Sonidegib

Lek przeciwnowotworowy; inhibitor szlaku sygnałowego Hedgehog (Hh), biodostępny po podaniu doustnym. Kod ATC: L01XJ02. Wiąże się z receptorem Smoothened (Smo) – cząsteczką receptoro-podobną sprzężoną z białkiem G, która dodatnio reguluje szlak Hh; skutkuje to aktywacją i uwolnieniem czynników transkrypcyjnych GLI, indukujących transkrypcję docelowych genów Hh uczestniczących w proliferacji, różnicowaniu i przeżyciu komórek. Związanie z Smo hamuje szlak sygnałowy Hh, blokując transdukcję sygnału. Nieprawidłowa aktywność szlaku Hh wiąże się z patogenezą kilku typów nowotworów, w tym raka podstawnokomórkowego (BCC). Działanie farmakodynamiczne: w dawkach terapeutycznych nie oczekuje się klinicznie istotnego wydłużenia QTc – górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności wzrostu QTc wyniosła poniżej 5 ms przy Cmax w stanie stacjonarnym po dawkach 800 mg/dobę (ekspozycja 2,3-krotnie większa niż przy zalecanej dawce 200 mg). Stężenia w osoczu przekraczające osiągane po dawkach terapeutycznych nie wiązały się z zagrażającymi życiu arytmiami ani z częstoskurczem typu torsade de pointes. Odpowiedź guza była niezależna od dawki i stężenia w osoczu w zakresie od 200 mg do 800 mg.

Miejscowo zaawansowany rak podstawnokomórkowy (BCC) u dorosłych, gdy niemożliwe jest radykalne leczenie chirurgiczne lub radioterapia.

Podawany doustnie; zalecana dawka to 200 mg raz na dobę. Postać kapsułkowa; połykana w całości, bez żucia i rozkruszania. Kapsułek nie należy otwierać z uwagi na ryzyko działania teratogennego. Przyjmowanie na czczo – co najmniej dwie godziny po posiłku i co najmniej jedną godzinę przed kolejnym posiłkiem, aby zapobiec zwiększonej ekspozycji i ryzyku działań niepożądanych związanym z przyjmowaniem z pokarmem. Czas leczenia: kontynuacja tak długo, jak długo obserwuje się korzyść kliniczną, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dopuszczalne przerwanie leczenia do 3 tygodni w zależności od indywidualnej tolerancji; optymalny czas leczenia jest różny u poszczególnych pacjentów i wymaga regularnej oceny korzyści z nieprzerwanego leczenia. Modyfikacja dawki – toksyczność mięśniowa i wzrost CK: zwiększenie aktywności CK i objawy mięśniowe mogą wymagać czasowego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki. Stopień 1 (CK >GGN–2,5×GGN): kontynuacja tej samej dawki z kontrolą CK raz w tygodniu do powrotu do wartości wyjściowych, następnie raz na miesiąc; regularna ocena czynności nerek (kreatynina w surowicy) i zapewnienie właściwego nawodnienia. Stopień 2 bez zaburzeń nerek (Cr ≤GGN; CK >2,5×–5×GGN): przerwanie leczenia z cotygodniową kontrolą CK do powrotu do wartości wyjściowych, następnie wznowienie tej samej dawki z comiesięcznym oznaczaniem CK; przy nawrocie ponowne przerwanie do stanu wyjściowego i wznowienie w dawce 200 mg co drugi dzień. Przy utrzymywaniu się objawów mimo podawania co drugi dzień – rozważyć zakończenie leczenia. Stopień 3 lub 4 bez zaburzeń nerek (Cr ≤GGN; stopień 3: CK >5×–10×GGN, stopień 4: CK >10×GGN): przerwanie leczenia z cotygodniową kontrolą CK do powrotu do stanu wyjściowego; przy prawidłowej czynności nerek i normalizacji CK rozważyć wznowienie w dawce 200 mg co drugi dzień, z oznaczaniem CK raz w tygodniu przez 2 miesiące, następnie raz na miesiąc. Stopień 2, 3 lub 4 z zaburzeniami nerek (Cr >GGN): przerwanie leczenia, zapewnienie nawodnienia i ocena innych, wtórnych przyczyn zaburzeń nerek; cotygodniowa kontrola CK i kreatyniny w surowicy do powrotu do wartości wyjściowych, a po normalizacji rozważyć wznowienie w dawce 200 mg co drugi dzień z oznaczaniem CK raz w tygodniu przez 2 miesiące, następnie co miesiąc; w przeciwnym razie leczenie przerwać na stałe. Inne działania niepożądane: ciężkie lub nietolerowane działania niepożądane mogą wymagać czasowego przerwania podawania (z późniejszym zmniejszeniem dawki lub bez) albo zakończenia leczenia. Po zmniejszeniu nasilenia działania niepożądanego do stopnia ≤1 rozważyć wznowienie w tej samej dawce. Przy konieczności redukcji dawkę zmniejsza się do 200 mg co drugi dzień; jeśli to samo działanie niepożądane wystąpi po zmianie na schemat co drugi dzień bez poprawy, rozważyć przerwanie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania pełny efekt przerwania lub modyfikacji dawki ujawnia się zwykle po kilku tygodniach. Zaburzenia czynności nerek: łagodne lub umiarkowane zaburzenia nie wpływają istotnie na pozorny klirens – brak konieczności dostosowania dawki. Brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki. Podeszły wiek (≥65 lat): nie wynika konieczność dostosowania dawki. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat w raku podstawnokomórkowym nie ustalono – brak dostępnych danych. Postępowanie przy pominięciu/wymiotach: w razie wymiotów nie podawać dawki ponownie, lecz odczekać do wyznaczonego czasu podania kolejnej dawki. Pominiętą dawkę przyjąć niezwłocznie po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że minęło ponad sześć godzin od wyznaczonej pory – wówczas odczekać i przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i karmienie piersią - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące się do zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży - dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - zaburzenia nerwowo-mięśniowe (miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni) ze względu na zwiększone ryzyko toksycznego działania na mięśnie - jednoczesne stosowanie z lekami zwiększającymi ryzyko toksyczności mięśniowej (inhibitory CYP3A4, chlorochina, hydroksychlorochina, pochodne kwasu fibrynowego, penicylamina, zydowudyna, niacyna, inhibitory reduktazy HMG-CoA) wymaga ścisłego monitorowania - ryzyko objawów mięśniowych, w tym rozpadu mięśni prążkowanych, oraz zwiększenia aktywności CK - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina), których należy unikać z powodu ryzyka zmniejszenia stężenia i skuteczności - dzieci i młodzież ze względu na ryzyko przedwczesnego połączenia nasad kości, mogącego postępować po odstawieniu leku - pacjenci z zaawansowanym BCC z uwagi na zwiększone ryzyko raka płaskonabłonkowego skóry (cuSCC) - mężczyźni, u których nasienie może zawierać sonidegib – konieczność stosowania prezerwatywy w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu

Metabolizm głównie przez CYP3A4; silne inhibitory lub induktory CYP3A4 mogą istotnie zwiększać lub zmniejszać stężenie sonidegibu. Inhibitory CYP3A: jednoczesne podanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) zwiększa AUC ok. 2,25-krotnie i C max ok. 1,49-krotnie. Przy dłuższym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4 (np. dłużej niż 14 dni) krotność zmiany ekspozycji jest większa. W razie konieczności skojarzenia dawkę należy zmniejszyć do 200 mg co drugi dzień. Do silnych inhibitorów CYP3A należą m.in. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol i nefazodon. Podczas takiego skojarzenia wskazane jest ścisłe monitorowanie w kierunku działań niepożądanych. Induktory CYP3A: jednoczesne podanie z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) zmniejsza AUC o 72% i C max o 54%. Silne induktory CYP3A obniżają stężenie sonidegibu i należy unikać ich stosowania; obejmują m.in. karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Jeśli skojarzenie jest konieczne, rozważa się zwiększenie dawki dobowej do 400–800 mg, przy czym korekta ekspozycji dotyczy leczenia induktorem nieprzekraczającego 14 dni. Długotrwałe skojarzenie z induktorem nie jest zalecane, gdyż zmniejsza ekspozycję i może osłabiać skuteczność. Po odstawieniu induktora należy powrócić do dawki sprzed leczenia skojarzonego. Inhibitory pompy protonowej: jednoczesne podanie z ezomeprazolem zmniejsza AUC o 32% i C max o 38%, lecz interakcja nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ na inne leki: in vitro sonidegib jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2B6 i CYP2C9. Nie zmienia jednak narażenia ogólnoustrojowego na bupropion (substrat CYP2B6) ani warfarynę (substrat CYP2C9). Jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) – chorych stosujących jednocześnie substraty BCRP należy uważnie monitorować w kierunku działań niepożądanych. Należy unikać substratów BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np. metotreksatu, mitoksantronu, irynotekanu, topotekanu). Toksyczność mięśniowa: skojarzenie z lekami zwiększającymi ryzyko toksyczności mięśniowej może nasilać działania niepożądane dotyczące mięśni – wskazane ścisłe monitorowanie, a w razie objawów mięśniowych rozważenie dostosowania dawki. Pokarm: biodostępność sonidegibu zwiększa się w obecności pokarmu.

Toksyczny wpływ na mięśnie stanowi najistotniejsze klinicznie działanie niepożądane i uważany jest za efekt klasy inhibitorów szlaku Hedgehog. Toksyczny wpływ na mięśnie jest najistotniejszym klinicznie działaniem niepożądanym zgłaszanym u pacjentów otrzymujących sonidegib i uważa się, że jest to efekt klasy inhibitorów szlaku sygnałowego Hedgehog. Bardzo często: skurcze mięśni, łysienie, zaburzenia smaku, uczucie zmęczenia, nudności, bóle mięśniowo-szkieletowe, biegunka, zmniejszenie masy ciała, osłabiony apetyt, ból mięśni, ból brzucha, ból głowy, ból, wymioty oraz świąd. Bardzo często: brak miesiączki. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: miopatia (zmęczenie mięśni i osłabienie mięśni). Zaburzenia metabolizmu – często: odwodnienie. Zaburzenia żołądka i jelit – często: niestrawność; zaparcie; choroba refluksowa przełyku. Zaburzenia skóry – często: wysypka; nieprawidłowy wzrost włosów. Skurcze mięśni jako najczęstsze działanie „dotyczące mięśni” zgłaszano u mniejszej liczby pacjentów z grupy dawki 200 mg (54%) niż w grupie 800 mg (69%). Odchylenia laboratoryjne – najczęściej stopnia 3./4. (z częstością ≥5%) obejmowały zwiększenie aktywności lipazy i zwiększenie aktywności CK we krwi. Bardzo często: zmniejszone stężenie hemoglobiny; zmniejszona liczba limfocytów; zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy; zwiększenie stężenia glukozy we krwi; zwiększenie aktywności lipazy; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT); zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT); zwiększenie aktywności amylazy. Zwiększenie aktywności CK stopnia 3./4. zgłaszano u 8% pacjentów przyjmujących dawkę 200 mg; u większości pacjentów ze zwiększeniem CK stopnia 2. lub wyższego było ono poprzedzone wystąpieniem objawów mięśniowych. Mediana czasu do wzrostu CK do stopnia 2. lub wyższego wyniosła 12,9 tygodni (zakres 2 do 39 tygodni), a mediana czasu do ustąpienia – 12 dni (95% CI 8 do 14 dni). U jednego pacjenta w grupie 200 mg wystąpiły objawy mięśniowe i zwiększenie aktywności CK powyżej 10x GGN wymagające dożylnego podania płynów. W głównym badaniu nie potwierdzono żadnego przypadku rozpadu mięśni prążkowanych (definiowanego jako CK >10-krotność wartości sprzed leczenia lub >10x GGN przy jednoczesnym 1,5-krotnym zwiększeniu stężenia kreatyniny). Brak miesiączki obserwowano u 2 (14,3%) z 14 kobiet z zachowanymi zdolnościami rozrodczymi lub w wieku rozrodczym po sterylizacji przez podwiązanie jajowodów podczas leczenia dawką 200 mg lub 800 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży toksyczność była podobna do obserwowanej u dorosłych, z wyjątkiem zmniejszonej częstości toksyczności mięśniowej (zwiększenie aktywności CK u 16,7% pacjentów pediatrycznych wobec 50% dorosłych) oraz zaburzeń rozwoju pourodzeniowego, zwłaszcza przy długotrwałym narażeniu – zaburzenia chrząstki nasadowej paliczka, kolanowej podchrzęstnej kondensacji w miejscu płytki wzrostu, zaburzenia dalszej nasady kości udowej, chondropatii i wyszczerbionego zęba. W badaniach klinicznych zgłoszono trzy przypadki zaburzeń płytki wzrostu nasady kości (uraz chrząstki, zaburzenia nasadowe i złamanie nasady kości) u dzieci i młodzieży, bez ustalonego związku przyczynowo-skutkowego. Przedwczesne połączenie nasad kości zgłaszano u dzieci i młodzieży narażonych na działanie inhibitorów szlaku Hedgehog.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży ze względu na przeciwwskazanie do stosowania podczas ciąży; ryzyko śmierci zarodka lub płodu bądź ciężkich wad wrodzonych. Brak danych o stosowaniu u kobiet ciężarnych; w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ teratogenny i działanie toksyczne na płód. Kobiety w wieku rozrodczym: nie mogą być w ciąży ani zajść w ciążę podczas leczenia i przez 20 miesięcy po jego zakończeniu. Wymagane dwie metody antykoncepcji – jedna o wysokiej skuteczności oraz metoda barierowa – podczas leczenia i przez 20 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Metody wysoce skuteczne: sterylizacja jajowodowa, wazektomia, wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna; metody barierowe: prezerwatywa dla mężczyzn oraz kapturek antykoncepcyjny (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli dostępny). Utrzymujący się brak krwawienia miesiączkowego w trakcie leczenia należy traktować jako stan wskazujący na ciążę do czasu wykonania badań i jej potwierdzenia. Mężczyźni: nie wiadomo, czy sonidegib przenika do nasienia; podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od jego zakończenia nie należy poczynać dziecka ani być dawcą nasienia. Aby uniknąć narażenia płodu, mężczyźni – również po wazektomii – podczas stosunku z partnerką muszą zawsze używać prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli dostępna) w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy sonidegib przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, w tym poważnych wad rozwojowych u noworodków/niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia i przez 20 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność: dane z badań na szczurach i psach wskazują na możliwy, nieodwracalny, negatywny wpływ na płodność mężczyzn i kobiet; w badaniach klinicznych obserwowano brak miesiączki u kobiet w wieku rozrodczym. Przed rozpoczęciem leczenia z kobietami w wieku rozrodczym należy omówić strategie zachowania płodności.

Nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: T max 2–4 h po podaniu na czczo; proporcjonalny do dawki wzrost AUC i C max w zakresie 100–400 mg, a mniej niż proporcjonalny powyżej 400 mg; kumulacja w stanie stacjonarnym ok. 19-krotna, niezależnie od dawki. Stan stacjonarny osiągany po ok. 4 miesiącach leczenia. Pokarm istotnie zwiększa ekspozycję: z posiłkiem bogatotłuszczowym C max i AUC rosną odpowiednio 7,8- i 7,4-krotnie (dawka 800 mg), a z lekkim posiłkiem 2,8- i 3,5-krotnie (dawka 200 mg). Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 9170 l. Stężenie w skórze 6-krotnie wyższe niż w osoczu. In vitro silnie wiąże się z białkami osocza (albumina, alfa-1 kwaśna glikoproteina) >97%, niezależnie od stężenia. In vitro nie jest substratem P-gp, BCRP ani MRP2. Metabolizm: metabolizowany głównie przez CYP3A4. Postać niezmieniona stanowi 36% radioaktywności w krążeniu; głównym metabolitem krążącym (45% ekspozycji na lek macierzysty) jest nieaktywny produkt hydrolizy. Wszystkie metabolity 4–90 razy słabsze od związku macierzystego. Eliminacja: wydalanie głównie wątrobowe – 93,4% dawki z kałem, 1,95% z moczem. Postać niezmieniona w kale stanowi 88,7% dawki, nie wykrywana w moczu. Okres półtrwania ok. 28 dni. Zaburzenia czynności wątroby: C max po pojedynczej dawce 800 mg mniejsza odpowiednio o 20%, 21% i 60% w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich; AUC inf mniejsze o 40%, 22% i 8%; AUClast mniejsze o 35% (łagodne), większe o 14% (umiarkowane), mniejsze o 23% (ciężkie). Nie ma konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: wobec braku wydalania nerkowego nie należy spodziewać się zmian ekspozycji ogólnoustrojowej. Analiza populacyjna nie wykazała istotnego wpływu czynności nerek (klirens kreatyniny >27 ml/min) na klirens pozorny – brak konieczności dostosowania dawki. Wiek, masa ciała, płeć: brak klinicznie istotnego wpływu wieku (20–93 lat), masy ciała (42–181 kg), płci ani klirensu kreatyniny na ekspozycję. Przynależność etniczna: u zdrowych Japończyków C max i AUC inf odpowiednio 1,56 i 1,68 razy większe niż u osób z Zachodu (dawka 200 mg).