Ofev

Ofev 25 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 25 mg nintedanibu (w postaci ezylanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 25 mg zawiera 0,3 mg lecytyny sojowej.

Ofev 100 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej.

Ofev 150 mg kapsułki miękkie Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka miękka (kapsułka).

Ofev 25 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 25 mg kapsułki miękkie to owalne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze pomarańczowym (około 8 × 5 mm), oznaczone z jednej strony liczbą „25”.

Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym (około 16 × 6 mm), oznaczone z jednej strony symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.

Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym (około 18 × 7 mm), oznaczone z jednej strony symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.

Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF).

Produkt leczniczy Ofev jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat w leczeniu klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD) (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).

Dorośli: leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Ofev jest zatwierdzony. Dzieci i młodzież: leczenie należy rozpoczynać dopiero po konsultacji wielodyscyplinarnego zespołu (lekarzy, radiologów, patologów) mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób płuc przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych (ILD).

Dawkowanie

Dorośli

• Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)
• Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym
• Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD)

Zalecana dawka to 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach. Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę.

W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg.

Dostosowanie dawki Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ofev (patrz punkty 4.4 i 4.8), oprócz stosownego leczenia objawowego, może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania produktu leczniczego do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia. Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev.

Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując zmniejszoną dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev (patrz punkt 4.4).

W razie przerwania podawania produktu leczniczego z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 × górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Szczegółowe zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, patrz Tabela 1.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat

• Leczenie klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD)
• Leczenie choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (SSc-ILD)

Należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowej płytce wzrostowej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 miesięcy, aż do zakończenia rozwoju uzębienia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Zalecana dawka produktu leczniczego Ofev dla dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat jest uzależniona od masy ciała pacjenta i jest podawana dwa razy na dobę, w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach (patrz Tabela 1). Dawkę należy dostosowywać do masy ciała w miarę postępu leczenia.

Tabela 1: Zalecenie dotyczące dawki i zmniejszonej dawki produktu leczniczego Ofev w miligramach (mg) według masy ciała w kilogramach (kg) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

Zakres masy ciała	Dawka produktu leczniczego Ofev	Zmniejszona dawka produktu leczniczego Ofev*
13,5**-22,9 kg	50 mg (dwie kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę	25 mg (jedna kapsułka 25 mg) dwa razy na dobę
23,0-33,4 kg	75 mg (trzy kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę	50 mg (dwie kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę
33,5-57,4 kg	100 mg (jedna kapsułka 100 mg lub cztery kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę	75 mg (trzy kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę
57,5 kg i powyżej	150 mg (jedna kapsułka 150 mg lub sześć kapsułek 25 mg) dwa razy na dobę	100 mg (jedna kapsułka 100 mg lub cztery kapsułki 25 mg) dwa razy na dobę
*Zmniejszona dawka jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) i w postępowaniu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Więcej informacji na temat postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, patrz powyżej.
**Masa ciała poniżej 13,5 kg: Leczenie należy przerwać w przypadku zmniejszenia masy ciała pacjenta poniżej 13,5 kg.

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Zaburzenie czynności wątroby Zalecana dawka produktu leczniczego Ofev u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin. U dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) zalecana jest zmniejszona dawka początkowa (patrz tabela 1). W razie wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć przerwanie lub całkowite zaprzestanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Ofev dorosłych oraz dzieci i młodzieży z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Z tego powodu leczenie dzieci w wieku poniżej 6 lat nintedanibem nie jest zalecane. Nintedanibu nie badano u pacjentów o masie ciała poniżej 13,5 kg i dlatego nie jest zalecany w tej populacji (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania Produkt leczniczy Ofev jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6). Kapsułki Ofev można przyjmować z małą ilością (jedną łyżeczką) zimnego lub miękkiego pokarmu o temperaturze pokojowej, takiego jak mus jabłkowy lub budyń czekoladowy, i należy je natychmiast połknąć bez rozgryzania, aby kapsułka pozostała nienaruszona.

• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka W badaniach klinicznych biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia.

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2). W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev.

Nudności i wymioty Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 2,1 % pacjentów, a wymioty prowadziły do całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 1,4 % pacjentów.

W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). W razie uporczywych ciężkich objawów należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev.

Czynność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ofev u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Ofev takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Ofev (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Ofev. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie.

W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 × GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Ofev lub przerwanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo wraz z wiekiem pacjenta, który również może prowadzić do większego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.

Czynność nerek U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki).

Krwotok Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano zdarzenia w postaci krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących leczenie przeciwzakrzepowe lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takiego leczenia). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7 % w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (1,6 %) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5 %), podczas gdy zdarzenia niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9 % w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7 %), zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Ofev należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu u pacjentów może występować zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3 % w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu u pacjentów może występować zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Ofev można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Ofev można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka.

Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów, w niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia.

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono kilka przypadków zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Zespół PRES jest zaburzeniem neurologicznym (potwierdzonym za pomocą obrazowania rezonansu magnetycznego), który może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami widzenia, drgawkami, letargiem, dezorientacją i innymi nieprawidłowościami widzenia i neurologicznymi, i może prowadzić do zgonu. Zespół PRES zgłaszano podczas stosowania innych inhibitorów VEGF. W przypadku podejrzewania PRES należy przerwać leczenie nintedanibem. Nie ma doświadczenia z ponownym rozpoczynaniem leczenia nintedanibem u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, i taka decyzja zależy od oceny lekarza.

Nadciśnienie Podawanie produktu leczniczego Ofev może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć systemowe ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Nadciśnienie płucne Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Ofev u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 L/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca). Produktu leczniczego Ofev nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem płucnym zaleca się uważne monitorowanie.

Powikłanie gojenia ran W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Ofev można rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji wyłącznie w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany.

Jednoczesne podawanie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania z pirfenidonem.

Wpływ na odstęp QT W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że niektóre inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.

Reakcja alergiczna U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży ograniczają się do małej podgrupy śródmiąższowych chorób płuc przebiegających z włóknieniem (ILD) (patrz punkt 5.1). Podgrupa ta nie obejmuje wszystkich etiologii związanych z postępującą, przebiegającą z włóknieniem śródmiąższową chorobą płuc u dzieci i młodzieży.

Istnieje większa niepewność co do zakresu korzyści z leczenia u dzieci i młodzieży niż u dorosłych.

Wymienionych powyżej środków ostrożności u dorosłych pacjentów należy przestrzegać również u dzieci i młodzieży.

Szczegółowe zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki u dzieci i młodzieży, patrz Tabela 1.

Szczególne sytuacje u dzieci i młodzieży opisano poniżej:

Rozwój i wzrost kości W badaniach nieklinicznych zaobserwowano odwracalne zmiany płytki wzrostowej nasadowej (patrz punkt 5.3). W pediatrycznym badaniu klinicznym nie obserwowano istotnego zmniejszenia tempa wzrostu podczas otrzymywania nintedanibu. Niemniej nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowych płytkach wzrostowych.

Zaburzenia rozwoju zębów W badaniach nieklinicznych obserwowano zaburzenia rozwoju zębów (patrz punkt 5.3). W pediatrycznym badaniu klinicznym ryzyko zaburzeń rozwoju zębów nie zostało potwierdzone. Jako środek zapobiegawczy należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 miesięcy, aż do zakończenia rozwoju uzębienia.

Glikoproteina P (P-gp) Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami poświęconemu jednoczesnemu podawaniu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększała się ekspozycja na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o Cmax. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3 % w oparciu o AUC i do 60,3 % w oparciu o Cmax podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Ofev mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy uważnie monitorować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego Ofev (patrz punkt 4.2).

Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu.

Enzymy układu cytochromu (CYP) Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukuronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas otrzymywania produktu leczniczego Ofev i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Ofev. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ofev u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ofev oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami.

Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev swojemu lekarzowi lub farmaceucie.

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev, należy zaprzestać leczenia i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5 % podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Ofev należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców (patrz punkt 5.3). Badania toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Ofev wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Ofev.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych i w okresie po dopuszczeniu do obrotu najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem nintedanibu obejmowały biegunkę, nudności i wymioty, ból brzucha, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Postępowanie w razie wybranych działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 zawiera podsumowanie działań niepożądanych leków według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Zestawienie działań niepożądanych wg częstości występowania

	Częstość występowania
Klasyfikacja układów i narządów preferowany termin	Idiopatyczne włóknienie płuc	Inne przewlekłe, przebiegające z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym	Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie masy ciała	Często	Często	Często
Zmniejszone łaknienie	Często	Bardzo często	Często
Odwodnienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Często	Często	Często
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Zawał mięśnia sercowego	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie (patrz punkt 4.4)	Często	Często	Często
Nadciśnienie	Niezbyt często	Często	Często
Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nudności	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Bóle brzucha	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wymioty	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zapalenie okrężnicy	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Polekowe uszkodzenie wątroby	Niezbyt często	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)	Często	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT)	Często	Często	Często
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT)	Często	Często	Często
Hiperbilirubinemia	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP)	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Często	Często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Łysienie	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4)	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Niezbyt często
Białkomocz	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstość nieznana

Opis wybranych działań niepożądanych

Biegunka W badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) biegunka była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem dotyczącym żołądka i jelit. U większości pacjentów zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponad dwie trzecie pacjentów, u których wystąpiła biegunka, zgłosiło jej wystąpienie po raz pierwszy w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. U większości pacjentów zdarzenia te leczono lekami przeciwbiegunkowymi, zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 3 zawiera zestawienie zgłoszonych zdarzeń biegunki w badaniach klinicznych.

Tabela 3: Biegunka w badaniach klinicznych w ciągu 52 tygodni

	INPULSIS		INBUILD		SENSCIS
	Placebo	Ofev	Placebo	Ofev	Placebo	Ofev
Biegunka	18,4 %	62,4 %	23,9 %	66,9 %	31,6 %	75,7 %
Ciężka biegunka	0,5 %	3,3 %	0,9 %	2,4 %	1,0 %	4,2 %
Biegunka prowadząca do zmniejszenia dawki produktu leczniczego Ofev	0 %	10,7 %	0,9 %	16,0 %	1,0 %	22,2 %
Biegunka prowadząca do całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego Ofev	0,2 %	4,4 %	0,3 %	5,7 %	0,3 %	6,9 %

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach INPULSIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) zgłaszano u 13,6 % pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 2,6 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu INBUILD zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 22,6 % pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 5,7 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu SENSCIS zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano u 13,2 % pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w porównaniu z 3,1 % pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne i nie wiązało się z klinicznymi objawami choroby wątroby. Dalsze informacje na temat szczególnych populacji pacjentów, zalecanych sposobów postępowania i schematów dostosowania dawki w przypadku biegunki i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podano dodatkowo odpowiednio w punktach 4.4 i 4.2.

Krwawienie W badaniach klinicznych częstość występowania krwawienia była nieznacznie większa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev lub porównywalna między ramionami leczenia (10,3 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,8 % w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 11,1 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 12,7 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 11,1 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 8,3 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem w postaci krwawienia było krwawienie z nosa o nasileniu innym niż ciężkie. Ciężkie zdarzenia w postaci krwawienia występowały z niewielką częstością w 2 grupach leczenia (1,3 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,4 % w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,5 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,4 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). Zdarzenia w postaci krwawienia w okresie po dopuszczeniu do obrotu dotyczyły między innymi układu pokarmowego, oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, przy czym najczęściej dotyczyły układu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

Białkomocz W badaniach klinicznych częstość występowania białkomoczu była niewielka i porównywalna między ramionami leczenia (0,8 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,5 % w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 1,5 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 1,8 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 1,0 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,0 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków zespołu nerczycowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych. Po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów, w niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży. Łącznie 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat było leczonych w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 24 tygodnie, po którym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny (patrz punkt 5.1). Zgodnie z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych pacjentów z IPF, innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym i SSc-ILD najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo były biegunka (38,5 %), wymioty (26,9 %), nudności (19,2 %), ból brzucha (19,2 %) i ból głowy (11,5 %).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zgłaszane podczas przyjmowania nintedanibu w okresie kontrolowanym placebo obejmowały uszkodzenie wątroby (3,8 %) i podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (3,8 %). Z powodu ograniczonych danych nie jest pewne, czy ryzyko uszkodzenia polekowego wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.4).

W oparciu o wyniki badań nieklinicznych, w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży monitorowano rozwój kości, wzrost i rozwój zębów jako potencjalne ryzyka (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.3).

Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w obrębie nasadowej płytki wzrostowej, który był podobny w grupach leczenia w 24. tygodniu (7,7 % w obydwu grupach leczenia). Do 52. tygodnia odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 11,5 % i w grupie placebo/nintedanib: 15,4 %.

Odsetek pacjentów, u których stwierdzono w trakcie leczenia nieprawidłowości w badaniu stomatologicznym lub obrazowym, który wynosił 46,2 % w grupie otrzymującej nintedanib i 38,5 % w grupie otrzymującej placebo do 24. tygodnia. Do 52. tygodnia odsetek pacjentów, u których stwierdzono nieprawidłowości, wynosił w grupie nintedanib/nintedanib: 50,0 % i w grupie placebo/nintedanib: 46,2 %.

Nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Nie ma wystarczającej wiedzy o potencjalnym wpływie na wzrost, rozwój zębów, okres dojrzewania i ryzyko uszkodzenia wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania produktu leczniczego Ofev. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX09

Mechanizm działania Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (ang. fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ang. adenosine triphosphate, ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.

Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia. Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)

Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, o identycznym przebiegu (INPULSIS-1 (1 199.32) i INPULSIS-2 (1 199.34)). Z badań wykluczono pacjentów z początkową wartością FVC < 50 % wartości należnej lub zdolnością dyfuzyjną gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) < 30 % wartości oczekiwanej w punkcie początkowym. Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych produktem leczniczym Ofev w dawce 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity, FVC). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiana od punktu początkowego w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ (Saint George's Respiratory Questionnaire) po upływie 52 tygodni i czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF.

Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znamiennie mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach. W Tabeli 4 przedstawiono indywidualne i zbiorcze wyniki badań.

Tabela 4: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 i INPULSIS-2 zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	204	309	219	329	423	638
Wskaźnik1 (SE) spadku w ciągu 52 tygodni	-239,9 (18,71)	-114,7 (15,33)	-207,3 (19,31)	-113,6 (15,73)	-223,5 (13,45)	-113,6 (10,98)
Porównanie z placebo
Róźnica1		125,3		93,7		109,9
95 % CI		(77,7; 172,8)		(44,8 ;142,7)		(75,9; 144,0)
Wartość p		< 0,0001		0,0002		< 0,0001
1 Szacunkowa wartość oparta na modelu regresji dla efektów losowych. CI: przedział ufności

W analizie czułości, w której przyjęto, że u pacjentów z brakującymi danymi w 52. tygodniu spadek FVC po ostatniej zaobserwowanej wartości byłby taki sam jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym wskaźniku spadku między nintedanibem a placebo wynosiła 113,9 ml/rok (95 % CI 69,2; 158,5) w badaniu INPULSIS-1 oraz 83,3 ml/rok (95 % CI 37,6; 129,0) w badaniu INPULSIS-2.

Ocenę zmiany od punktu początkowego w czasie w obydwu grupach leczenia na podstawie analizy zbiorczej danych z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2 przedstawiono na Rycinie 1.

Rycina 1: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w czasie – zbiorcze dane z badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2

d o C V F a n ai m z a n a )l w m o ( w o r g e e sb w o o k ) t M ąz E c S o ( p ai u n t d k e n r u Ś p

Analiza pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC W obu badaniach INPULSIS odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci z bezwzględnym przewidywanym zmniejszeniem procentowym FVC nieprzekraczającym 5 % (próg wskazujący na wzrastające ryzyko śmiertelności w IPF) był znamiennie wyższy w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach z zastosowaniem konserwatywnego progu 10 %. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Odsetek pacjentów, u których po 52 tygodniach nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 i INPULSIS-2 zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	204	309	219	329	423	638
Próg 5 %
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC1	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,85		1,79		1,84
95 % CI		(1,28; 2,66)		(1,26; 2,55)		(1,43; 2,36)
Wartość p2		0,0010		0,0011		< 0,0001
Próg 10 %
Liczba (odsetek) pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź w zakresie FVC1	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
Porównanie z placebo
Iloraz szans		1,91		1,29		1,58
95 % CI		(1,32; 2,79)		(0,89; 1,86)		(1,21; 2,05)
Wartość p2		0,0007		0,1833		0,0007

1 Pacjenci, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie, to pacjenci, u których nie wystąpiło bezwzględne

zmniejszenie wynoszące więcej niż 5 % lub więcej niż 10 % należnego FVC %, w zależności od progu i przy ocenie FVC po 52 tygodniach.

2 Na podstawie regresji logistycznej.

Czas do progresji (≥ 10 % bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC % lub zgon) W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było w sposób istotny statystycznie obniżone dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej wartość HR wynosiła 0,60, wskazując na 40 % obniżenie ryzyka progresji dla pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo.

Tabela 6: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ≥ 10 % bezwzględnego spadku wobec wartości należnej FVC % lub zmarłych w ciągu 52 tygodni oraz czas do wystąpienia progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 i INPULSIS-2 zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia, N (%)	83 (40,7)	75 (24,3)	92 (42,0)	98 (29,8)	175 (41,4)	173 (27,1)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,0001		0,0054		< 0,0001
Współczynnik ryzyka3		0,53		0,67		0,60
95 % CI		(0,39; 0,72)		(0,51; 0,89)		(0,49; 0,74)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni). 2 Na podstawie testu logarytmicznego rang. 3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

Zmiana ogólnej punktacji SGRQ po 52 tygodniach od punktu początkowego W zbiorczej analizie danych z badań INPULSIS punktacja w kwestionariuszu SGRQ w punkcie początkowym wynosiła 39,51 w grupie otrzymującej nintedanib i 39,58 w grupie otrzymującej placebo. Szacowana średnia zmiana ogólnej punktacji SGRQ od punktu początkowego do 52. tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (3,53) niż w grupie otrzymującej placebo (4,96), przy różnicy między grupami leczenia wynoszącej -1,43 (95 % CI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Ogółem wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną za pomocą ogólnej punktacji SGRQ jest niewielki, co wskazuje na mniejsze pogorszenie niż w przypadku placebo.

Czas do pierwszego nagłego zaostrzenia IPF W analizie zbiorczej badań INPULSIS niższe liczbowo ryzyko wystąpienia pierwszego ostrego zaostrzenia obserwowano u pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo. Indywidualne i zbiorcze wyniki badań przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ostrym zaostrzeniem IPF w ciągu 52 tygodni i czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia – analiza oparta na zgłoszeniach zdarzeń przez badaczy w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 i INPULSIS-2 zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,6728		0,0050		0,0823
Współczynnik ryzyka3		1,15		0,38		0,64
95 % CI		(0,54; 2,42)		(0,19; 0,77)		(0,39; 1,05)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni). 2 Na podstawie testu logarytmicznego rang. 3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

W określonej wcześniej analizie czułości odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem potwierdzonym przez komisję, które wystąpiło w ciągu 52 tygodni był niższy w grupie otrzymującej nintedanib (1,9 % pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (5,7 % pacjentów). Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń w postaci potwierdzonych przez komisję zaostrzeń z użyciem zbiorczych danych dała hazard względny (HR) wynoszący 0,32 (95 % CI, 0,16; 0,65; p = 0,0010).

Analiza przeżycia W określonej wcześniej analizie zbiorczej danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS całkowita śmiertelność w ciągu 52 tygodni była niższa w grupie otrzymującej nintedanib (5,5 % pacjentów) niż w grupie otrzymującej placebo (7,8 % pacjentów). Analiza czasu do zgonu dała HR wynoszący 0,70 (95 % CI, 0,43, 1,12; p = 0,1399). Wyniki dotyczące wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (takich jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z powodu chorób układu oddechowego) wykazały spójną różnicę liczbową na korzyść nintedanibu.

Tabela 8: Śmiertelność z dowolnych przyczyn po 52 tygodniach w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 oraz zbiorcze dane z tych badań – populacja leczona

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 i INPULSIS-2 zbiorczo
	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba zagrożonych	204	309	219	329	423	638
Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Porównanie z placebo1
Wartość p2		0,2880		0,2995		0,1399
Współczynnik ryzyka3		0,63		0,74		0,70
95 % CI		(0,29; 1,36)		(0,40; 1,35)		(0,43; 1,12)
1 Na podstawie danych zgromadzonych do 372 dni (52 tygodnie + margines 7 dni). 2 Na podstawie testu logarytmicznego rang. 3 Na podstawie modelu regresji Coxa.

Długotrwałe leczenie produktem leczniczym Ofev u pacjentów z IPF (INPULSIS-ON) W badaniu przedłużonym prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Ofev wzięło udział 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali leczenie produktem leczniczym Ofev metodą otwartej próby w badaniu przedłużonym INPULSIS-ON. Mediana czasu ekspozycji u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev zarówno w badaniu INPULSIS, jak i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesięcy (zakres 11,9 - 68,3). Eksploracyjne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku FVC przez okres 192 tygodni, który wynosił -135,1 (5,8) ml/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był spójny z rocznym wskaźnikiem spadku FVC u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS (-113,6 ml na rok). Profil zdarzeń niepożądanych produktu leczniczego Ofev w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS.

Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE) Badanie INSTAGE było 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35 % wartości należnej). 136 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Ofev w monoterapii. Wynik dotyczący pierwszorzędowego punktu końcowego wykazał zmniejszenie łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu SGRQ o -0,77 jednostek w 12. tygodniu, w oparciu o skorygowaną średnią zmianę od punktu początkowego. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był spójny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych produktem leczniczym Ofev w badaniach fazy III INPULSIS. Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji produktu leczniczego Ofev u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS.

Dodatkowe dane pochodzące z badania INJOURNEY fazy IV, w którym stosowano produkt leczniczy Ofev 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w eksploracyjnym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją porównującym stosowanie nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z pirfenidonem (dawka zwiększana do 801 mg trzy razy na dobę) i samego nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego od punktu początkowego do 12. tygodnia.

Zdarzenia niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego z leków. U pacjentów leczonych odpowiednio nintedanibem jednocześnie z pirfenidonem w porównaniu z samym nintedanibem najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i wymioty. Średnia (SE) bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC w 12. tygodniu wynosiła -13,3 (17,4) ml u pacjentów leczonych nintedanibem łącznie z pirfenidonem (n = 48) w porównaniu z -40,9 (31,4) ml u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n = 44).

Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym

Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (INBUILD). Pacjenci z IPF byli wykluczeni. Pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej ILD przebiegającej z włóknieniem włączano, jeśli występowało u nich istotne włóknienie (cechy włóknienia zajmujące powyżej 10 %) w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography, HRCT) oraz kliniczne objawy przedmiotowe progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥ 10 %, spadek FVC ≥ 5 % i < 10 % z nasileniem się objawów lub pogorszeniem wyników badań obrazowych lub z nasileniem się objawów i pogorszeniem wyników badań obrazowych w okresie 24 miesięcy przed przesiewem). Pacjenci musieli mieć wartość FVC większą niż lub równą 45 % wartości należnej, a wartość DLCO musiała mieścić się w zakresie od 30 % do mniej niż 80 % wartości należnej. U pacjentów musiała występować progresja mimo leczenia uznawanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD.

W sumie 663 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev 150 mg dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev przez cały okres trwania badania wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o obrazy włóknienia w badaniu HRCT zgodnie z oceną głównych recenzentów. Zrandomizowano 412 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (ang. usual interstitial pneumonia, UIP), oraz 251 pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia. W badaniu zdefiniowano 2 równorzędne populacje do analiz: wszyscy pacjenci (populacja całkowita) oraz pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Pacjenci, u których w badaniu HRCT rozpoznano inne obrazy włóknienia, stanowili populację „dodatkową”.

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w ml) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji w skróconym kwestionariuszu King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) po upływie 52 tygodni, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni.

Średni wiek pacjentów (odchylenie standardowe [standard deviation (SD, min-maks)]) wynosił 65,8 (9,8; 27 - 87) lat, a średni odsetek wartości należnej FVC 69,0 % (15,6; 42 - 137). Zasadnicze kliniczne rozpoznania ILD w grupach reprezentowanych w badaniu obejmowały alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (26,1 %), autoimmunologiczne ILD (25,6 %), idiopatyczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9 %), nieklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2 %) oraz inne ILD (12,2 %).

Badanie INBUILD nie miało na celu ani nie miało mocy statystycznej, aby dostarczyć dowodów na korzyść wynikającą ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne działania w podgrupach na podstawie rozpoznań śródmiąższowych chorób płuc. Doświadczenie dotyczące nintedanibu w bardzo rzadkich postępujących śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem jest ograniczone.

Roczny wskaźnik spadku FVC Roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy o 107,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 9), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 57,0 %.

Tabela 9: Roczny wskaźnik spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni

	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Wskaźnik1 (SE) spadku w ciągu 52 tygodni	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Porównanie z placebo
Różnica1		107,0
95 % CI		(65,4; 148,5)
wartość p		< 0,0001

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia,

obrazu w badaniu HRCT, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu.

Podobne wyniki obserwowano w równorzędnej populacji pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano obraz włóknienia podobny do UIP. Skuteczność leczenia była spójna w populacji dodatkowej pacjentów, u których w badaniu HRCT rozpoznano inny obraz włóknienia (wartość p interakcji 0,2268) (rycina 2).

Rycina 2: Wykres typu forest plot rocznego wskaźnika spadku FVC (ml) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów bid = dwa razy na dobę

Wyniki działania produktu leczniczego Ofev w zakresie zmniejszania rocznego wskaźnika spadku FVC potwierdzono we wszystkich określonych wcześniej analizach czułości i obserwowano spójne wyniki w określonych wcześniej podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, wartość należna FVC % w punkcie początkowym oraz pierwotne kliniczne rozpoznanie ILD w grupach.

Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od punktu początkowego w czasie w grupach leczenia.

Rycina 3: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni

utknupdoCVFanaimzanawowres )lb mo () oM gE eS w( oai kn tąd ze cr oŚ p

bid = dwa razy na dobę

Ponadto korzystne działanie produktu leczniczego Ofev obserwowano dla skorygowanej średniej bezwzględnej zmiany od punktu początkowego wartości należnej FVC % w 52. tygodniu. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wartości należnej FVC % od punktu początkowego do 52. tygodnia była mniejsza w grupie otrzymującej nintedanib (-2,62 %) niż w grupie otrzymującej placebo (-5,86 %). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95 % CI: 2,09; 4,40, nominalna wartość p< 0,0001).

Analiza pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci ze względnym spadkiem wartości należnej FVC % nie większym niż 5 %, był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo. Podobne wyniki obserwowano w analizach, w których zastosowano próg 10 % (tabela 10).

Tabela 10: Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC w badaniu INBUILD

	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	331	332
Próg 5 %
Liczba (%) pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC1	104 (31,4)	158 (47,6)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		2,01
95 % CI		(1,46; 2,76)
Nominalna wartość p		< 0,0001
Próg 10 %
Liczba (%) pacjentów z odpowiedzią w zakresie FVC1	169 (51,1)	197 (59,3)
Porównanie z placebo
Iloraz szans²		1,42
95 % CI		(1,04; 1,94)
Nominalna wartość p		0,0268

1 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie to pacjenci, u których nie wystąpił względny spadek wynoszący więcej

niż 5 % lub więcej niż 10 % wartości należnej FVC %, w zależności od progu i z oceną FVC po upływie 52 tygodni (pacjentów z brakującymi danymi po upływie 52 tygodni uznawano za pacjentów bez odpowiedzi).

2 Na podstawie modelu regresji logistycznej ze współzmienną ciągłą będącą wartością należną FVC %

w punkcie początkowym i współzmienną binarną będącą obrazem w badaniu HRCT

Czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgonu Przez cały czas trwania badania odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgon, wynosił 13,9 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 19,6 % w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,67 (95 % CI: 0,46; 0,98; nominalna wartość p = 0,0387), co wskazuje na 33 % zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo (rycina 4).

Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu przez cały okres trwania badania

Czas do wystąpienia pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu [dni] bid = dwa razy na dobę

Analiza przeżycia Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z grupą placebo. HR wynosił 0,78 (95 % CI: 0,50; 1,21; nominalna wartość p = 0,2594), co wskazuje na 22 % zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo.

Czas do progresji (≥ 10 % bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10 % bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ofev. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, wynosił 40,4 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i 54,7 % w grupie otrzymującej placebo. HR wynosił 0,66 (95 % CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), co wskazuje na 34 % zmniejszenie ryzyka progresji (≥ 10 % bezwzględny spadek wartości należnej FVC %) lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z placebo.

Jakość życia Skorygowana średnia zmiana od punktu początkowego w łącznej punktacji uzyskanej w kwestionariuszu K-BILD po upływie 52 tygodni wynosiła -0,79 jednostek w grupie otrzymującej placebo oraz 0,55 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95 % CI: -0,31; 2,98; nominalna wartość p = 0,1115).

Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej na podstawie kwestionariusza dotyczącego jakości życia z włóknieniem płuc (ang. Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) w domenie dotyczącej duszności po upływie 52 tygodni wynosiła 4,28 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 7,81 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -3,53

(95 % CI: -6,14; -0,92; nominalna wartość p = 0,0081). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana w punktacji od punktu początkowego uzyskanej w domenie objawów włóknienia płuc L-PF dotyczącej kaszlu po upływie 52 tygodni wynosiła -1,84 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 4,25 w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu leczniczego Ofev wynosiła -6,09 (95 % CI: -9,65; -2,53; nominalna wartość p = 0,0008).

Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD)

Skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev badano u pacjentów z SSc-ILD w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów zdiagnozowano SSc-ILD w oparciu o kryteria klasyfikacji twardziny układowej (ang. systemic sclerosis, SSc) Amerykańskiego Kolegium Reumatologii/Europejskiej Ligii Walki z Reumatyzmem z 2013 r. i badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography, HRCT) klatki piersiowej przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W sumie 580 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev 150 mg dwa razy na dobę lub równowartości placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów otrzymało leczenie. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o status przeciwciał przeciw topoizomerazie (ang. antitopoisomerase antibody, ATA). Niektórzy pacjenci otrzymywali zaślepione leczenie w ramach badania przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na produkt leczniczy Ofev wynosiła 15,4 miesiąca; średnia ekspozycja na produkt leczniczy Ofev wynosiła 14,5 miesiąca).

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (ang. modified Rodnan Skin Score, mRSS) po upływie 52 tygodni oraz bezwzględna zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ (Saint George's Respiratory Questionnaire) po upływie 52 tygodni.

Kobiety stanowiły 75,2 % całej populacji pacjentów. Średnia (odchylenie standardowe [ang. standard deviation, SD, min-maks]) wieku wynosiła 54,0 (12,2; 20-79) lata. Ogółem 51,9 % pacjentów miało rozsianą skórną twardzinę układową (SSc), a 48,1 % pacjentów miało ograniczoną skórną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu innego niż objaw Raynauda wynosił 3,49 (1,7) roku. 49,0 % pacjentów otrzymywało stabilną dawkę mykofenolanu w punkcie początkowym (46,5 % otrzymywało mykofenolan mofetylu, 1,9 % mykofenolan sodu, 0,5 % kwas mykofenolowy). Profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów stosujących mykofenolan lub niestosujących mykofenolanu w punkcie początkowym był porównywalny.

Roczny wskaźnik zmniejszenia się FVC Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni był istotnie mniejszy, tj. o 41,0 ml, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 11), co odpowiadało względnej skuteczności leczenia na poziomie 43,8 %.

Tabela 11: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (w ml) w ciągu 52 tygodni

	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni	-93,3 (13,5)	-52,4 (13,8)
Porównanie z placebo
Różnica1		41,0
95 % CI		(2,9; 79,0)
Wartość p		< 0,05

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia,

statusu ATA, płci, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [w ml] w punkcie początkowym, wieku, wzrostu i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji.

Wpływ produktu leczniczego Ofev na roczny wskaźnik spadku FVC był zbliżony we wszystkich uprzednio określonych analizach wrażliwości i nie wykryto żadnej heterogenności w uprzednio określonych podgrupach (np. w podziale według wieku, płci i stosowania mykofenolanu).

Dodatkowo obserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe dotyczące czynności płuc, np. bezwzględna zmiana wartości FVC w ml od punktu początkowego po upływie 52 tygodni (rycina 5 i tabela 12) oraz odsetek obniżenia FVC wyrażony w % wartości należnej po upływie 52 tygodni (tabela 13), które dostarczyły dodatkowych dowodów na wpływ produktu leczniczego Ofev na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev obserwowano bezwzględne obniżenie > 5 % wartości należnej (20,6 % w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 28,5 % w grupie placebo, OR = 0,65; p = 0,0287). Względne obniżenie FVC w ml > 10 % było porównywalne w obu grupach (16,7 % w grupie produktu leczniczego Ofev w porównaniu z 18,1 % w grupie placebo, OR = 0,91; p = 0,6842). W tych analizach w miejsce brakujących wartości FVC po upływie 52 tygodni wstawiono najgorsze wartości obserwowane u pacjenta w trakcie leczenia.

Z analizy eksploracyjnej danych do 100. tygodnia (maksymalny okres leczenia w badaniu SENSCIS) wynikało, że wpływ leczenia produktem leczniczym Ofev na spowalnianie progresji SSc-ILD utrzymywał się po upływie 52 tygodni.

Rycina 5: Średnia (SEM) zaobserwowana zmiana FVC od punktu początkowego (ml) w ciągu 52 tygodni

utknu p d o C VF anaim z ana w o w res ) b ml o ( ) o M g E e S w ( o ai k n tą d z e c r o Ś p

bid = dwa razy na dobę

Tabela 12: Bezwzględna zmiana od punktu początkowego wartości FVC (w ml) po upływie 52 tygodni

	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	288
Średnia (SD) w punkcie początkowym	2 541,0 (815,5)	2 458,5 (735,9)
Średnia1 (SE) zmiana od punktu początkowego po upływie 52 tygodni	-101,0 (13,6)	-54,6 (13,9)
Porównanie z placebo
Średnia1		46,4
95 % CI		(8,1; 84,7)
Wartość p		< 0,05

1 W oparciu o model mieszany z powtarzanymi pomiarami (ang. Mixed Model for Repeated Measures,

MMRM), ze stałymi kategorialnymi efektami statusu ATA, wizyty, zależności leczenia i wizyty, punktu początkowego i wizyty, wieku, płci i wzrostu. Wizyta była powtarzanym pomiarem. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Skorygowana średnia została obliczona w oparciu o wszystkich analizowanych pacjentów w modelu (nie tylko pacjentów z pomiarem w punkcie początkowym i 52. tygodniu).

Tabela 13: Roczny wskaźnik obniżenia FVC (% wartości należnej) w ciągu 52 tygodni

	Placebo	Ofev 150 mg dwa razy na dobę
Liczba analizowanych pacjentów	288	287
Wskaźnik1 (SE) obniżenia w ciągu 52 tygodni	-2,6 (0,4)	-1,4 (0,4)
Porównanie z placebo
Różnica1		1,15
95 % CI		(0,09; 2,21)
Wartość p		< 0,05

1 W oparciu o współczynnik regresji dla efektów losowych ze stałymi kategorialnymi efektami leczenia,

statusu ATA, stałymi ciągłymi efektami czasu, FVC [% wartości należnej] w punkcie początkowym i włączając zależności leczenia i czasu oraz punktu początkowego i czasu. Efekt losowy został włączony do określonego dla pacjenta punktu przecięcia i czasu. Błędy wewnątrzosobnicze były modelowane z wykorzystaniem nieustrukturyzowanej macierzy wariancji-kowariancji. Zmienność osobnicza była modelowana z wykorzystaniem komponentów wariancyjnych macierzy wariancji-kowariancji.

Zmiana od punktu początkowego w wyniku na zmodyfikowanej skali oceny skóry Rodnana (mRSS) po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w wyniku na skali mRSS po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (-2,17 (95 % CI -2,69; -1,65)) i w grupie placebo (-1,96 (95 % CI -2,48; -1,45)). Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95 % CI -0,94; 0,53; p = 0,5785).

Zmiana od punktu początkowego w całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRQ po upływie 52 tygodni Skorygowana średnia bezwzględnej zmiany od punktu początkowego w całkowitej punktacji SGRQ po upływie 52 tygodni była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (0,81 (95 % CI -0,92; 2,55)) i w grupie placebo (-0,88 (95 % CI -2,58; 0,82)). Różnica w skorygowanej średniej między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95 % CI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Analiza przeżycia Śmiertelność dla całego badania była porównywalna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (N = 10; 3,5 %) i w grupie placebo (N = 9; 3,1 %). Na podstawie analizy czasu do zgonu dla całego badania uzyskano HR równy 1,16 (95 % CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

Odstęp QT W dedykowanym badaniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zanotowano pomiary QT/QTc, które wykazały, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie spowodowały wydłużenia odstępu QTcF.

Dzieci i młodzież

Klinicznie istotne, postępujące, przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) oraz choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Ofev u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotnymi, przebiegającymi z włóknieniem śródmiąższowymi chorobami płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) badano w eksploracyjnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (InPedILD 1199.337).

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do otrzymywania produktu leczniczego Ofev dwa razy na dobę (dawki dostosowane do masy ciała, w tym stosowanie kapsułki 25 mg) lub równowartości placebo przez 24 tygodnie, po czym następowało leczenie nintedanibem metodą otwartej próby przez okres, który był różny. Dozwolone było stosowanie standardów opieki, jeśli lekarz prowadzący uznał, że istnieją ku temu wskazania kliniczne.

Głównymi celami badania InPedILD była ocena zależności ekspozycji od dawki i bezpieczeństwa stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży z klinicznie istotną, przebiegającą z włóknieniem ILD. Skuteczność oceniano jedynie jako cel drugorzędowy.

Do badania InPedILD włączono dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat z klinicznie istotną, przebiegającą z włóknieniem ILD i FVC wynoszącą co najmniej 25 % wartości należnej. Pacjentów sklasyfikowano jako chorujących na przebiegającą z włóknieniem ILD na podstawie dowodu włóknienia w dwóch badaniach HRCT (przy czym jedno badanie HRCT musiało być wykonane w ciągu ostatnich 12 miesięcy) lub dowodu włóknienia w biopsji płuc i w jednym badaniu HRCT przeprowadzonym w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

Klinicznie istotną chorobę zdefiniowano jako wynik ≥ 3 według klasyfikacji Fana lub udokumentowany dowód progresji klinicznej w dowolnych ramach czasowych. Dowodem progresji klinicznej były względny spadek FVC ≥ 10 % wartości należnej, względny spadek FVC o 5 - 10 % wartości należnej z zaostrzeniem objawów, zaostrzenie włóknienia w badaniu HRCT lub wyniki innych pomiarów klinicznego zaostrzenia przypisywane postępującemu włóknieniu płuc (np. zwiększone zapotrzebowanie na tlen, zmniejszona pojemność dyfuzyjna), niemniej nie było to wymogiem włączenia do badania dla pacjentów z wynikiem ≥ 3 według klasyfikacji Fana.

W sumie zrandomizowano 39 pacjentów (61,5 % płci żeńskiej). Charakterystyka podstawowa:

• 6-11 lat: 12 pacjentów, 12-17 lat: 27 pacjentów. Średnia [odchylenie standardowe (SD)] wieku wynosiła 12,6 (3,3) roku.
• Średnia (SD) masy ciała wynosiła 42,2 kg (17,8 kg); 6 - 11 lat: 26,6 kg (10,4 kg), 12 - 17 lat: 49,1 kg (16,0 kg).
• Ogólny średni z-score dla BMI do wieku w punkcie początkowym (SD) wynosił -0,6 (1,8).
• Ogólny średni z-score dla FVC (SD) w punkcie początkowym wynosił -3,5 (1,9).

Najczęstszymi pojedynczymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD u pacjentów włączonych do badania były:

• „Niedobór białka czynnika powierzchniowego” (nintedanib: 26,9 %; placebo: 38,5 %),
• „Twardzina układowa” (nintedanib: 15,4 %; placebo: 23,1 %),
• „Toksyczne/popromienne/indukowane lekami zapalenie płuc” (nintedanib: 11,5 %; placebo: 7,7 %),
• „Przewlekłe alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych” zgłaszano u 2 pacjentów (nintedanib: 7,7%).
• Pozostałymi zasadniczymi rozpoznaniami ILD zgłaszanymi każdorazowo dla 1 pacjenta były:

o włóknienie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT), o młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, o młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, o zapalenie skórno-mięśniowe, o złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc, o grypa H1N1, o rozpoznanie niejasne (przewlekła rozsiana choroba płuc), o zespół COPA, o mutacja genu COPA, o niezróżnicowana choroba tkanki łącznej, o poinfekcyjne zarostowe zapalenie oskrzelików, o nieokreślona ILD, o idiopatyczność, o waskulopatia zależna od STING.

Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były następujące:

• Ekspozycja na nintedanib: o Ekspozycja na nintedanib opisana jako AUCτ,ss na podstawie próbek pobranych przy stężeniu w stanie stacjonarnym była zasadniczo podobna u dzieci i młodzieży oraz porównywalna do AUCτ,ss obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 5.2).
• Zdarzenia niepożądane w trakcie leczenia (24. tydzień): o Grupa otrzymująca nintedanib: 84,6 % pacjentów (6 - 11 lat: 75,0 %, 12 - 17 lat: 88,9 %) o Grupa otrzymująca placebo: 84,6 % pacjentów (6 - 11 lat: 100 %, 12 - 17 lat: 77,8 %)

Zmiana wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC %) od punktu początkowego była drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności. Wyniki (rycina 6):

• 24. tydzień: o Grupa otrzymująca nintedanib: skorygowana średnia zmiana = 0,31 (95 % CI: -2,36; 2,98) o Grupa otrzymująca placebo: skorygowana średnia zmiana = -0,89 (95 % CI: -4,61; 2,82) o Różnica wartości należnej FVC % wynosiła 1,21 (95 % CI -3,40; 5,81) na korzyść nintedanibu.
• 52. tydzień: o Grupa otrzymująca nintedanib po randomizacji: skorygowana średnia zmiana = 0,79 (95% CI: -2,95; 4,53) o Grupa otrzymująca placebo po randomizacji: skorygowana średnia zmiana = -0,98 (95% CI: -6,26; 4,30)

W odniesieniu do punktu końcowego obejmującego wartość należną FVC % oraz wielu innych eksploracyjnych punktów końcowych dotyczących skuteczności obserwowano dużą zmienność w zakresie odpowiedzi na leczenie nintedanibem wśród pacjentów w populacji dzieci i młodzieży.

Rycina 6: Skorygowana średnia (SE) bezwzględnej zmiany od punktu początkowego wartości należnej FVC % przez 52 tygodnie - populacja leczona*

• Po 24 tygodniach leczenia wszyscy pacjenci otrzymali nintedanib w otwartej części badania.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w IPF. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ofev w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat z przebiegającymi z włóknieniem ILD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5 - 8 godzin). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69 % (90 % CI: 3,615 - 6,078). Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 450 mg raz na dobę i od 150 do 300 mg dwa razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu jednego tygodnia.

Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o około 20 % w porównaniu z podawaniem na czczo (CI: 95,3 - 152,5 %), a wchłanianie było opóźnione (mediana tmaks na czczo: 2,00 godz.; po posiłku: 3,98 godz.). W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast.

W badaniu względnej biodostępności nintedanibu po podaniu pojedynczej dawki zdrowym dorosłym mężczyznom, podawanej w postaci jednej miękkiej kapsułki żelatynowej 100 mg lub czterech miękkich kapsułek żelatynowych 25 mg, biodostępność była podobna w obu przypadkach.

Dystrybucja Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji (Vss: 1 050 L, 45,0 % gCV).

Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8 %. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew: osocze wynoszącą 0,869.

Metabolizm Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5'-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202.

Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4. W badaniu ADME obejmującym ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5 % w porównaniu z około 25 % dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. Dlatego też nie należy się spodziewać występowania interakcji lekowych między nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP ani induktorami CYP.

Eliminacja Całkowity klirens osoczowy po infuzji dożylnej był duży (CL: 1 390 ml/min, 28,8 % gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin wynosiło około 0,05 % dawki (31,5 % gCV) po podaniu doustnym i około 1,4 % dawki (24,2 % gCV) po podaniu dożylnym; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min (32,6 % gCV). Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem [14C] było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4 % dawki; 2,61 % gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649 % dawki; 26,3 % gCV). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90 %) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 godzin (gCV % około 50 %).

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka (PK) nintedanibu może być uważana za liniową w odniesieniu do czasu (tzn. dane po podaniu pojedynczej dawki mogą być zastosowane w sytuacji podawania wielokrotnego). Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosiła 1,04-krotność dla Cmax i 1,38-krotność dla AUCτ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymywało się na stałym poziomie przez ponad rok.

Transport Nintedanib jest substratem P-gp. Możliwość interakcji między nintedanibem a tym nośnikiem, patrz punkt 4.5. W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ani MRP-2. Nintedanib nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano tylko słabe działanie hamujące OCT-1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT-1.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w szczególnych populacjach pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z IPF, pacjentów z innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym, pacjentów z SSc-ILD oraz u pacjentów onkologicznych. Na podstawie wyników analizy populacyjnej PK (PopPK) pacjentów z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N = 1 191) i badań opisowych na ekspozycję na nintedanib nie miała wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (obliczone na podstawie klirensu kreatyniny), spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp. Analizy PopPK wykazały umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję (patrz poniżej). Biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji obserwowane umiarkowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.4).

Wiek Ekspozycja na nintedanib wzrastała liniowo wraz z wiekiem. AUCτ,ss było zmniejszone o 16 % u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13 % u 76-letniego pacjenta w odniesieniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat; około 5 % pacjentów z tej populacji miało ponad 75 lat. W oparciu o model PopPK zwiększenie ekspozycji na nintedanib o około 20 - 25 % zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat.

Dzieci i młodzież Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych pochodzących z badania InPedILD (1199.337) podanie doustne nintedanibu zgodnie z algorytmem dawkowania opartym na masie ciała prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych. Obserwowana średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności) ekspozycji wyrażonej jako AUCτ,ss wynosiła 175 ng/ml·godz. (85,1 %) i 167 ng/ml·godz. (83,6 %) odpowiednio u 10 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat i u 23 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Analizy ekspozycji-odpowiedzi na podstawie danych z badania InPedILD wykazały zależność podobną do Emax między ekspozycją a wartością należną FVC % oraz z-score FVC, popartą danymi dotyczącymi osób dorosłych. Dla wartości należnej FVC % EC50 wynosiło 4,4 ng/ml (względny błąd standardowy: 28,6%), a dla z-score FVC EC50 wynosiło 5,0 ng/ml (względny błąd standardowy: 75,3%).

Nintedanibu nie badano u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby. U dzieci i młodzieży z przebiegającą z włóknieniem ILD i łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) modelowanie farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że zalecane zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) skutkowałoby ekspozycją zgodną z ekspozycją na nintedanib u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) przy odpowiedniej zalecanej zmniejszonej dawce.

Masa ciała Zaobserwowano odwrotną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC było τ,ss zwiększone o 25 % u ważącego 50 kg pacjenta (5. percentyl) i zmniejszone o 19 % u ważącego 100 kg pacjenta (95. percentyl) w odniesieniu do pacjenta o medianie masy 71,5 kg.

Rasa Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była o 33 % - 50 % większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii oraz o 16 % większa u pacjentów z Japonii, natomiast o 16 % - 22 % mniejsza u pacjentów z Korei, w porównaniu z pacjentami rasy białej (skorygowana o masę ciała). Dane pochodzące od pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie co dane pacjentów rasy białej.

Zaburzenie czynności wątroby W badaniu fazy I, w którym oceniano stosowanie pojedynczej dawki nintedanibu, ekspozycja na nintedanib oceniana na podstawie Cmax i AUC była 2,2-krotnie większa u ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u osób zdrowych (A w skali Child-Pugh; 90 % CI, odpowiednio, 1,3 - 3,7 dla Cmax i 1,2 - 3,8 dla AUC). U ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była 7,6-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie Cmax (90 % CI 4,4 - 13,2) i 8,7-krotnie większa niż u zdrowych ochotników oceniana na podstawie AUC (90 % CI 5,7 - 13,1). Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh).

Jednoczesne leczenie pirfenidonem Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Grupa 1 otrzymywała pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po zwiększeniu dawki pirfenidonu do 801 mg trzy razy na dobę w stanie stacjonarnym (N = 20 pacjentów poddanych leczeniu). Grupa 2 otrzymywała leczenie 801 mg pirfenidonu w stanie stacjonarnym trzy razy na dobę i dokonywano u nich oceny profilu farmakokinetycznego przed i po co najmniej 7 dniach jednoczesnego leczenia z zastosowaniem 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę (N = 17 pacjentów poddanych leczeniu). W grupie 1 skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90 % przedział ufności (ang. confidence interval, CI)) wynosił 93 % (57 % - 151 %) i 96 % (70 % - 131 %) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n = 12 dla porównania międzyosobniczego). W grupie 2 skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90 % CI) wynosił 97 % (86 % - 110 %) i 95 % (86 % - 106 %) odpowiednio dla Cmax,ss i AUCτ,ss pirfenidonu (n = 12 dla porównania międzyosobniczego). Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne leczenie z bozentanem Jednoczesne leczenie produktem leczniczym Ofev z bozentanem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg produktu leczniczego Ofev przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90 % przedział ufności (CI)) wynosił 103 % (86 % - 124 %) i 99 % (91 % - 107 %) odpowiednio dla Cmax i AUC0-tz nintedanibu (n = 13), wskazując na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu.

Jednoczesne leczenie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90 % przedział ufności (CI)) wynosił odpowiednio 117 % (108 % - 127 %; Cmax) i 101 % (93 % - 111 %; AUC ) dla etynyloestradiolu oraz 101 % (90 % - 113 %; C ) i 96 % 0-tz max (91 % - 102 %; AUC0-tz) dla lewonorgestrelu (n = 15), co wskazuje na to, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma żadnego znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.

Zależność ekspozycja-odpowiedź Analizy ekspozycji-odpowiedzi u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi przebiegającymi z włóknieniem ILD o fenotypie postępującym wskazywały na niewielką zależność między ekspozycją na nintedanib w osoczu a zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT. Faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, nawet jeśli nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko (patrz punkt 4.4). Analizy ekspozycji-odpowiedzi u dzieci i młodzieży, patrz podpunkt „Dzieci i młodzież”.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksyczność Badania toksyczności jednorazowej dawki u szczurów i myszy wskazują na niewielkie ostre działanie toksyczne nintedanibu. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów obserwowano nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy, ale nie w przedtrzonowcach lub trzonowcach. Ponadto obserwowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości i było ono odwracalne po całkowitym zaprzestaniu leczenia. Zmiany te obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być uważane za działania klasy leków.

W badaniach toksyczności obejmujących zwierzęta inne niż gryzonie obserwowano biegunkę i wymioty oraz zmniejszone spożycie karmy i zmniejszenie masy ciała.

Nie ma dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u szczurów, psów i makaków jawajskich. Łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niezwiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka, obserwowane były tylko u makaków rezus.

Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano w przypadku ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi, przy wartości MRHD (ang. Maximum Recommended Human Dose), wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę. Wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic zaobserwowano także przy ekspozycji na poziomie poniżej wartości leczniczej.

U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD, ale równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów wpływ na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD.

Badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka u szczurów nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców.

U szczurów niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i (lub) jego metabolitów przenikały do mleka samic (≤ 0,5 % podanej dawki).

Dwuletnie badania rakotwórczości u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu.

Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania nintedanibu.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki triglicerydy średniołańcuchowe tłuszcz utwardzony lecytyna (sojowa) (E322)

Otoczka kapsułki żelatyna glicerol (85 %) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Ofev 25 mg kapsułki miękkie 4 lata

Ofev 100 i 150 mg kapsułki miękkie 3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ofev 25 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 25 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań:

• 60 × 1 kapsułek miękkich w blistrach perforowanych aluminium/aluminium podzielnych na dawki pojedyncze
• 60 kapsułek miękkich w butelce (plastikowej) HDPE z zakrętką
• 120 kapsułek miękkich w butelce (plastikowej) HDPE z zakrętką
• 180 kapsułek miękkich w butelce (plastikowej) HDPE z zakrętką

Ofev 100 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań:

• 30 × 1 kapsułek miękkich w blistrach perforowanych aluminium/aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
• 60 × 1 kapsułek miękkich w blistrach perforowanych aluminium/aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.

Ofev 150 mg kapsułki miękkie Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie dostępny jest w następujących wielkościach opakowań:

• 30 × 1 kapsułek miękkich w blistrach perforowanych aluminium/aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
• 60 × 1 kapsułek miękkich w blistrach perforowanych aluminium/aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

W razie kontaktu z zawartością kapsułki należy niezwłocznie umyć ręce dużą ilością wody (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Ofev 25 mg kapsułki miękkie EU/1/14/979/009 EU/1/14/979/010 EU/1/14/979/011 EU/1/14/979/012

Ofev 100 mg kapsułki miękkie EU/1/14/979/001 EU/1/14/979/002

Ofev 150 mg kapsułki miękkie EU/1/14/979/003 EU/1/14/979/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 stycznia 2015 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 września 2019 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.