200MG” wykonanym czarnym tuszem na trzonie kapsułki.

Wielkość kapsułki to „Rozmiar #00” (wymiary: 23,3 x 8,53 mm).

Produkt leczniczy Odomzo jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym (BCC), którzy nie kwalifikują się do leczniczej operacji chirurgicznej lub radioterapii.

Produkt leczniczy Odomzo powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w leczeniu zatwierdzonego wskazania do stosowania produktu leczniczego.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 200 mg sonidegibu przyjmowanego doustnie raz na dobę.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do chwili wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Modyfikacje dawkowania w przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) i objawów działań niepożądanych dotyczących mięśni Zwiększenie aktywności CK i wystąpienie objawów działań niepożądanych dotyczących mięśni mogą powodować konieczność czasowego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki produktu leczniczego Odomzo.

W Tabeli 1 podsumowano zalecenia dotyczące przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki produktu leczniczego Odomzo w przypadku objawów zwiększenia aktywności CK i działań niepożądanych dotyczących mięśni (takich jak bóle mięśni, miopatia i (lub) skurcz mięśni).

Tabela 1 Zalecane modyfikacje dawkowania i postępowanie w przypadku objawów zwiększenia aktywności CK i objawów działań niepożądanych dotyczących mięśni

Nasilenie zwiększenia aktywności CK	Modyfikacje dawki* i zalecenia dotyczące postępowania
Stopień 1 [zwiększenie aktywności CK >GGN – 2,5 x GGN]	• Kontynuować leczenie tą sama dawką i kontrolować aktywność CK raz na tydzień aż do powrotu do wartości początkowych, a następnie raz na miesiąc. Monitorować objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian aż do powrotu do stanu początkowego. • Regularnie sprawdzać czynność nerek (kreatynina w surowicy) i zapewnić właściwe nawodnienie pacjenta.
Stopień 2 bez zaburzeń czynności nerek (Cr w surowicy ≤ GGN) [zwiększenie aktywności CK >2,5 x GGN - 5 x GGN]	• Przerwać leczenie i monitorować aktywność CK raz na tydzień aż do powrotu do wartości początkowych. • Monitorować objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian aż do powrotu do stanu początkowego. Po powrocie do stanu początkowego wznowić leczenie dawką tej samej wysokości, a następnie raz na miesiąc oznaczać wartości CK. • Regularnie sprawdzać czynność nerek (kreatynina w surowicy) i zapewnić właściwe nawodnienie pacjenta. • Jeśli objawy nawrócą, przerwać leczenie aż do powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie sonidegibu w dawce 200 mg co drugi dzień i przestrzegać tych samych zaleceń monitorowania. Jeśli objawy utrzymują się pomimo podawania leku co drugi dzień, rozważyć zakończenie leczenia.
Stopień 3 lub 4 bez zaburzeń czynności nerek (Cr w surowicy ≤ GGN) [Stopień 3 (zwiększenie aktywności CK >5 x GGN - 10 x GGN)] [Stopień 4 (zwiększenie aktywności CK >10 x GGN)]	• Przerwać leczenie i raz na tydzień kontrolować aktywność CK aż do powrotu do stanu początkowego. Monitorować objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian aż do powrotu do stanu początkowego. • Regularnie sprawdzać czynność nerek (kreatynina w surowicy) i zapewnić właściwe nawodnienie pacjenta. • Jeśli czynność nerek nie jest zaburzona, a aktywność CK powróci do stanu początkowego, rozważyć wznowienie leczenia w dawce 200 mg co drugi dzień. Aktywność CK należy oznaczać raz na tydzień przez 2 miesiące od wznowienia leczenia sonidegibem, a następnie raz na miesiąc.
Stopień 2, 3 lub 4 z zaburzeniami czynności nerek (Cr w surowicy > GGN)	• Jeśli czynność nerek=jest zaburzona, przerwać leczenie i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta oraz dokonać oceny innych, wtórnych przyczyn zaburzeń czynności nerek. • Monitorować aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy raz na tydzień aż do powrotu do stanu początkowego. Monitorować objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian aż do powrotu do stanu początkowego. • Jeśli aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy powrócą do wartości początkowych, rozważyć wznowienie leczenia w dawce 200 mg co drugi dzień i oznaczać aktywność CK raz na tydzień przez 2 miesiące, a następnie co miesiąc; w przeciwnym razie leczenie należy przerwać na stałe.

• Powyższe zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania oparte są na Wspólnych Kryteriach Terminologii Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) wersja 4.03, opracowanych przez Amerykański Narodowy Instytut Onkologii (National Cancer Institute, USA). CTCAE to ujednolicona klasyfikacja działań niepożądanych, stosowana w ocenie produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia nowotworów złośliwych. Cr: kreatynina; GGN: górna granica normy

Inne modyfikacje dawkowania Postępowanie w przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych może wymagać czasowego przerwania podawania leku (z późniejszym zmniejszeniem dawki lub bez) lub zakończenia leczenia.

Jeśli konieczne jest przerwanie podawania leku, należy rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym Odomzo w tej samej dawce po tym, jak nasilenie działania niepożądanego zmniejszy się do stopnia ≤ 1.

Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wówczas dawkę należy zmniejszyć do 200 mg podawanych co drugi dzień. Jeśli to samo działanie niepożądane wystąpi po zmianie na schemat dawkowania co drugi dzień i nie będzie poprawy, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Odomzo.

Ze względu na długi okres półtrwania sonidegibu należy spodziewać się, że pełne skutki przerwania leczenia lub dostosowania dawki sonidegibu w odniesieniu do poszczególnych objawów działań niepożądanych wystąpią na ogół po kilku tygodniach (patrz punkt 5.2).

Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Odomzo kontynuowano do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W zależności od indywidualnej tolerancji dozwolone było przerwanie leczenia na czas do 3 tygodni.

Należy regularnie oceniać korzyści z nieprzerwanego leczenia, ponieważ optymalny czas trwania leczenia jest różny dla każdego pacjenta.

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnego badania poświęconego farmakokinetyce sonidegibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne dane wskazują, że sonidegib jest wydalany przez nerki w znikomym stopniu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na pozorny klirens (CL/F) sonidegibu, sugerując brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wynika konieczność dostosowania dawki leku u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Odomzo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z rakiem podstawnokomórkowym. Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Odomzo jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. Nie wolno ich żuć, ani rozkruszać. Kapsułek nie wolno otwierać z uwagi na ryzyko działań teratogennych (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Odomzo należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku i co najmniej jedną godzinę przed kolejnym posiłkiem, aby zapobiec zwiększonemu ryzyku wystąpienia objawów działań niepożądanych ze względu na większą ekspozycję na sonidegib, gdy przyjmowany jest z posiłkiem (patrz punkt 5.2). W przypadku wystąpienia wymiotów w trakcie kuracji, nie należy podawać dawki po raz drugi, ale odczekać do wyznaczonego czasu podania kolejnej dawki.

Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę leku, powinien to zrobić natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba, że od wyznaczonej pory przyjęcia dawki minęło ponad sześć godzin; w takim przypadku należy odczekać i przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.4 i 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące się do zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo (patrz punkt 4.4 i 4.6).

Objawy działań niepożądanych dotyczące mięśni

W głównym badaniu II fazy obserwowano skurcze mięśni, bóle mięśni, miopatię i przypadki zwiększonej aktywności CK. U większości pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg na dobę, u których obserwowano zwiększenie aktywności CK stopnia 2. lub wyższego, zwiększenie aktywności CK poprzedziło wystąpienie objawów mięśniowych. U większości pacjentów objawy ze strony mięśni i zwiększenie aktywności CK ustąpiły w wyniku odpowiedniego postępowania.

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem leczniczym Odomzo należy poinformować o ryzyku wystąpienia objawów działań niepożądanych dotyczących mięśni, w tym możliwego rozpadu mięśni prążkowanych. Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania wszelkich niewytłumaczalnych bólów, tkliwości dotykowej lub osłabienia mięśni podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo lub jeśli objawy te będą utrzymywać się po zaprzestaniu leczenia.

Aktywność CK należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych, np. po zgłoszeniu objawów dotyczących mięśni. Jeśli zostanie stwierdzone klinicznie istotne zwiększenie aktywności CK, należy dokonać oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Należy przestrzegać wytycznych dotyczących modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku zwiększenia aktywności CK dużego stopnia należy rozważyć postępowanie polegające na leczeniu wspomagającym, w tym odpowiednim nawodnieniu, zgodnie z miejscowymi standardami praktyki medycznej i wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Pacjentów należy ściśle monitorować w celu wykrycia objawów mięśniowych, jeśli produkt leczniczy Odomzo jest stosowany w skojarzeniu z pewnymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać potencjalne ryzyko wystąpienia toksycznych działań na mięśnie (np. inhibitorami CYP3A4, chlorochiną, hydroksychlorochiną, pochodnymi kwasu fibrynowego, penicylaminą, zydowudyną, niacyną oraz inhibitorami reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (takimi jak np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni) wymagają ścisłego monitorowania ze względu na zwiększone ryzyko toksycznego działania na mięśnie.

Śmierć zarodka lub płodu lub ciężkie wady wrodzone

Produkt leczniczy Odomzo może powodować śmierć zarodka lub płodu lub ciężkie wady wrodzone po podaniu leku kobietom w ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania leku, badania na zwierzętach wykazały, że sonidegib ma działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Kobiety przyjmujące produkt leczniczy Odomzo nie mogą być w ciąży, ani zajść w ciążę podczas leczenia i przez 20 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria określające kobiety w wieku rozrodczym

Według definicji przyjętej w Programie Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo, kobieta w wieku rozrodczym to dojrzała płciowo kobieta, która

• miesiączkowała w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy,
• nie przeszła histerektomii ani obustronnego usunięcia jajników lub nie występuje u niej medycznie potwierdzone trwałe przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników,
• nie występuje u niej genotyp XY, zespół Turnera lub agenezja macicy,
• występuje u niej brak miesiączki po leczeniu onkologicznym, w tym po leczeniu produktem leczniczym Odomzo.

Poradnictwo

Dla kobiet w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Odomzo jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących się do zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć świadomość, że:

• Produkt leczniczy Odomzo stanowi ryzyko teratogenne dla nienarodzonego dziecka.

• Nie wolno jej przyjmować produktu leczniczego Odomzo, jeśli jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę.

• Musi mieć ujemny wynik testu ciążowego przeprowadzonego przez osobę wykonującą zawód medyczny w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Odomzo.

• Musi mieć ujemne wyniki testów ciążowych wykonywanych co miesiąc podczas leczenia, nawet, jeśli przestała miesiączkować.

• Nie wolno jej zajść w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki.

• Musi być w stanie stosować skuteczne metody antykoncepcji.

• Musi stosować 2 metody zalecanej antykoncepcji (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej oraz punkt 4.6) podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo, chyba, że zobowiąże się do niepodejmowania stosunków płciowych (wstrzemięźliwości).

• Musi poinformować swojego lekarza, jeśli podczas leczenia lub w ciągu 20 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji: o pacjentka zajdzie w ciążę lub z jakiejkolwiek przyczyny będzie uważała, że może być w ciąży, o u pacjentki minie termin spodziewanej miesiączki, o pacjentka przestanie stosować antykoncepcję, chyba, że zobowiąże się do niepodejmowania aktywności seksualnej (wstrzemięźliwości seksualnej), o pacjentka będzie wymagała zmiany stosowanej antykoncepcji.

• Nie wolno karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki.

Dla mężczyzn Sonidegib może przenikać do nasienia. Aby uniknąć ewentualnej ekspozycji płodu na lek podczas ciąży, mężczyzna musi mieć świadomość, że:

• Produkt leczniczy Odomzo stanowi ryzyko teratogenne dla nienarodzonego dziecka podczas stosunku płciowego bez zabezpieczenia z kobietą w ciąży.
• Musi zawsze stosować zalecane metody antykoncepcji (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej oraz punkt 4.6).
• Musi poinformować swojego lekarza, jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania przez niego produktu leczniczego Odomzo lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia przez niego ostatniej dawki leku.

Dla fachowego personelu medycznego Osoby z fachowego personelu medycznego muszą zapoznać pacjentów ze wszystkimi warunkami Programu Zapobiegania Ciąży w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Odomzo i upewnić się, że są one zrozumiałe i akceptowane przez pacjentów.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym Podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie zalecane metody antykoncepcji, w tym jedną metodę o dużej skuteczności i metodę barierową (patrz punkt 4.6).

Mężczyźni Mężczyźni, nawet ci, u których wykonano wazektomię, podczas stosunków płciowych z partnerką muszą zawsze używać prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępna) w trakcie leczenia produktem leczniczym Odomzo i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6 i 5.3).

Testy ciążowe

W ciągu 7 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Odomzo należy ustalić, czy pacjentka w wieku rozrodczym jest w ciąży, a następnie powtarzać test ciążowy, który musi być wykonywany przez osobę z fachowego personelu medycznego raz na miesiąc w trakcie trwania leczenia. Minimalna czułość testu ciążowego powinna wynosić 25 mIU/ml, w zależności od miejscowej dostępności testu. W przypadku stwierdzenia ciąży nie wolno rozpoczynać leczenia. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, podawanie produktu leczniczego Odomzo należy natychmiast przerwać (patrz punkt 5.3). Pacjentki, u których podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo wystąpi brak miesiączki powinny w czasie trwania leczenia nadal wykonywać comiesięczne testy ciążowe.

Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku kobietom w wieku rozrodczym

Produkt leczniczy Odomzo może być po raz pierwszy przepisany i wydany pacjentce w ciągu 7 dni od wykonania testu ciążowego potwierdzającego brak ciąży. Produkt leczniczy Odomzo należy przepisywać w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, a kontynuacja leczenia musi wymagać wydania nowej recepty.

Materiały edukacyjne

Aby pomóc lekarzom i pacjentom uniknąć narażenia zarodków i płodów na kontakt z produktem leczniczym Odomzo, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne (Program Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo) kładące nacisk na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego.

Krwiodawstwo

Należy pouczyć pacjentów, że nie mogą oni być dawcami krwi podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez co najmniej 20 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Dawstwo nasienia

Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Przedwczesne połączenie nasad kości

Zgłaszano przedwczesne połączenie nasad kości u dzieci i młodzieży narażonych na inhibitory szlaku Hedgehog (Hh). W niektórych przypadkach połączenie postępowało po odstawieniu leku (patrz punkt 4.8).

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną, karbamazepiną lub fenytoiną), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia sonidegibu w osoczu i obniżenia jego skuteczności (patrz także punkt 4.5).

Rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC)

Pacjenci z zaawansowanym BCC podlegają zwiększonemu ryzyku wystąpienia cuSCC. Przypadki cuSCC były zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym BCC leczonych produktem leczniczym Odomzo. Nie ustalono, czy występowanie cuSCC ma związek z leczeniem produktem leczniczym Odomzo. Dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Odomzo należy rutynowo monitorować wszystkich pacjentów, a cuSCC należy leczyć zgodnie ze standardami postępowania.

Dodatkowe środki ostrożności

Należy pouczyć pacjentów, by nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innym osobom. Wszystkie kapsułki niewykorzystane pod koniec leczenia powinny być przez pacjenta natychmiast usunięte zgodnie z lokalnymi przepisami (np. zwrócone do apteki lub przekazane lekarzowi prowadzącemu).

Substancje pomocnicze

Kapsułki Odomzo zawierają laktozę jednowodną. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sonidegib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a jednoczesne podawanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 może istotnie zwiększać lub zmniejszać stężenie sonidegibu.

Leki mogące zwiększać stężenie sonidegibu w osoczu

U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki 800 mg sonidegibu z ketokonazolem (200 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało 2,25-krotne i 1,49-krotne zwiększenie odpowiednio AUC i C max sonidegibu w porównaniu z sonidegibem podawanym w monoterapii. Na podstawie symulacji można stwierdzić, że jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 przez dłuższy czas (np. dłużej niż przez 14 dni) spowoduje większą krotność zmiany w ekspozycji na sonidegib. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A, dawkę sonidegibu należy zmniejszyć do 200 mg podawanych co drugi dzień. Silne inhibitory CYP3A obejmują, ale nie ograniczają się wyłącznie do: rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu i nefazodonu. Pacjenci powinni być starannie monitorowani w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych, jeśli jeden z tych leków jest stosowany jednocześnie z sonidegibem.

Leki mogące zmniejszać stężenie sonidegibu w osoczu

U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki sonidegibu w wysokości 800 mg i ryfampicyny (w dawce 600 mg raz na dobę przez 14 dni), silnego induktora CYP3A, spowodowało 72% i 54% zmniejszenie odpowiednio AUC i C max sonidegibu, w porównaniu z sytuacją, gdy sonidegib był podawany w monoterapii. Jednoczesne podawanie sonidegibu z silnymi induktorami CYP3A zmniejsza stężenie sonidegibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A; dotyczy to, ale nie ogranicza się wyłącznie do karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jeśli konieczne jest zastosowanie silnego induktora CYP3A4 jednocześnie z sonidegibem, należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki sonidegibu do 400-800 mg. Na podstawie danych farmakokinetycznych przewiduje się, że po podaniu tej dawki wielkość AUC zostanie skorygowana do zakresu obserwowanego po podaniu leku bez jednoczesnego podania induktorów, gdy jednoczesne leczenie induktorem nie przekracza 14 dni. Jednoczesne leczenie induktorem przez dłuższy czas nie jest zalecane, ponieważ spowoduje zmniejszenie ekspozycji na sonidegib i może negatywnie wpłynąć na jego skuteczność. Po odstawieniu silnego induktora należy powrócić do podawania sonidegibu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego.

Wyniki badania klinicznego wykazały zmianę w ekspozycji na sonidegib (32% i 38% zmniejszenie AUC i C max) po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Odomzo 200 mg z ezomeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) podawanym osobom zdrowym w dawce 40 mg na dobę przez 6 dni. Nie należy spodziewać się, by ta interakcja miała znaczenie kliniczne.

Wpływ sonidegibu na inne produkty lecznicze

Sonidegib jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2B6 i CYP2C9 in vitro. Jednakże, wyniki badań interakcji lek-lek u pacjentów z nowotworem złośliwym, wskazują, że narażenie ogólnoustrojowe na bupropion (substrat enzymu CYP2B6) i warfarynę (substrat enzymu CYP2C9) nie ulega zmianie, po równoległym podaniu sonidegibu. Sonidegib jest także inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (IC50 ~1,5µM). Pacjenci stosujący jednocześnie transporter BCRP powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia działań niepożądanych leku. Należy unikać substancji będących substratami BCRP o wąskim zakresie terapeutycznym (np. metotreksatu, mitoksantronu, irynotekanu, topotekanu).

Leki mogące nasilać objawy działań niepożądanych dotyczące mięśni

Ze względu na nakładanie się działań toksycznych, pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Odomzo jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko działań toksycznych na mięśnie mogą podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących mięśni. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a w przypadku wystąpienia objawów mięśniowych należy rozważyć dostosowanie dawki leku.

W badaniu głównym II fazy, 12 (15,2%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg przyjmowało jednocześnie inhibitory reduktazy HMG-CoA (9 pacjentów przyjmowało prawastatynę, 3 pacjentów przyjmowało inne niż prawastatyna inhibitory reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatynę i symwastatynę). U 7 (58,3%) spośród tych pacjentów wystąpiły objawy mięśniowe maksymalnie w stopniu 1, natomiast u 43 (64,1%) pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów reduktazy HMG-CoA wystąpiły objawy w stopniu maksymalnie 3. U żadnego z pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA nie wystąpiło zwiększenie aktywności CK stopnia 3/4, w przeciwieństwie do 6 (9,0%) pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Interakcje z pokarmem

Biodostępność sonidegibu zwiększa się w obecności pokarmu (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Odomzo należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku i co najmniej jedną godzinę przed kolejnym posiłkiem.

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko śmierci zarodka lub płodu bądź ciężkich wad wrodzonych spowodowanych przez sonidegib, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Odomzo nie mogą być w ciąży ani zajść w ciążę podczas leczenia i przez 20 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy Odomzo jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących się do zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo (patrz punkt 4.3).

W przypadku ciąży lub braku miesiączki Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, nie wystąpi u niej miesiączka lub będzie z jakiegokolwiek innego powodu podejrzewać, że jest w ciąży, musi natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego.

Utrzymujący się brak krwawienia miesiączkowego podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo należy uznać za stan wskazujący na ciążę do czasu wykonania badań lekarskich i potwierdzenia ciąży.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być w stanie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Konieczne jest stosowanie dwóch zalecanych metod antykoncepcji, w tym jednej metody o wysokiej skuteczności i metody barierowej, które należy stosować podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo i przez 20 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym, u których miesiączka występuje nieregularnie lub przestała występować muszą stosować się do wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Mężczyźni Nie wiadomo, czy sonidegib przenika do nasienia. Podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia leczenia mężczyźni nie powinni poczynać dziecka, ani być dawcami nasienia. Aby uniknąć potencjalnego narażenia płodu na lek podczas ciąży, mężczyźni, nawet ci, u których wykonano wazektomię, podczas stosunków płciowych z partnerką muszą zawsze używać prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępna) w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Zaleca się następujące wysoce skuteczne metody antykoncepcji

• Sterylizacja jajowodowa
• Wazektomia
• Wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna (IUD)

Zaleca się stosowanie następujących metod bariery

• Prezerwatywa dla mężczyzn (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępna)
• Kapturek antykoncepcyjny (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępny)

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania sonidegibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ teratogenny i działanie toksyczne na płód (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Odomzo jest przeciwwskazany do stosowania podczas ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sonidegib przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych sonidegibu, takich jak poważne wady rozwojowe u noworodków/niemowląt karmionych piersią, kobiety nie mogą karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3).

Płodność

Dane z badań na szczurach i psach wskazują, że leczenie produktem leczniczym Odomzo może negatywnie i nieodwracalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Ponadto, w badaniach klinicznych obserwowano brak miesiączki u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Odomzo należy omówić z kobietami w wieku rozrodczym strategie zachowywania płodności.

Odomzo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniu głównym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Odomzo u łącznej liczby 229 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym BCC. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg na dobę (n=79) lub produktem leczniczym Odomzo w dawce 800 mg na dobę (n=150). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 11,0 miesięcy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w zalecanej dawce 200 mg (zakres: 1,3 do 41,3 miesięcy). Odnotowano jeden zgon podczas leczenia lub w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki u pacjentów z przerzutowym BCC lub miejscowo zaawansowanym BCC przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg były skurcze mięśni, łysienie, zaburzenia smaku, uczucie zmęczenia, nudności, bóle mięśniowo-szkieletowe, biegunka, zmniejszenie masy ciała, osłabiony apetyt, ból mięśni, ból brzucha, ból głowy, ból, wymioty i świąd.

Najczęstszym działaniem niepożądanym leku stopnia 3./4., występującym u ≥2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg było uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i skurcze mięśni.

Wśród zgłaszanych działań niepożądanych (Tabela 2), częstość występowania była większa u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 800 mg niż u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg, z wyjątkiem bólów mięśniowo-szkieletowych, biegunki, bólu brzucha, bólu głowy i świądu. Odnosi się to również do działań niepożądanych stopnia 3./4., z wyjątkiem uczucia zmęczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane po zastosowaniu zalecanej dawki leku, występujące w głównym badaniu klinicznym II fazy (Tabela 2) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów słownika terminów medycznych stosowanych podczas czynności rejestracyjnych (MedDRA), wersja 18. W każdej kategorii układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości ich występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości podane dla każdego działania niepożądanego oparte są na następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2 Działania niepożądane występujące w badaniu głównym II fazy

Główna klasyfikacja układów i narządów Terminologia zalecana	Częstość występowania, wszystkie stopnie nasilenia 200 mg
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Osłabiony apetyt	Bardzo często
Odwodnienie	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku	Bardzo często
Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	Bardzo często
Biegunka	Bardzo często
Ból brzucha	Bardzo często
Wymioty	Bardzo często
Niestrawność	Często
Zaparcie	Często
Choroba refluksowa przełyku	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Łysienie	Bardzo często
Świąd	Bardzo często
Wysypka	Często
Nieprawidłowy wzrost włosów	Często
Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe i tkanki łącznej
Skurcze mięśni	Bardzo często
Bóle mięśniowo-szkieletowe	Bardzo często
Ból mięśni	Bardzo często
Miopatia [zmęczenie mięśni i osłabienie mięśni]	Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Brak miesiączki*	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczenia	Bardzo często
Ból	Bardzo często

Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała Bardzo często
* W grupie 79 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg było 5 kobiet w wieku rozrodczym. Spośród tych kobiet brak miesiączki obserwowano u 1 pacjentki (20%).

Klinicznie istotne odchylenia wyników badań laboratoryjnych

Najczęściej zgłaszanym odchyleniem wyników badań laboratoryjnych stopnia 3./4., z częstością występowania ≥5% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg były zwiększenie aktywności lipazy i zwiększenie aktywności CK we krwi (Tabela 3).

Tabela 3 Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych *

	Częstość występowania, wszystkie stopnie nasilenia 200 mg
Parametry hematologiczne
Zmniejszone stężenie hemoglobiny	Bardzo często
Zmniejszona liczba limfocytów	Bardzo często=
Parametry biochemiczne
Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy	Bardzo często
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy	Bardzo często
Zwiększenie stężenia glukozy we krwi=	Bardzo często=
Zwiększenie aktywności lipazy=	Bardzo często=
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej EAlAT)=	Bardzo często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej EAséA)=T	Bardzo często
Zwiększenie aktywności amylazy=	Bardzo często=
G=Na podstawie najgorszego wyniku badania laboratoryjnego po zakończeniu leczenia, niezależnie=od wartości początkowych, stopniowanie wg=CTCAb=wersja=4.03=

Badanie laboratoryjne

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące mięśni, w tym zwiększenie aktywności CK Toksyczny wpływ na mięśnie jest najistotniejszym klinicznie działaniem niepożądanym zgłaszanym u pacjentów otrzymujących sonidegib i uważa się, że jest to efekt klasy inhibitorów szlaku sygnałowego Hedgehog (Hh). W głównym badaniu II fazy najczęstszymi działaniami niepożądanymi „dotyczącymi mięśni” były skurcze mięśni, które zgłaszano u mniejszej liczby pacjentów z grupy produktu leczniczego Odomzo 200 mg (54%) niż w grupie Odomzo 800 mg (69%).

Zwiększenie aktywności CK we krwi stopnia 3./4. zgłaszano u 8% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg. U większości pacjentów ze zwiększeniem aktywności CK stopnia 2. lub wyższego, zwiększenie to było poprzedzone wystąpieniem objawów mięśniowych. U tych osób mediana czasu do wystąpienia zwiększenia wartości laboratoryjnych CK do stopnia 2. lub wyższego wyniosła 12,9 tygodni (zakres 2 do 39 tygodni) od rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Odomzo, a mediana czasu do ustąpienia (normalizacji wartości lub powrotu do stopnia 1.) wyniosła 12 dni (95% CI 8 do 14 dni).

U jednego pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg wystąpiły objawy mięśniowe i zwiększenie aktywności CK powyżej 10x GGN wymagający dożylnego podania płynów, a w grupie leczonej produktem leczniczym Odomzo w dawce 800 mg sytuacja taka miała miejsce u 6 pacjentów.

W głównym badaniu II fazy nie potwierdzono zgłoszenia żadnego przypadku rozpadu mięśni prążkowanych (definiowanego jako wartości CK >10-krotność wartości sprzed leczenia lub wartości wyjściowych lub >10x GGN, jeśli wartości wyjściowe były nieznane, przy jednoczesnym 1,5-krotnym zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy od wartości sprzed leczenia lub wartości wyjściowych). Potwierdzono jednak zgłoszenie jednego takiego przypadku u pacjenta leczonego produktem leczniczym Odomzo w dawce 800 mg w badaniu niebędącym badaniem głównym.

Brak miesiączki W głównym badaniu II fazy, u 2 (14,3%) z 14 kobiet z zachowanymi zdolnościami rozrodczymi lub w wieku rozrodczym po sterylizacji przez podwiązanie jajowodów obserwowano brak miesiączki podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg lub 800 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparta jest na danych 16 pacjentów dorosłych i 60 pacjentów pediatrycznych z badania CLDE225X2104 oraz 16 pacjentów dorosłych i 2 pacjentów pediatrycznych z badania CLDE225C2301. Średni czas narażenia na działanie sonidegibu w badaniu X2104 wynosił 97 dni (zakres od 34 do 511 dni) w przypadku pacjentów dorosłych oraz 55 dni (zakres od 2 do 289 dni) w przypadku pacjentów pediatrycznych. Średni czas narażenia na działanie sonidegibu w badaniu C2301 wynosił 2,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 33,2 miesięcy) w przypadku pacjentów dorosłych oraz 3,5 miesiąca (zakres od 1,3 do 5,7 miesiąca) w przypadku pacjentów pediatrycznych.

Toksyczność sonidegibu zaobserwowana w badaniach C2301 oraz X2104 u osób dorosłych odpowiadała znanej już toksyczności związanej z leczeniem pacjentów dorosłych z rakiem podstawnokomórkowym skóry. Toksyczność związana z sonidegibem odnotowana u pacjentów pediatrycznych była podobna do rezultatów odnotowanych u osób dorosłych, z wyjątkiem zmniejszonej częstotliwości występowania toksyczności mięśniowej (np. zwiększenie aktywności CK zaobserwowane u 16,7% pacjentów pediatrycznych w porównaniu z 50% osób dorosłych w badaniu X2104) oraz obserwacji rezultatów rozwoju pourodzeniowego, szczególnie w przypadku długotrwałego narażenia (odnotowane przypadki zaburzenia chrząstki nasadowej paliczka, kolanowej podchrzęstnej kondensacji w miejscu płytki wzrostu, zaburzenia dalszej nasady kości udowej, chondropatii i wyszczerbionego zęba).

Przedwczesne połączenie nasad kości W badaniach klinicznych zgłoszono trzy przypadki (jeden przypadek urazu chrząstki, jeden przypadek zaburzeń nasadowych i jeden przypadek złamania nasady kości) zaburzeń płytki wzrostu nasady kości u dzieci i młodzieży leczonych sonidegibem, jednak nie można ustalić związku przyczynowo skutkowego z podaniem sonidegibu. Przedwczesne połączenie nasad kości było zgłaszane u dzieci i młodzieży narażonych na działanie inhibitorów szlaku Hedgehog (Hh). Leku Odomzo nie należy stosować w tej grupie pacjentów, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej populacji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach ze zwiększaniem dawki produkt leczniczy Odomzo był podawany w doustnych dawkach do 3000 mg raz na dobę. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające we wszystkich przypadkach przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01XJ02

Mechanizm działania

Sonidegib jest inhibitorem szlaku sygnałowego Hh biodostępnym po podaniu doustnym. Sonidegib wiąże się ze Smoothened (Smo), cząsteczką receptoro-podobną sprzężoną z białkiem G, która pozytywnie reguluje szlak Hh, a w rezultacie aktywuje i uwalnia czynniki transkrypcyjne GLI (glioma-associated oncogene) indukując transkrypcję docelowych genów Hh mających udział w proliferacji, różnicowaniu i przeżyciu. Wadliwy szlak sygnałowy Hh został powiązany z patogenezą kilku rodzajów raka, w tym raka podstawnokomórkowego (BCC). Wiązanie sonidegibu z Smo zahamuje szlak sygnałowy Hh, a w konsekwencji zablokuje transdukcję sygnału.

Działanie farmakodynamiczne

Analiza zależności pomiędzy stężeniem sonidegibu w osoczu a QTc wykazała, że górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla wzrostu QTc wyniosła poniżej 5 msec przy C max w stanie stacjonarnym po podaniu dawek 800 mg na dobę, skutkujących 2,3 raza większą ekspozycją w osoczu w porównaniu z zalecaną dawką 200 mg. Dlatego należy oczekiwać, że terapeutyczne dawki produktu leczniczego Odomzo nie spowodują klinicznie istotnego wydłużenia QTc. Ponadto, stężenia sonidegibu w osoczu przekraczające stężenia osiągane po podaniu dawek terapeutycznych nie wiązały się z występowaniem zagrażających życiu arytmii lub częstoskurczu typu torsade de pointes.

Odpowiedź ze strony guza była niezależna od dawki produktu leczniczego Odomzo lub jego stężenia w osoczu w zakresie dawek od 200 mg do 800 mg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie II fazy z dwoma dawkami (200 mg lub 800 mg raz na dobę) produktu leczniczego Odomzo, w którym uczestniczyło 230 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym (laBCC) (n=194) lub przerzutowym rakiem podstawnokomórkowym (mBCC) (n=36). U 16 spośród tych 230 pacjentów rozpoznano zespół Gorlina (15 laBCC i 1 mBCC). Dorośli (≥18 lat) pacjenci z laBCC lub mBCC niekwalifikujący się do radioterapii, leczenia chirurgicznego lub innych terapii miejscowych zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg lub 800 mg raz na dobę aż do chwili progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi oceniany wg zmodyfikowanych kryteriów mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) u pacjentów z laBCC oraz według kryteriów RECIST 1.1 u pacjentów z mBCC, na podstawie oceny centralnej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia odpowiedzi ze strony guza i przeżycie bez progresji choroby (PFS) wg kryteriów mRECIST u pacjentów z laBCC oraz wg kryteriów RECIST 1.1 u pacjentów z mBCC, na podstawie oceny centralnej.

W przypadku pacjentów z laBCC, Złożona Ocena Odpowiedzi Całkowitej dokonywana przez Niezależną Komisję została postawiona na podstawie centralnie ocenianych wyników badań MRI, cyfrowych zdjęć stanu klinicznego i wyniku badania histopatologicznego wg kryteriów mRECIST. Za każdym razem, gdy ocena odpowiedzi była utrudniona przez obecność owrzodzenia zmiany, torbieli lub bliznowacenia/włóknienia u pacjentów z laBCC wykonywano wielokrotne biopsje sztancowe. Odpowiedź ze strony guza w badaniu MRI oceniano na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Odpowiedź na podstawie cyfrowych zdjęć stanu klinicznego zmian oceniano stosując zaadaptowane kryteria Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) [odpowiedź częściowa (PR): ≥50% zmniejszenie sumy iloczynów wymiarów prostopadłych (SPD) zmiany; odpowiedź całkowita (CR): zniknięcie wszystkich zmian; choroba postępująca: ≥25% wzrost SPD zmian]. W przypadku złożonej odpowiedzi całkowitej wszystkie metody oceny musiały wykazać brak guza.

Siedemdziesięciu dziewięciu (79) z 230 zrandomizowanych pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg. W tej grupie 79 pacjentów, u 66 (83,5%) występował laBCC (u 37 osób [46,8%] był to rak agresywny histologicznie, a u 29 [36.7%] rak nieagresywny histologicznie), a u 13 (16,5%) występował mBCC. Mediana wieku wszystkich pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg wyniosła 67 lat (59,5% pacjentów było w wieku >65 lat), mężczyźni stanowili 60,8% pacjentów, a osoby rasy białej stanowiły 89,9% pacjentów.

Większość pacjentów (laBCC 74%, mBCC 92%) otrzymywała wcześniej leczenie, w tym leczenie chirurgiczne (laBCC 73%, mBCC 85%), radioterapię (laBCC 18%, mBCC 54%) i leki przeciwnowotworowe (laBCC 23%, mBCC 23%).

W Tabeli 4 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności według oceny centralnej i oceny dokonywanej lokalnie przez badacza.

Tabela 4 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności na podstawie oceny centralnej i lokalnej oceny badacza w FASa

	Odomzo 200 mg
	Ocena centralna	Lokalna ocena badacza
	laBCC	laBCC
	n=66	n=66
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi, n (%)	37 (56,1)	47 (71,2)
95% CI	(43, 3; 68, 3)=	⠵UITX=81I7)=
Najlepsza odpowiedź całkowita, n (%)=	=	=
= Odpowiedź całkowita=	3 ⠴I5)b=	S=⠹I1)=
= Odpowiedź częściowa=	34 ⠵NI5)=	41 ⠶OI1)=
= Stabilizacja choroby=	23 E348, )=	13=E19IT)=
= Progresja choroby=	1 ⠱I5)=	1 ⠱I5)=
= Nieznana=	5 ⠷I6)=	R=ETIS)=
Czas do wystąpienia odpowiedzi ze strony guza (miesiące)
Mediana=	4,M=	2,R=
= 95%⁃f=	E3,8=;RI6)=	⠱IVX=PI7)=
Czas trwania odpowiedzi
Liczba zdarzeń*=	NN=	OO=
Liczba uciętych obserwacji=	OS=	OR=
Mediana (miesiące)=	26,N=	15,T=
= 95%⁃f=	(NE)=	E12M, ; 20I2)=
Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%), (95% CI)=	=	=
= S=miesięcy=	86IQ=⠶TIT; 94IT)=	89I8 (74,8X=96I1)=
= V=miesięcy=	TQIV=⠵QIQX‸7O,)=	80,7 (63,5;=904I)=
= 12=miesięcy=	SQIV=⠴OIP; UMIQ)=	TNIQ=⠵PIN; 83IS)=
Przeżycie bez progresji
Liczba zdarzeń*=	NS=	OU=
Liczba uciętych obserwacji=	RM=	38=
Mediana (miesiące)=	22,N=	19,Q=
= 95%⁃f=	(NE)=	E16S, X=OPI6)=
Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%), (95% CI)=	=	=
= S=miesięcy=	94,8 (84ISX=98I3)=	94IT=⠸QIRX=98I3)=
= 12=miesięcy=	82.M=⠶SITX‹0T,)=	TRIR=⠶MITX‸5Q,)=

a Pełna analizowana grupa obejmowała wszystkich zrandomizowanych pacjentów (populacja intent-to-treat). b Stwierdzenie CR wyłącznie na podstawie ujemnego wyniku badania histologicznego u pacjentów, u których innymi metodami (MRI lub fotografia) stwierdzono przynajmniej PR, dało wskaźnik CR wynoszący 21,2%. *Zdarzenie oznacza progresję choroby lub zgon z dowolnej przyczyny. FAS: Pełna analizowana grupa CI: przedział ufności NE: niemożliwe do oceny

Rycina 1 przedstawia najlepszą zmianę w wymiarach docelowych guzów u każdego pacjenta z laBCC w grupie dawki 200 mg, na podstawie oceny centralnej.

Rycina 1 Najlepsza zmiana w guzach docelowych względem wartości początkowych u pacjentów z laBCC na podstawie oceny centralnej, FAS 40

Pacjenci z odpowiedzią (całkowitą/częściową) Choroba stabilna Choroba postępująca -100 Nieznana	0 0 0 0

20 h c y w o k t 0 ą z c o p i c ) ś e -2 o w t o r l a e w c o d d o y a-z4 n u a g i ( m z % a-6 z s p e lj a N -8

Wyniki zebrane od pacjentów były oceniane jako eksploracyjny punkt końcowy przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Nowotworów i powiązanego z nim modułu dotyczącego raka głowy i szyi (H&N35).

U większości pacjentów wystąpiło utrzymanie i (lub) poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, funkcjonowania i stanu zdrowia. Czas do wystąpienia pogorszenia w skalach dotyczących wyników zebranych od pacjentów (odpowiadającego >10-punktowym pogorszeniom bez następującej po nich poprawy) zasadniczo odzwierciedlał szacunkowe PFS.

W badaniu głównym 29,1% pacjentów zakończyło leczenie z powodu działań niepożądanych, które w większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Odomzo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku podstawnokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sonidegibu były badane w dwóch badaniach klinicznych obejmujących 62 pacjentów pediatrycznych. Badanie CLDE225X2104 to badanie I/II fazy dotyczące stosowania sonidegibu u pacjentów pediatrycznych z nawracającym lub opornym na leczenie rdzeniakiem zarodkowym lub innymi nowotworami potencjalnie zależnymi od szlaku sygnałowego Hedgehog (Hh) oraz u pacjentów dorosłych z nawracającym lub opornym na leczenie rdzeniakiem zarodkowym. Badanie CLDE225C2301 to wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie II fazy, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sonidegibu doustnego u pacjentów z nawrotem Hh-aktywowanego rdzeniaka zarodkowego. Wyniki wykazują brak istotnej skuteczności pomimo strategii wzbogacania skoncentrowanej na Hh-aktywowanym rdzeniaku zarodkowym.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Odomzo (100 mg do 3000 mg) pacjentom z nowotworem złośliwym na czczo, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max) wyniosła 2 do 4 godzin. Sonidegib wykazywał proporcjonalny do dawki wzrost AUC i C max w zakresie dawek od 100 mg do 400 mg, ale mniej niż proporcjonalny do dawki wzrost w zakresie dawek powyżej 400 mg. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono dowodów na zmiany w klirensie po podaniu wielokrotnych dawek, a szacunkowa kumulacja w stanie stacjonarnym stanowiła 19-krotność, niezależnie od dawki. Stan stacjonarny był osiągany po około 4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia sonidegibem. U pacjentów z nowotworem złośliwym średnia wartość C trough w stanie stacjonarnym dla dawki 200 mg wyniosła 830 ng/ml (zakres: 200 do 2400 ng/ml). W porównaniu ze stanem na czczo, wartości C max i AUC dla produktu leczniczego Odomzo w dawce 800 mg wzrosły odpowiednio 7,8- i 7,4-krotnie, gdy dawkę leku podawano z bogatotłuszczowym posiłkiem. W porównaniu ze stanem na czczo, wartości C max i AUC dla produktu leczniczego Odomzo w dawce 200 mg wzrosły odpowiednio 2,8- i 3,5-krotnie, gdy dawkę leku podawano z lekkim posiłkiem. W porównaniu ze stanem na czczo, wartości C max i AUC dla produktu leczniczego Odomzo w dawce 200 mg wzrosły odpowiednio 1,8- i 1,6-krotnie, gdy umiarkowany posiłek przyjęto 2 godziny przed podaniem dawki leku. Przyjęcie umiarkowanego posiłku 1 godzinę po podaniu produktu leczniczego Odomzo w dawce 200 mg, wykazało podobną ekspozycję w porówaniu ze stanem na czczo.

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej 351 pacjentów, którzy otrzymali doustne dawki produktu leczniczego Odomzo w zakresie dawek od 100 mg do 3000 mg, pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss/F) wyniosła 9170 litrów. Stężenie sonidegibu w stanie stacjonarnym w skórze było 6-krotnie wyższe od stężenia w osoczu.

Sonidegib w dużym stopniu wiązał się z białkami osocza ludzkiego (albuminą surowicy ludzkiej i alfa-1 kwaśną glikoproteiną) in vitro (>97%), a wiązanie to nie zależało od stężenia w zakresie stężeń od 1 ng/ml do 2500 ng/ml.

Dane in vitro wskazują, że sonidegib nie jest substratem P-gp, BCRP czy białka oporności wielolekowej 2 (MRP2). Sonidegib nie hamował transporterów wypływu przez błonę szczytową, P-gp lub MRP2, transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 lub OATP1B3, nerkowych transporterów wychwytu anionów organicznych OAT1 i OAT3 lub transporterów wychwytu kationów organicznych OCT1 lub OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach.

Metabolizm

Sonidegib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Sonidegib w postaci niezmienionej stanowił 36% radioaktywności obecnej w krążeniu, a głównym metabolitem krążącym (45% ekspozycji na lek macierzysty) zidentyfikowanym w osoczu jest produkt hydrolizy sonidegibu i nie jest on farmakologicznie aktywny. Wszystkie metabolity oceniono jako 4 do 90 razy słabsze od sonidegibu.

Eliminacja

Sonidegib i jego metabolity są wydalane głównie przez wątrobę, przy czym 93,4% podanej dawki jest wydalana z kałem, a 1,95% - z moczem. Sonidegib w postaci niezmienionej w kale stanowił 88,7% podanej dawki i nie był wykrywany w moczu. Okres półtrwania (t 1/2) sonidegibu szacowany na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej wyniósł około 28 dni.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetykę sonidegibu badano u pacjentów z łagodnymi (stopnia A w skali Child-Pugh; n=8), umiarkowanymi (stopnia B w skali Child-Pugh; n=8) lub ciężkimi (stopnia C w skali Child-Pugh; n=9) zaburzeniami czynności wątroby oraz u 8 osób zdrowych z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max sonidegibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 800 mg była odpowiednio o 20%, 21% i 60% mniejsza u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Pole AUC inf sonidegibu było mniejsze odpowiednio o 40%, 22% i 8%. Pole AUClast było mniejsze o 35% w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby, większe o 14% w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby i mniejsze o 23% w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję ogólnoustrojową na sonidegib. Ponieważ sonidegib nie jest wydalany przez nerki, nie należy spodziewać się żadnych zmian w wielkości ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu czynności nerek (klirens kreatyniny >27 ml/min) na pozorny klirens (CL/F) sonidegibu sugerując brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Wpływ wieku, masy ciała i płci Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały brak klinicznie istotnego wpływu wieku (badany zakres od 20-93 lat, średnia 61 lat), masy ciała (badany zakres 42-181 kg, średnia 77 kg), płci lub klirensu kreatyniny (badany zakres 27,3-290 ml/min, średnia 92,9 ml/min) na ekspozycję ogólnoustrojową na sonidegib.

Wpływ przynależności etnicznej Wartości Cmax i AUCinf sonidegibu u zdrowych Japończyków były odpowiednio 1,56 i 1,68-razy większe niż analogiczne wartości obserwowane u zdrowych osób z Zachodu po podaniu pojedynczej dawki w wysokości 200 mg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie sonidegibu oceniano u szczurów i psów.

Toksykologia ogólna

Większość działań niepożądanych sonidegibu można przypisać jego farmakologicznemu mechanizmowi działania na szlaki rozwojowe, a skutki obserwowane u szczurów i psów były podobne. Większość działań występowała po ekspozycji zbliżonej do ekspozycji zamierzonej u ludzi. Działania te obserwowane przy klinicznie istotnej ekspozycji obejmowały zamknięcie płytek wzrostowych kości, wpływ na rosnące zęby, wpływ na układ rozrodczy samców i samic, zanik mieszków włosowych z łysieniem, toksyczny wpływ na układ pokarmowy z utratą masy ciała oraz działania na węzły chłonne. Po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję kliniczną dodatkowym narządem docelowym była nerka.

Działania rakotwórcze i mutagenne

Sonidegib nie wykazywał genotoksyczności w badaniach przeprowadzonych in vitro i in vivo. W badaniach rakotwórczości na szczurach i myszach nie stwierdzono potencjału rakotwórczego. Jednak poziomy ekspozycji były znacznie niższe od klinicznych poziomów ekspozycji u szczurów i zbliżone do klinicznych poziomów ekspozycji u myszy.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Wykazano fetotoksyczne działanie sonidegibu u królików, przejawiające się poronieniami i (lub) całkowitą resorpcją płodów oraz działania teratogenne powodujące ciężkie wady rozwojowe przy bardzo małej ekspozycji na lek. Działania teratogenne obejmowały wady kręgów, dystalnych części kończyn i palców, ciężkie wady rozwojowe twarzoczaszki i inne ciężkie wady w linii pośrodkowej ciała. Toksyczne działania na płód królików były również obserwowane po bardzo małej ekspozycji u matki. Po małej ekspozycji na lek odnotowano zmniejszoną płodność u samic szczura. U samców szczura leczonych sonidegibem, ekspozycja stanowiąca około 2-krotność ekspozycji klinicznej nie miała wpływu na płodność osobników płci męskiej.

Ocena ryzyka dla środowiska (ERA)

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że sonidegib może stanowić zagrożenie dla wód powierzchniowych (patrz punkt 6.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Krospowidon (typu A) Laktoza jednowodna Stearynian magnezu Poloksamer 188 Krzemionka, koloidalna bezwodna Sodu laurylosiarczan

Otoczka kapsułki

Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek

Tusz drukarski

Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Szelak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 x 1 kapsułka twarda w perforowanych blistrach PCTFE/PVC/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.

Każde opakowanie zawiera 10 lub 30 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1030/001 EU/1/15/1030/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data pierwszej autoryzacji: 14 sierpnia 2015 Data ostatniego odnowienia: 20 maj 2020

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu