Podmiot odpowiedzialny: Samsung bioepis nl b.v.

Onbevzi

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Bewacyzumab

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami): 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie albo 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie we wlewie dożylnym.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

ᵍ nᵉ

stosowaniaaż

w Produkt Onbevzi w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiemz okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.

ₘ

bᵉ

Terapia skojarzona produkte Onbevzi z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzyutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania punktz.1.

dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 c (HER2), patrz 5

nₐⁱ

z Terapia skojacrzon produktem Onbevzi z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych peacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany l lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny ramkacᵗh leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem ʷOnbuevzi w skojarzeniu z kapecytabiną. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1.

oᵈ

PʳProdukt Onbevzi w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa.

Produkt Onbevzi w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1).

u t Produkt Onbevzi w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u o dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki. r

ₒ oᵇ Produkt Onbevzi w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszeg rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO dᵒ Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej. (Patrz punkt 5.1). e i n Produkt Onbevzi w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarz neanwiuro zte kmearboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym z wrażliwego na c związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, uz których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działającysch na receptor dla

VEGF.

pᵘaną

Produkt Onbevzi w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylow liposomalną dᵒ

doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie nᵃ

więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani a innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).

nⁱ

Produkt Onbevzi, w skojarzeniu z paklitakselem i cisplateyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu zo pˡaklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotwowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1). z pᵒ

o g Nie wstrząsać fiolką.

być

nᵉ

Podawanie produktu Onbevzi musi ż prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

wᵃ

Dawkowanie

Rak okrężnicy lub odbytnbicᵉʸ z przerzutami (mCRC)

y Zalecana dawka prodzuskytu Onbevzi podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy c ciała lub 10 mg/kg ma ciała podawana co 2 tygodnie jak i 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy i ciała podawana cno 3 tygodnie.

z c Zaleca się perowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia l nieakceptowalnej toksyczności.

t uᵏ rak piersi (mBC)

Rodzsiany

Zoalecane dawkowanie produktu Onbevzi: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.

Pʳ

Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny

u Onbevzi jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez oᵗ maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby.

bʳ

o Zalecana dawka produktu Onbevzi wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na

3 tygodnie we wlewie dożylnym.

dᵒ U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7e,5 mg/kg mc.

i jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt. 5.1). lub eⁿ

Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej z wystąpienia c nieakceptowalnej toksyczności. z s Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w pᵘ

genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem

dᵒ

Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu Onbevzi w skojarzeniu z erlotynibem. Ważne jest użycie zwalidowanej nᵃ

(potwierdzonej) i rzetelnej metody badania aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie a ujemnych.

nⁱ

Zalecana dawka produktu Onbevzi stosowanego w skojaerzeniu z erlotynibem wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. oˡ w Zaleca się prowadzenie leczenia produktem Onbevzzi stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby.

pᵒ

W celu uzyskania informacji na L teemczanti dcazwegkooo ewralontiyan iib spuo. sobu podawania erlotynibu należy zapoznać g się z Charakterystyką Produktu nᵉ

Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC)

aż

Zalecane dawkowanie produktuw Onbevzi to 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym.

z Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczbnᵉości.

y Rak jajnika, rak jajozwodu i pierwotny rak otrzewnej

c Leczenie pierwszneⁱgo rzutu

z Onbevzi jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a c następnie we monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do l wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej.

t Zalecana dawką produktu Onbevzi wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie uᵏ

dożylnym.

Loeᵈczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny

Onbevzi jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w

Pʳ

skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Onbevzi to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.

Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny

Onbevzi jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu Onbevzi wynosi 10 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie w postaci wlewu dożylnego. W przypadku stosowania produktu Onbevzi w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co u 3 tygodnie), zalecana dawka produktu Onbevzi wynosi 15 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie w postacioᵗ wlewu dożylnego. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub

ʳ nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224).

oᵇ

Rak szyjki macicy

dᵒ

Onbevzi jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioteraepii:

i paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem.

eⁿ

Zalecana dawka produktu Onbevzi to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygzodnie we wlewie c dożylnym. z s Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności pᵘ

(patrz punkt 5.1).

dᵒ

Szczególne grupy pacjentów

dawek

nᵃ

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczna modyfikacja u pacjentów w wieku ≥ 65 lat.

a i Osoby z zaburzeniem czynności nerek

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności lecezⁿenia u osób z zaburzeniami czynności nerek l (patrz punkt 5.2).

wᵒ

Osoby z zaburzeniem czynności wątroby z

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniami czynności pᵒ

wątroby (patrz punkt 5.2).

gᵒ

Dzieci i młodzież

nᵉ

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dostępne dane przedsatażwiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. w z Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jbajᵉnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki.

y Sposób podawania z

cₜ

i Pro 9d0u-mktin Ountobwevyzmni jes przeznaczony do podania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać z w wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą c dawkę możena podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, l kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut.

twać

ᴺⁱᵉ u poᵏda w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Noiᵈe zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4.

Pʳ

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu Onbevzi nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu leczniczego Onbevzi nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. u t o 4.3 Przeciwwskazania r oᵇ

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w ₎ punkcie 6.1.

dᵒ

Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. e i
Ciąża (patrz punkt 4.6).

eⁿ

u W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. ᵖ dᵒ

Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8)

Proces

Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni nan zᵃwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. zapalny wewnątrz jamy brzusznej a może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo- zjealcihtoowweajićᵘ pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy n ostrożność podczas podawania leku tej e grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikielm ryzyka dla perforacji żołądkowo-jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z poozwodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjenwtk tiera ppeiręforacjami żołądkowo-jelitowymi były z uprzednio poddawane radioterapii. Należy zakończyć w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej.

pᵒ

o Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240

g Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka e szyjki macicy są narażone na większen ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapżia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok a pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy w przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radizoterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą.

bᵉ

Przetoki inne niż żołądykowo-jelitowe (patrz punkt 4.8)

Pacjenci leczeni bezwazapcryzzeustmaćabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.

c Należy całkowicie podawania produktu Onbevzi, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka Institute-Commonnⁱ

tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [wg klasyfikacji US National Cancer z c Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3.0]. Dostępne sąe nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z l innymi rodzajami przetok.

t k ᵂ purzypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Onbevzi.

oᵈ

PʳKomplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8)

Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii produktem Onbevzi nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu. U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi.

U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, u t perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze o zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem Onbevzi i wdrożyć niezwłocznie odpowiednrie leczenie.

oᵇ

Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8)

dᵒ Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość wysteępowania nadciśnienia tętniczego jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia prodnuⁱktem Onbevzi należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze. Niee ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nazdciśnieniem c tętniczym w chwili rozpoczynania terapii. z s Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii.

pᵘ

W większości przypadków nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane standardowymi dᵒ

metodami leczenia nadciśnienia tętniczego, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów ₙᵢaₑ

otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia n tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy udaje się uzyskać kontroli produktua nadciśnienia tętniczego, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie nⁱ Onbevzi.

e Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterioro Rˡ eversible Encephalopathy Syndrome - PRES) (patrz punkt 4.8) wodwracalnej

Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów lezcₑzⱼonych bewacyzumabem objawów podmiotowych o i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tyln encefalopatii (PRES), rzadkiej p choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaobuᵢrₑzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym g nadciśnieniem tętniczym lub bez. Rozpoznan PRES należy potwierdzić metodami obrazowania e mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie n leczenia określonych objawów, w tymₑⱼkontrolę nadciśnienia tętniczego, jak również odstawienie produktu Onbevzi. Nie zbadano beazżpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcwześni PRES.

z Białkomocz (patrz punkt 4.8)

U pacjentów z nadciśnienbieᵉm tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyyzumabem. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni (wg klasyfikacji US z National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events c Toxicity [NCI-CTCAE v.3]), może być zależne od dawki bewacyzumabu. Zaleca się kontrolę ć białkomoczu, z unżⁱyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Lek należy z.3).

całkowicie odstawi u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) (NCI-CTCAeEᶜ v l t Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8)

ᵂ buadᵏaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w ᵗᵒ incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents - CVAs), przemijające napady noieyᵈdoockarrwdiiaelnne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks - TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang.

M Infarctions - MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w

Pʳ

skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.

Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów produktem Onbevzi.

Leczenie produktem Onbevzi należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. u t o Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) r U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń oᵇ zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej.

dᵒ

Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone nea większe i ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył.

eⁿ

U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowzymi, w tym c zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy przerwać stosowanie produktuz Onbevzi. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3 lub niższego należy dokładnsie kontrolować (NCI-CTCAE v.3).

pᵘ

Krwotoki

dᵒ

U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, szczególnie krwotoków zależnych od guza. Onbevzi należy całkowicie odstawić u pacjentów, u nᵃ

których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii bewacyzumabem (NCI-CTCAE v.3) a (patrz punkt 4.8).

nⁱ

Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynoewo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objoawˡ y kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospwektywnych randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni byzć kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do o OUN i terapia preparatem Onbevzi powinna być przerwana w przypadku krwawienia p wewnątrzczaszkowego.

gᵒ

Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą e krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u otrzymujących pełne dawki leków npacjentów przeciwzakrzepowych z powodu zakżrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłąc gzreunpiiae z pbaacdjaeńnt kólwin.icznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej w Niemniej, pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3 lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce wᶻarfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE v.3).

bᵉ

Krwotok płucny/krwioyplucie

U pacjentów z niedrozbwnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko c wystąpienia ciężkich, niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia.

ać

Pacjenci z przebnytⁱymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie z powinni przyjmow bewacyzumabu.

c e l Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

t Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia k możue sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Ondbevzi należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak noadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Pʳ

Zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive Heart Failure - CHF) (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca.

Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej u t ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolnoścoi serca. r oᵇ U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dᵒ dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmnieje 3.

i występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniun z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z daenymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali rózwnocześnie c antracyklin (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). z uˢ

Neutropenia i zakażenia (patrz punkt 4.8)

p U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z

ₑⱼ

bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej dᵒ

(w tym również przypadków śmiertelnych) oraz zakażeń z lub bez ciężki neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów nᵃ

zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na a niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrontowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. e oˡ

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktycwzny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8)

Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nazdwrażliwości/reakcji podczas wlewu (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania pᵒ

bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpio należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie.

g Systematyczna premedykacja nie jest zalecana.

nᵉ

Martwica kości szczęki lub ż żuucchhwwyy, (wpaiętrkzszpouśnćkt 4.8)

Wśród pacjentów z chorobą nowoatwżorową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub w z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem z ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwbenᵉcyjnego stosowania bewacyzumabu i bisfosfonianów w postaci dożylnej.

y Inwazyjne proceduryz dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem c stosowania produktu Onbevzi należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi i profilaktyczne. Unpacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci z dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

c e l Stosowanie do ciała szklistego gałki ocznej

t nie jest przeznaczony do podawania do ciała szklistego gałki ocznej.

k Onbuevzi

Zaburzenia oka

Dooᵈₐn,oszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących ok zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej Pʳ

z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą.

Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka

Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego u t gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorówo VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych r działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej oᵇ zakrzepicy zatorowej.

dᵒ Niewydolność jajników/płodność

Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też perzpeadcjentką i zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z sposoby zachowania płodności. eⁿ z c Zawartość sodu z

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczsy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

pᵘ

a Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu

n Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinaetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica wn kⁱlirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjemowali bewacyzumab w skojarzeniu l z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowoanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doks ionrnuybcihcywnakóluwb cisplatyna/gemcytabina).

z o Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę le przeciwnowotworowych

p Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii stężeniga owolnej z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny e (oznaczanych za pomocą pomiaru i całkowitej platyny) oraz cisplatyny. Nie jest n możliwe wyciągnięcie wniosków naż temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny.

wᵃ

Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu

z W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mbikᵉroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa y tygodnie) w skojarzeznⁱᵘ z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę).

c i MAHA jest chornobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i z małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze c (z przełomeem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiclzne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie tętnicze, białkomocz, PRES w punkcie 4.4). kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8)

U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz zakażeń z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). u oᵗ Radioterapia

ʳ Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. oᵇ

Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami

dᵒ chemioterapii

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała moenoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioteraⁱpii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Wyniki raenⁿdomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okzrężnicy lub c odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumazbu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem czasu przeżycia wolnego uˢ

od progresji choroby (ang. progression-free survival – PFS) i całkowitego czasu przeżycia (ang.

overall survival – OS) oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z

ᵖ chemioterapią.

dᵒ

nᵃ

a Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosowⁱać skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej deawⁿki leku).

Ciąża wᵒ

Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży.

ᶻ Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, wliczając w to zniekształcenia (patrz pᵒ

punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płoduo, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie bewacyzumabu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Po ᵍ wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych nᵉ

bewacyzumabem w monoterapii lubż w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie bewacyzumabu jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3). wᵃ

Karmienie piersią ᶻ

Nie wiadomo czy bewacybzᵉumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenyikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego tzeż nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie c przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu.

nⁱ

z Płodność

W badaniacehᶜ oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że l bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono

ᵗ ᵏ badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie dⁿoᵒdʷaᵘʸtᶜkʰow prezypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w pooᵈrównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie Pʳ

jest znany.

Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz tabela 1, punkt 4.8). Pacjentom, u których występują objawy wpływające u na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i oᵗ obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów. r oᵇ 4.8 Działania niepożądane

dᵒ Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

pochodzącyched i Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych o 5 700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w e skⁿojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. z c z Do najcięższych działań niepożądanych należały: s występujące

Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).

pᵘ

Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4). dᵒ
Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4).

nᵃ

Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u a pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały nadciśnienie tętnicze, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. nⁱ e lę,

Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje si że występowanie nadciśnienia tętniczego i białkomoczu w trakcie terapii lekiem bewacyzumawb ᵒprawdopodobnie zależy od dawki leku.

z Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanyc

pʰᵒ

o Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących g kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często e (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 n 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

aż

w W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem bewacyzumabu w skojarzeniu z różnymi rodzajzami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

bᵉ

Tabela 1 zawiera wszyystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mającze związek ze stosowaniem bewacyzumabu na podstawie:

porównaniai cₘzᵢęstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych n otrzymujący bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej z dla reackcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w badaeń dotyczdąocygcruhpy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE), l
bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu, potrównaniu

spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych, uᵏ

badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych,

• d
lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.

o r P Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie.

W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3.

Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii u t częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. o W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione r według malejącego stopnia ciężkości.

oᵇ

Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemiot cehreampiiio, t jeerdanpaikąż. e dᵒ bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z

Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasiee stosowania i pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia cznuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysieniee w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. z c z Tabela 1: Działania niepożądane według częstości występowania sdzo

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko Martwicze dᵒ	Bar rzadko pᵘ	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Posocznica, Ropieńᵇ,ᵈ, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie dróg moczowych	e	zapalenie ponᵃziᵃwię a i n
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaᵇ, Małopłytkowość	Niedokrwistość, Limfopenia	oˡ w z o
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość,p reakcje związaoe zn wlewemg,ᵈᵃ,ᵇ		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Anoreksja Hipomagnezemia Hiponatremia	Odwnᵉenieodni żᵣ a
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowaᵇ, z Dyzartria,e głowy,b Zaburzenie smaku Ból y	wUda mózgu, Omdlenie, Senność		Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiiᵃ,ᵇ,ᵈ	Encefalopatia nadciśnieniowaᵃ
Zaburzenia oka	Zabuzenie oka,rz c łzawienie nⁱ większoneZ
Zaburzenia serca c e l	z	Zastoinowa niewydolność sercaᵇ,ᵈ, Częstoskurcz nadkomorowy
kᵗ Zadyniowenaczᵘeniaburz o r	Nadciśnienie tętniczeᵇ,ᵈ, Zakrzepica zatorowa (żylna)ᵇ,ᵈ	Zakrzepica zatorowa (tętnicza)ᵇ,ᵈ, Krwotokᵇ,ᵈ, Zakrzepica żył głębokich				Mikroangiopatia zakrzepowa nerekᵃ,ᵇ, Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność, Nieżyt nosa Krwawienie z nosa Kaszel	Krwotok płucny/ Krwioplucieᵇ,ᵈ, Zatorowość płucna, Niedotlenienie, Zaburzenie mowyᵃ				Nadciśnienie płucneᵃ, Perforacja przegrody nosowejᵃ

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha	Perforacje żołądkowo-jelitoweᵇ,ᵈ, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo-pochwoweᵈ,ᵉ, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Ból odbytu			e i eⁿ	Owrzodzenie żołądka i jelitᵃ oᵗ ʳ oᵇ dᵒ
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					z c z	Perforacja pęcherzyka żółciowegoᵃ,ᵇ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Komplikacje w gojeniu ranᵇ,ᵈ, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra, Przebarwienie skóry	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej		ᵖ dᵒ nᵃ	uˢ
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów Ból mięśni	Przetokaᵇ,ᵈ, Osłabienie mięśni, Ból pleców	eⁿ l	a ⁱ		Martwica kości szczękiᵃ,ᵇ Martwica kości innych niż szczęki lub żuchwyᵃ,ᶠ
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Białkomoczᵇ,ᵈ		wᵒ z pᵒ
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niewydolność jajnikówᵇ,ᶜ,ᵈ	Ból miednicy o ᵍ
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne		nᵉ ż wᵃ				Wady rozwojowe płoduᵃ,ᵇ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie, Zmęczenie z Gorączkbłea,on Ból,b y Zamuzonwe chśpaley i ylazs	Ospałość
Badania diagnostyczne	Zmniejszeniec ciała nⁱ

Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz z w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów.e Dᶜane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia.

l ᵃWięcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”.

kᵗ

ᵇPojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu (ang. Medical

ᵘ Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem oᵈ

patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty Pʳw obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).

ᶜNa podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08.

ᵈWięcej informacji można znaleźć poniżej w części „Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych”.

ᵉPrzetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.

ᶠObserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży.

Tabela 2: Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana u t o
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńᵃ,ᵇ, Zakażenie, Zakażenie dróg moczowych			e	r Maoroᵇizez apwwinicp alez et ięc dᵒ
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaᵃ, Małopłytkowość	Niedokrwistość, Limfopenia			ⁱeⁿzczs
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewemᵃ,ᵇ,ᶜ		Wstrząs anafilaktyc ᵖ ᶻⁿdᵒʸ	u
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Odwodnienie Hiponatremia		nᵃ
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowaᵃ	Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy	a i eⁿ oˡ			Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiiᵃ,ᵇ,ᶜ, Encefalopatia nadciśnieniowaᶜ
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność sercaᵃ,ᵇ, o Tachykardia p nadkomorowa o	w z
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętniczeᵃ,ᵇ z	Zakrzepica ᵍ ᵃ,ᵇ, (tzanᵉawaętnocz )ti ro Krwotokᵃ,ᵇ, aZaębzepccaż krokii hgł zatorowa (żylna)ᵃ,ᵇ, w Zakrzepica żył				Mikroangiopatia zakrzepowa nerekᵇ,ᶜ, Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	bᵉyzciBiegunka,n	Krwotok płucny/ Krwioplucieᵃ,ᵇ, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność, Niedotlenienie,				Nadciśnienie płucneᶜ, Peforacja przegrody nosaᶜ
Zaburzenia żołądka i jelit c e l t uᵏ oᵈ	z Nudności, Wymioty, Ból brzucha	Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo-pochwoweᶜ,ᵈ, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Ból odbytu				Perforacje żołądkowo-jelitoweᵃ,ᵇ, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyᶜ, Krwotok z odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych						Perforacja pęcherzyka żółciowegoᵇ,ᶜ

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Komplikacje w gojeniu ranᵃ,ᵇ, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej				u oᵗ r oᵇ
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Przetokaᵃ,ᵇ, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabienie mięśni, Ból pleców			e	kości Maszwzcaiᵇ,ᶜrtc ięk dᵒ
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomoczᵃ,ᵇ			ⁱ eⁿ z c
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Ból miednicy			z s pᵘ	Niewydolność jajnikówᵃ,ᵇ
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne				dᵒ nᵃ		Wady rozwojowe płoduᵃ,ᶜ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie, Zmęczenie	Ból, Ospałość, Zapalenie błon śluzowych	a ⁱ eⁿ l

Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach wᵒ

klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie.

ᶻ Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznpyᵒch, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 2 zawiera stopieńo również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, g dlatego częstość ich występowania oraz nasilenia wg skali NCI-CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.

nᵉ

ᵃPojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub ż terminy medyczne słownika MedDRAa stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activitiews). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, z zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).

bᵉ

ᵇDodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych”. y

ᶜWięcej informacji mozżna znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu c do obrotu”.

ᵈPrzetoki odbytnicnzoⁱ-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokzarmowym.

c e Opis wybrlanych działań niepożądanych:

t k żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) u bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji PPoerdfaowraacnjiee żooᵈłądkowo-jelitowych.

Pʳ

W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.

Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza u t widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacjio jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało r zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, oᵇ zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią.

dᵒ

Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. e i

W badaniach klinicznych bewacyzumabu, przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie perzⁿewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbzytnicy z przerzutami c oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane rzadziej u paczjentów z innymi rodzajami nowotworów. s pᵘ

Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240

W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki dᵒ

macicy, przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w a grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej, wszystkie pacjentki z tym powikłaniem n były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem a pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią jeżeli wznowa nowotworu była w obrębie pondⁱdawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radiotereapii i (lub) bez wznowy w polu l wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie konotrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiedwnioom1,i1i.% vs. 0,8%. Pacjentki u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewode wmyt pwookrazremnoizawym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również st pᵒ

Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patroz punkt 4.4) g Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu.

nᵉ

ż W badaniu klinicznym u pacjent 1e,ka8% z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), uw chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym - pochwy, pęcherza moczowego lub z dróg rodnych.

be<

Niezbyt często (≥ 0,1%y do 1%) obserwowano przetoki, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowze i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie c przetok było równiież obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.

nᵢₐ

z Powyższe działan niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku c od rozpoczęecia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu l pierwszych 6 miesięcy terapii.

kᵗ

w gojeniu ran (patrz punkt 4.4)

KPoodnmiᵘepwlikaażc bjeewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli pooddadwawanainai większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia po leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III.

Pʳ

W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu. W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15).

Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje u związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. oᵗ r W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami oᵇ obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3).

dᵒ W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania geojenia się ran i w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3). eⁿ z c Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4) z

W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania uˢ

nadciśnienia tętniczego (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących p bewacyzumab, w porównaniu do 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania o nadciśnienia tętniczego stopnia 3 i 4 wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab d wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie tętnicze stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z a częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię, w porównaniu do n 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię.

stopniabserwowano

i W badaniu JO25567, nadciśnienie tętnicze wszystkich o u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjaemⁿi w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniuo pˡierwszego rzutu, w porównaniu do 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nadciśniewnie tętnicze stopnia 3 obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzzeniu z erlotynibem w porównaniu do 11,7% o pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia tętniczego stopnia p 4 lub 5.

gᵒ

Nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, ze takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i antagoniści kanału wapniowego. W nᵉ

rzadkich przypadkach nadciśnienie tętnic prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. aż w Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do z zgonu.

bᵉ

Ryzyko wystąpienia nyadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowymzpacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym.

c Zespół tylnej odwnrⁱacalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) naz

U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe c wskazującee wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej l encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować t drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, towuaᵏrzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często ᶻniespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zowᵈpłaasczjecnztaó mwe, t uodą rezonansu magnetycznego (MRI).

r P

U których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania bewacyzumabu u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła PRES.

W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. Spośród tych 8 przypadków w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI. u oᵗ Białkomocz (patrz punkt 4.4)

ʳ W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie oᵇ pacjentów przyjmujących bewacyzumab.

dᵒ Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadkeów białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3 występował z częstⁱością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowanye uⁿ maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Białkomocz obserwowany u pacjentów otrzymującyczh bewacyzumab w c ramach badań klinicznych nie był związany z zaburzeniem czynności nerek i rzzadko wymagał całkowitego zaprzestania podawania bewacyzumabu. Przed rozpoczęciem leczenia bewacyzumabem uˢ

zaleca się wykonanie badania moczu na obecność białka. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był większy lub równy 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania bewacyzumabu do

ᵖ powrotu do stężenia mniejszego niż 2 g na dobę.

dᵒ

Krwotoki (patrz punkt 4.4)

nᵃ

W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia a stopnia 3-5 wg skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 4,5% pacjentⁱów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. eⁿ l

W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nwawᵒrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), krwawienia stopnia 3-5 były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych

ᶻ bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 4,6% w grupie pᵒ

chorych leczonych paklitakselem i topotekanem.

o Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem

ᵍ (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa).

nᵉ

ż Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4)

Ciężkie lub intensywne krwotokwi pᵃłucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie lekᶻów przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wbczᵉeśniej stosowana radioterapia, bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalyizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikamzi wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień c były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze n stⁱwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem z komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikeaᶜcji histologicznej nowotworu byli włączani do badań.

l W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z

ᵗ przewᵏagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni z częᵘstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do nie woiᵈęcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię. Krwotok płucny i (lub) krwioplucie stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i

Pʳ

chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta.

U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem.

Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami u do OUN (patrz punkt 4.4). oᵗ

bʳ Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących o bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów dᵒ z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypad bkaud (asntoiapeciheń 5) z 96 iąstkowej pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych n u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentó gwru)p,i wee ₈c₃z analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w z pacjentów c leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3). z

ₙₒsₛₐ

z We wszystkich badaniach bewacyzumabu, krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pᵘ

pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia stopnia 1. wg (NCI-CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych dᵒ

zmian w sposobie podawania bewacyzumabu. Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że a występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od n dawki leku.

a i Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie ze pⁿochwy.

oˡ

Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4): w

Zakrzepica zatorowa tętnic: U pacjentów przyjmuzjących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach oięśnia obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym p incydentów mózgowo-naczyniowych, zawałów m sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych.

gᵒ

W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do nᵉ

3,8% w grupie pacjentów przyjmujążcych bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapięa. Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu dwo 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA) wystąpiły u nie

ₕ

więcej niż 2,7% chorych oterzᶻymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,5% ni cżhbo,r4y%c otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej y 1 chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do niez więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię.

badaniacklinicznego, oceniającego

i Do jednego n bewacyzumab w skojarzeniu z z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i c okrężnicy ze przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem. W tym badaniu l działań niepożądanych o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), t porównaniu do 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię.

ʷ uᵏ

Zakrzepica zatorowa żył: W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o cohᵈarakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej

Pʳ

obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył.

W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych.

Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5 (NCI-CTCAE v.3) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem, u t w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we o wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). r szyjki oᵇ W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem macicy (badanie GOG-0240), żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5 były opisywane u dᵒ 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu do 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. e i

Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardzieje zⁿagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chezmioterapią, w c porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. z s Zastoinowa niewydolność serca (CHF)

pᵘ

W badaniach klinicznych bewacyzumabu, zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem dᵒ

piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i a AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca n stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych a bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach i kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVFn3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolneoₚśᵢćₑ serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i wo gˡru kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianymw rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymzującej antracyklinę + placebo. Dodatkowo w bewacyzumabem badaniu AVF3694g częstość występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w pᵒ

grupie leczonej antracykliną z (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%).

gᵒ

U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych nᵉ

z rozsianym rakiem piersi, obserwowżano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia.

wᵃ

W większości badań klinicznych bewacyzumabu, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg NYHA (New York z Heart Association) byli wyekluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących ryzyka CHFb w tej populacji pacjentów.

y Wcześniejsze stosowzanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być c czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.

i n z U badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B obserwowano c zwiększonąe częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem l i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m². W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/ winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab kᵗ

w lyesctuzęepnoiwemała wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ᶻramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej oᵈ u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność bardzo dokładnego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u

Pʳ

pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m² w skojarzeniu z bewacyzumabem.

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu patrz poniżej)

W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie u chorych otrzymujących bewacyzumab). oᵗ r szyjki Zakażenia

oᵇ W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem macicy (badanie GOG-0240), zgłaszano zakażenia stopnia 3-5 u 24% pacjentek leczonych dᵒ bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. e i

Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) eⁿ

W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako lezczenia c uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewzydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stęsżenie FSH ≥30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed pᵘ

menopauzą. Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6 % pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 dᵒ

w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem nᵃ

na płodność nie jest znany.

a i Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych n e Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem bewacyzumabem. oˡ w We wszystkich badaniach klinicznych, następującze nieprawidłowości wyników laboratoryjnych do stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów leczonych bewacyzumabem z częstością pᵒ

różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu odpowiadających im grup kontrolnych:

o hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba g leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).

nᵉₑ₎,

Badania kliniczne wykazały, że przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wzrost w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie wyjśacżiow z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumwabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. ᶻ

bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Inne szczególne grupy chorych

Osoby w podeszłym wieku

W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVA), u przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA), zawały mięśnia sercowego (MI). Do innych działaońᵗ niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia

ʳ stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, oᵇ ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów

≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa). W jednym badaniu klinicznym częstość dᵒ nadciśnienia tętniczego stopnia ≥3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawreotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowycⁱh, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częsteoⁿścią co najmniej z 5% wyższą w ramieniu CT + BT w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych c bewacyzumabem, w porównaniu do pacjentek w wieku < 65 lat leczonych bewzacyzumabem.

W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy uˢ

otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca

ᵖ i krwotoków. dᵒ

Dzieci i młodzież

nᵃ

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 a lat.

ⁱ

eⁿ

W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną, l adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo kownaᵒrową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych

ᶻ leczonych bewacyzumabem.

pᵒ

W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem gᵒ

standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i

ₐ

nieprążkowanokomórkowym, profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był nᵉ

porównywalny z profilem bezpieczeżństw obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem.

wᵃ

Bewacyzumab nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

z W opublikowanych raportach, donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wbieᵉᵏᵘ poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem.

y z c nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Tabela 3: Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów (ang. SOC)	Reakcje (częstość*) oᵗ
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	r Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przoᵇᵏⁱetᵒ (rzadko) (patrz także punkt 4.4) o d
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (często); e z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/tiudnościr ₐ w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone eⁿ ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie tętnicze, desatzracj krwiu tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreRzcze jescakc ie z nudności/wymioty (patrz również punkt 4.4s i nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu poₑ yżej).w pᵘ Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz takż punkt 4.4). (bardzo
Zaburzenia układu nerwowego	dᵒ Encefalopatia nadciśnieniowa rzadko) (patrz również punkt 4.4 oraz Nadciśnienie tętnicze w punkcie 4.8)nᵃ Zespół tylnej odwracalnej enaefalopatii (ang. Posterior Reversiblec Encephalopathy Syndrome,iPRES) (rzadko) (patrz również punkt 4.4) eⁿ
Zaburzenia naczyniowe	oˡₘ Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się wu. klinicznie białkomocze (nieznana) niezależnie od jednoczasowegoz stosowania sunitynib Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkpᵒocz w punkcie 4.8.om
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	o Perforacg przegrody nosa (nieznana)ja ₐ nᵉ płucne (nieznana) Nażciśnienied Dysfoni (często)
Zaburzenia żołądka i jelit z	wᵃ Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
bᵉ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych oyow z	Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zabureleniow mc śniszkize t a eię i n i tkanki łącznejz eᶜ l kᵗ ᵘ oᵈ	Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4) Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, dzieci i młodzież).
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z

u Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów (ang. SOC)	Reakcje (częstość*)
	chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6). oᵗ

tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych bʳ Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych o Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stdosᵒowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać e wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgiłaszania wymienionego w załączniku V.

eⁿ

5.1 Farmakodynamika

nᵃ

a i Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, eⁿ

przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami, kod ATC: L01F G01 oˡ

w Onbevzi jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ᶻ pᵒ

Mechanizm działania

Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem gᵒ

waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórekn śrᵉódbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, nor,malizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje aż powstawanie nowych naczyń w guzie przez co hamuje wzrost guza.

Działanie farmakodynamicznze

Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych bᵉ

nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworoweyj o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka z okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian c przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia.

nⁱ

z Skuteczność c kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

l Rak okrężnic lub odbytnicy z przerzutami (mCRC)

kᵗ

i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku Bedzpᵘieczeństwo okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych o z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych Pʳfluoropirymidyny. Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia:

AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz).
AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusu ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).
AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu.

Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem u t okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bezo uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu r bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147). W tych badaniach oᵇ bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5-fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz dᵒ fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną:

e mg/kig

NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 eⁿ mc, co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następzni)e.

c 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOzX-4 s

E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i pᵘ 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem.

dᵒ

ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 n tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem luᵃb fluoropirymidyną/oksaliplatyną u a pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła i progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z unżyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosoweano w pierwszym rzucie.

oˡ

AVF2107g wᵤ

Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciejz fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeni z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku pᵒ

okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Ramię 1) lubo IwFL + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie, g Ramię 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentó otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Ramię 3). Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo nᵉ

bewacyzumabu w skojarzeniu ze schżematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzajae leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółemw wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało z wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię.

bᵉ

Głównym kryterium skyuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia (OS). Dodanie bewacyzumabu do sczhematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie OS, całkowitego c czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4).

i Kliniczne korzyśnci związane z zastosowaniem bewacyzumabu, mierzone jako wydłużenie OS, były z eń widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na c wiek, płeć,e stopi sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów l objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów.

tceny

ᵢ ᵂʸⁿuⁱᵏᵏⁱ o skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione ʷ Tabel 4.

oᵈ

Pʳ

Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

	AVF2107g
	Ramię 1 IFL + placebo	Ramię 2 IFL + bewacyzumabᵃ
Liczba pacjentów	411	402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)	15,6	oᵇ 20,3
95% CI	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18 dᵒ
Współczynnik ryzykaᵇ	0,660 e (wartość p= 0,00004) i
Czas przeżycia wolny od progresji choroby eⁿ z
Mediana (w miesiącach)	6,2	c 10,6
Współczynnik ryzyka	z 0,54 (wartość p < 0,0u01)0 ˢ
Całkowity współczynnik odpowiedzi oᵖ
Współczynnik (w procentach)	34,8	d 44,8
	(wartość p= 0,0036) nᵃ

u t o r

ᵃ 5 mg/kg mc., co 2 tygodnie

a ᵇ W stosunku do ramienia kontrolnego

i n Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Ramieneia 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed l zamknięciem tego ramienia, mediana OS wynosiła 18,o3 miesięcy a mediana PFS – 8,8 miesięcy.

w AVF2192g z

o Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, p oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli gᵒ

optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów e zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia n 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kgż mc., co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienaia progresji choroby. Dodanie produktu bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie dwo schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego PFS, z tendencją do dłuższego z okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA.

bᵉ

AVF0780g

y Było to randomizowzancey badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające c zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odnbⁱytni z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata.19% pacjentów otrzymywało zdo wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo c przydzieloneych grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusu lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg ml c., co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + t Głównymi bewacyzumab (10 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i PFS. uᵏ

cDhoodraonbiye. bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie do schematu

5o-FᵈU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego PFS, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią

Pʳ

5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g.

Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5.

Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g u

	AVF0780g			AVF2192g oᵗ
	5-FU/FA	5-FU/FA + bewacyzumabₐ	5-FU/FA + bewacyzumabb	5-FU/FA + placebo	5-FU/FA + bewacyzumʳba oᵇ
Liczba pacjentów	36	35	33	105
dᵒ⁰⁴¹ Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)	13,6	17,7	15,2	12,9 n	e 16,6 i
95% CI				10,35 - e z ¹⁶,⁹⁵c	13,63 - 19,32
Współczynnik ryzykaᶜ	-	0,52	1,01	z s	0,79
Wartość p		0,073	0,978	pᵘ	0,16
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana (w miesiącach)	5,2	9,0	dᵒ ⁷,²	5,5	9,2
Współczynnik ryzykaᶜ		0,44	⁰,₂⁶nᵃ⁹		0,5
Wartość p	-	0,0049	a ⁰¹⁷,		0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi ⁱ eⁿ
Współczynnik (w procentach)	16,7	40,0 oˡ w	24,2	15,2	26
95% przedział ufności	7,0 – 33,5	24,4 – 57,8 z	11,7 – 42,6	9,2 – 23,9	18,1 – 35,6
Wartość p		0,p2ᵒ0 9	0,43		0,055
Czas trwania odpowiedzi o
Mediana (w miesiącach)	NO	9,3 ᵍ	5,0	6,8	9,2
25-75 percentyl (w miesiącach)	5,5 - NO aż	nᵉ 6,1 - NO	3,8 – 7,8	5,59 – 9,17	5,88 – 13,01

ᵃ 5 mg/kg mc., co 2 tygodnie

w ᵇ 10 mg/kg mc., co 2 tygodnie

ᶜ W stosunku do ramienia kontrolnego

NO – nie osiągnięto ᶻ

bᵉ

NO16966

y Było to randomizowzane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowancia bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg mc. w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnniⁱe i podawaną dożylnie oksaliplatyną (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub wz dawce 5 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i podawana dożylnie oksaliplatyna (FOLFOX-4), w schemacie eᶜ

dawkowanlia co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby kᵗ

I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo,

placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona (FcOzęLᵘśFćOX-4

woᵈ schemacie 2x2). W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu.

Pʳ

W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób.

Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat
FOLFOX-4 lub FOLFOX-4 + bewacyzumab	oksaliplatyna	85 mg/m² dożylnie przez 2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1. leukoworyna w dniu 1. i 2. t 5-fluorouracyl dożylnie w o bolusie / we wlewie w dniur 1. i 2. oᵇ dᵒ e
	leukoworyna	200 mg/m² dożylnie przez 2 godz.
	5-fluorouracyl	400 mg/m² dożylnie w bolusie, 600 mg/m² dożylnie przez 22 godz.
	placebo lub bewacyzumab	5 mg/kg mc. dożylnie przez 30-90 min.	i dzieńF 1.X przecoFOL O, -4, d rozpoczęciem chemioterapiie ⁿ z 2 tygodnie c
XELOX lub XELOX+ bewacyzumab	oksaliplatyna	130 mg/m² dożylnie przez 2 godz.	oksalizlatyna w dniu 1.p s kapecytabina doustnie 2 na dobę przez 2 pᵘ ʳygʸdnie (następnie 1tᵃᶻo dᵒtydzień bez leczenia)
	kapecytabina	1000 mg/m² doustnie 2 razy na dobę
	placebo lub bewacyzumab	7,5 mg/kg mc. dożylnie pnzᵃzr e 30-90 min. a i	dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5-fluorouracyl: wstrzyknięcie dożylne w bolusie natecⁿmiast po podaniu leukoworynyy h

oˡ

W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był PFS. Badanie miało dwa główne w cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie z przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Obap gᵒłówne cele badania zostały osiągnięte:

ₑ

W badaniu wykazano, że schemat cgheᵒmioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX w-ł4ąc nzaen pioad, stawi ogólnego porównania PFS oraz OS pacjentów nᵉ spełniających kryteria należących do populacji „per protocol”.

aż

Na podstawie ogólnego p w orównania PFS w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą z chemioterapią (tabela 7).

oparte

bᵉ

Wtórne analizy PFS na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przedstawioneyw przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych z (analizy c tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

Punkt końcowy (miesiące)	FOLFOX-4 lub XELOX + placebo (n = 701)	FOLFOX-4 lub XELOX + bewacyzumab (n = 699)	Wartość p oᵗ
Pierwszorzędowy punkt końcowy r 0,0023 oᵇ
Mediana PFS**	8,0	9,4	dᵒ
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)ᵃ	0,83 (0,72–0,95) i		e
Drugorzędowe punkty końcowe n e z
Mediana PFS (w trakcie leczenia)**	7,9	c ¹⁰,⁴z	< 0,0001
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)	0,63 (0,52-0,75)uˢ p
Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)**	49,2%	46,5% dᵒ
Mediana całkowitego czasu przeżycia*	19,9 nᵃ	21,2	0,0769
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)	a 0,89 (0,76-1,03) nⁱ e

Analiza OS, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r.

** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametroówˡ klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r.

ᵃ w porównaniu do grupy kontrolnej schematwu

z W podgrupie pacjentów leczonych według FOLFOX mediana PFS wyniosła 8,6 miesiąca w pᵒ

ramieniu otrzymującym placebo oraz 9,4 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HoRg) = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych wegdłu schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63 ; 0,94]; p = 0,0026.

nᵉług

W podgrupie pacjentów leczonycha wżed schematu FOLFOX mediana OS wyniosła 20,3 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebow oraz 21,2 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według z schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs. 21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698.be y Badanie ECOG E320z0

Było to otwarte, rancdₐomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, i dotyczące stosownani bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną, 5-fluorouracylezm (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz podawaną dożylnie c oksaliplatyną (FOLFOX-4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów e (leczenie dlrugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, którycth stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6).

ʷ buadᵏaniu

leków

Woᵈ tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był OS, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo

Pʳ

przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8).

Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + bewacyzumabᵃ
Liczba pacjentów	292	t 293 o
r Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące)	10,8	oᵇ 13,0
95% CI	10,12 – 11,86	12,09 – 14,03 dᵒ
Współczynnik ryzykaᵇ	0,751 e (wartość p = 0,0012) nⁱ
Czas przeżycia wolny od progresji choroby e z
Mediana (miesiące)	4,5	0,518 7,5c z
Współczynnik ryzyka	uˢ (wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oᵖ d
Odsetek		22,2%
	8,n%(wartość p < 0,0001)6ᵃ

ᵃ 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a i ᵇ w porównaniu do grupy kontrolnej

w eⁿ

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie OS pacjentó otrzymujących bewacyzumab w ewoaˡcyzumabem monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. PFS oraz odsetek obiektywnych w odpowiedzi były mniejsze w ramieniu monoterapizi ᵇ niż w ramieniu terapii FOLFOX-4. pᵒ

ML18147 o

Było to otwarte randomizowane, kontrologwane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg mc. co 2 ty ogdobdyntineic luyb 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią nᵉ

opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub aż z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąwpiła progresja choroby.

z Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja chorobbᵉy, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu y chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, z w stosunku 1:1 w ockresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem i pierwszego rzutun. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pzierwszorzędowym punktem końcowym był OS zdefiniowany jako czas od c randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny.

e l poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej kᵗ

fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów Randomizacji rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku ⁿᶻᵃdᵘ

poierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9).

Pʳ

Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

	ML18147
	Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny	Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny + t bewacyzumabᵃ o
Liczba pacjentów	410	409 r
Całkowity czas przeżycia	oᵇ
Mediana (miesiące)	9,8	11,2
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności)	0,81 (0,69 – 0,94) dᵒ (wartość p = 0,0062) e
Czas przeżycia wolny od progresji choroby	i eⁿ
Mediana (miesiące)	4,1	z 5,7 c
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności)	0,68 (0,59 – 0,78) z (wartość p < 0,0001) uˢ
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie	oᵖ
Pacjenci włączeni do analizy	406	d 404
Odsetek	n 3,9%	ᵃ 5,4%
	a p = 0,3113)

ᵃ 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodni(ewartⁱość eⁿ

l Obserwowano również statystycznie istotną poprawę wo zakresie PFS. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a rwóżnica nie była istotna.

z W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg mc./tydzień u chorych, pᵒ

u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg mc./tydzieoń bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość por wózwgnlęadnuiag dₐanych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych eego w badaniach jest ograniczona ze n różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede nᵢᵤ

wszystkim populacji pacjentów, uprzedni zastosowania bewacyzumabu oraz schematów ż chemioterapii. Zarówno po zastosoawan dawki odpowiadającej 5 mg/kg mc./tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg mc./tydziweń, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie OS (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i PFS (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 z w badaniu ML18147). Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3b2⁰ᵉ⁰, w porównaniu z badaniem ML18147.

y Rozsiany rak piersi (zmBC)

cₐ

i Przeprowadzonon dw duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w z skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji c (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne e kliniczne ilznamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji.

t k uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków ᵂʸⁿⁱᵏⁱ

cytoᵘtoksycznych postały zestawione poniżej:

oᵈ

r • Badanie E2100 (paklitaksel)

Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)
Badanie AVF3694g (kapecytabina)
- Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p=0,0002, 95% CI 0,56; 0,84)

Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.

ECOG E2100

Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i stosowaniem produktu aktywnego w grupie kontrolnej w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i u dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów oᵗ nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel

ʳ (90 mg/m² pc. podawane dożylnie w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z oᵇ jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio dᵒ otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanem co naejmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania. U większości (90%) z 722 chorych biorącycⁱh udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych oe nⁿieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzuzmabem lub c ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymzało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów a 49% — antracyklin). Z badania

wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym pᵘ

chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu.

dᵒ

Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu nᵃ

progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym a punktem końcowym badania był PFS, na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.

i Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnegon punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. e oˡ

Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące sk*uwteczności

Czas przeżycia wolny od progresji badaczy z
	Ocena pᵒ		Ocena niezależnych ekspertów
	Paklitaksel (n=354)	Paklitaksel/ o bewacyzumab g (n=368)	Paklitaksel (n=354)	Paklitaksel/ bewacyzumab (n=368)
Mediana PFS (miesiące)	5,8 nᵉ	11,4	5,8	11,3
HR (95% CI)	aż0,343( 0,421 w ; 0,516)		0,483 (0,385 ; 0,607)
Współczynnik p	z <0,0001		<0,0001
Współczynnik odpowiedbᵉdla pacjentów z mierzalną chorobą)zi (
y	Ocena badaczy		Ocena niezależnych ekspertów
z c i nz	Paklitaksel (n=273)	Paklitaksel/ bewacyzumab (n=252)	Paklitaksel (n=243)	Paklitaksel/ bewacyzumab (n=229)
z % pacjentów c obiekeywnąt l	23,4	48,0	22,2	49,8
Wodt ocwiynnik pspp ł z edziąó	<0,0001		<0,0001

analiza pierwotna

uᵏ

*Całkowity czas przeżycia
oᵈ r	Paklitaksel (n=354)	Paklitaksel/bewacyzumab (n=368)
Mediana OS (miesiące)	24,8	26,5
współczynnik ryzyka (95% CI)	0,869 (0,722 ; 1,046)
Współczynnik p	0,1374

Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia PFS stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych).

u t AVF3694g o Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie r zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w oᵇ skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z dᵒ miejscową wznową.

e i Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupny otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo. Wybór schematóew chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), z schematy oparte na c antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, z 5-fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cysklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie.

pᵘⱼᵢ,

Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progres prowadzonej metodą dᵒ

otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci ze otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do nᵃ

wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dals leczenia lub zgonu pacjenta.

a Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, i mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wineloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia. e l o Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnwie dla 1) pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) z pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny pᵒ

od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez noiezależnych ekspertów (ang. IRC - independent review g committee).

nᵉ

Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla

PFS i odsetka odpowiedzi dla niezaalżeżnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały pwrzedstawione w Tabeli 11. Zostały także przedstawione wyniki eksploracyjnej analizy OS, która objęła 7 miesięcy dalszej obserwacji (około 46 % pacjentów zmarło).

z Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1 % w ramieniu kapecytabina + b plᵉacebo i 49,9 % w ramieniu kapecytabina + bewacyzumab.

y z c nⁱ

eᶜ

l t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabinaᵃ i bewacyzumab /placebo (Cap + bewacyzumab/PI)

Czas przeżycia wolny od progresjiᵇ
	Ocena badaczy		Ocena niezależnych ekspertów (ICR)
	kapecytabina + placebo (n= 206)	kapecytabina + bewacyzumab (n=409)	kapecytabina + placebo (n= 206)	kapecytabina + bewacyzumaboᵇ (n=409)o d
Mediana PFS (miesiące)	5,7	8,6	6,2	e i n⁹,⁸
Współczynnik ryzyka vs. ramię placebo (95% CI)	0,69 (0,56; 0,84)		0,68 (0,54; 0,86)e z c z
współczynnik p	0,0002		0,0011 uˢ
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)ᵇ oᵖ
	kapecytabina + placebo (n= 161)		kapedytabina + bewacyzumabc (n=325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią	23,6 a		nᵃ 35,4
współczynnik p	0,0097 nⁱ
e Całkowity czas przeżyciaᵇ oˡ
HR (95% CI)	w 0,88 (0,69; 1,13) z
współczynnik p (eksploracyjny)	pᵒ 0,33

u oᵗ

ᵃ 1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 1 w4sz dynsit pkoieodawane co 3 tygodnie

ᵇ Analiza po stratyfikacji, zawierająca g zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u e pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. NPT-n non-protocol therapy) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT).

aż

w Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych wynikózw z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej bᵉ PFS.

y Niedrobnokomórkowzy rak płuca (NSCLC)

c i Leczenie pierwsznego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z z chemioterapią opartą na pochodnych platyny

c e Bezpieczelństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu ze chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym kᵗ

rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach bewuacyzumabu

nᴱcoi⁴e⁵p⁹ła⁹ski oBnOab1ł7o7n0k4o.w Kyomrz,y nśićed drootbynczoąkcoąm OóSrk wowykyamzano w badaniu E4599 stosując dawkę oᵈ 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc.

3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały PFS, zwiększając odpowiedź na leczenie.

Pʳ

E4599

Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy.

Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m² i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane u t drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 o cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. we wlewie dożylnyrm podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii oᵇ karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w ramieniu leczonym bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali dᵒ bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do obu ramion zrandomizowano 878 pacjentów. e i n W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (13e6/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 z i więcej dawek c bewacyzumabu. z s Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była długość czasu przeżycia całkowitego. Wyniki pᵘ

badania przedstawiono w Tabeli 12.

dᵒ

Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

	Ramię 1 nᵃ a Karboplatyna/i Paklitakn lse e oˡ	Ramię 2 Karboplatyna/ Paklitaksel + bewacyzumab 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów	w 444	434
Całkowity czas przeżycia oᶻ
Mediana (miesiące)	p 10,3	12,3
Współczynnik ryzyka g	o 0,80 (p=0,003) 95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana (miesiące) nᵉ	4,8	6,4
Współczynnik ryzyka aż w	0,65 (p<0,0001) 95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi z
Współczynnik (w procentach) bᵉ	12,9	29,0 (p<0,0001)

y We wstępnej analiziez wpływ bewacyzumabu na czas OS był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histoclogicznym innym niż gruczolakorak.

nⁱ

BO17704 z

c Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, e badając belwacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów kᵗ

lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub u cnhałwornancyacjąhcym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Poieᵈrwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera OS.

Pʳ

Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m² we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m² we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badania pokazują, że 94% (277/296) spełniających wymagania pacjentów kontynuowało przyjmowanie bewacyzumabu jako jedynego leku w 7 cyklu. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki u przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania OS. oᵗ

ʳ Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 13.

oᵇ

Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

	Cisplatyna/Gemcytabina + placebo	Cisplatyna/Gemcytabina + bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie	dᵒ Cisplatyna/Gemcytabina + bewacyzue abm 15 mg/kgn mc. co 3ⁱ tygodniee z
Liczba pacjentów	347	345	c 351 z
Czas przeżycia wolny od progresji		oᵖ	s ᵘ
Mediana (miesiące)	6,1	d 6,7 (p = 0,0026a)	6,5 (p = 0,0301)
Współczynnik ryzyka		n ⁰,⁷a,91] 0⁵ 34,1%i	0,82 [0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej całkowitej odpowiedziᵃ	20,1%	[0,6n;₀₀₀₁₎2, e (p< 0 oˡ w	30,4% (p=0,0023)

ᵃ pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania

ᶻ pᵒ

Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące)	gᵒ e n ¹³,¹ż	13,6 (p = 0,4203)	13,4 (p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka	a w	0,93 [0,78; 1,11]	1,03 [0,86, 1,23]

ᶻ Leczenie pierwszego rzutbu ᵉ u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem

y z JO25567 c

Badanie JO2556n7ⁱ było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonzym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z eᶜ

aktywująclymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzytmywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej.

uᵏ

punktem końcowym był PFS na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe Pierwszorzędowym pouᵈnkty końcowe obejmowały OS, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.

Pʳ

Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. dożylnie co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku.

Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. u oᵗ Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności r

	Erlotynib n = 77#	b Erlotynib +o bewacyzumab n = 7dᵒ5#
Czas przeżycia wolny od progresji^ (miesiące) Mediana	9,7	e nⁱ 16,0
HR (95% CI) Wartość p	0,54 (0,36; 0e 9),7 z c
Całkowity wskaźnik odpowiedzi Odsetek (n) Wartość p	⁰,⁰⁰¹⁵z 63,6% (49) u₀,₄₉₅₁ˢ p	69,3% (52)
Całkowity czas przeżycia* (miesiące) Mediana	dᵒ 47,4 nᵃ	47,0
HR (95% CI) Wartość p	0,81 (0,53; 1,23) a 0,3267 ⁱ

Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród eⁿ

zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniu przled rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku.

wᵒ

^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole).

Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy OS w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r.,

ᶻ około 59% pacjentów zmarło.

pᵒ

CI, przedział ufności, HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa, NR, nieosiągnięty.

o Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. advanced and/or metastatic Renal Cell Cancer –

ᵍ mRCC)

nᵉ

ż Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianwymᵃ rakiem nerki (BO17705)

W randomizowanym badaniuᶻ III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzubmᵉabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC. 649 zrandomizowanych do y badania pacjentów (6z41 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’iego (ang.

Karnofsky Performcance Status = KPS), która wynosiła ≥ 70 %, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego uknłaⁱdu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a eᶜ

był podawlany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli

ᵗ stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były

ᵏ pᵈoᵒdᵇdʳᵘᶻaᵉni zrównoważone pod względem czynników prognostycznych.

oᵈ

Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego

Pʳ

badania zawierającym PFS. Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło PFS oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost OS o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę OS.

Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15.

u Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności oᵗ r

	BO17705 oᵇ
	Placebo + IFNᵃ	o BVᵇ + IFNᵃ d
Liczba pacjentów	322	32 e⁷
Czas przeżycia wolny od progresji (w miesiącach)		ⁱ eⁿ
Mediana (miesiące)	5,4	z c 10,2
Współczynnik ryzyka 95% Cl	₀,₅₂,z₀,₇₅ s ⁰,⁶³ pᵘ < 0,0001) ⁽ᵖ
Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi n	dᵒ 2n⁹8ᵃ	306
Współczynnik (w procentach)	a2,8%1	31,4%
	ⁱ (p < 0,0001) eⁿ

ᵃ Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 x na tydzień

oˡ

ᵇ Bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie

w z

Całkowity czas przeżycia pᵒ
Mediana (miesiące)	21,3	23,3
Współczynnik ryzyka gᵒ 95% Cl nᵉ ż	0,91 0,76, 1,10 (p 0,3360)

a Wieloczynnikowy model badawwczy regresji Coxa, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z z czasem przeżycia: płeć, liczeba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniebm do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Myotzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzykaz 0,78 (95% CI [0,63;0,96], p=0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka c zgonu pacjentów wi ramieniu badania otrzymującym bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z ramieniem otrzynmującym IFN alfa-2a.

zciu

Dziewięćdzeieᶜsię siedmiu (97) pacjentom w ramieniu otrzymującym interferon alfa-2a i 131 l pacjentom w ramieniu otrzymującym bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln t j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole.

uᵏ dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu Zⁱ imndtneirefjesrzoennuiealfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, joakinwteyrfkearzoanno to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w ramieniu otrzymujących bewacyzumab + alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a

Pʳ

wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a.

AVF2938

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami. W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów. Pięćdziesięciu trzech pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 u tygodnie razem z placebo, 54 bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mog ᵗ na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami

ʳ bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9). oᵇ Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywną odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu dᵒ występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). e i

AVF0890 eⁿ To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczn loośsćow i boezzp₁i₆eczeństwo c stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono z 1 pacjentów, 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie, 37 (n = 37)s bżeewacyzumab 10 mg/kg placebou mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, w grupie pzględnego, 2,55; otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka w p<0,001). dᵒ

Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie a otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka n względnego, 1,26; p<0,053). Czworo pacjentów miało obiektywną (częściową) odpowiedź na a leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie wynonszⁱącym 10%.

e l Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej

wᵒ

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika oᶻ

p Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 gᵒ

i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem.

nᵉ

ż GOG-0218 a

Badanie GOG-0218 było wieloowśrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab z dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IVb wᵉg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzeywnej.

z c Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie i systemowe z pownodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, brzusznejz inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom c jamy e lub miednicy.

l t Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentki w równych proporcjach do leczenia według następujących k u sche•matówG: rupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z oᵈ karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m² pc. ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.

Pʳ

Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m² pc.) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m² pc.) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.

u t Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% w trzech ramionach); o mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentówr w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem, u około 50% oᵇ pacjentów sprawność według klasyfikacji GOG w czasie włączenia do badania wynosiła 0, u 43% chorych stopień sprawności wynosił 1 i u 7% - 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (82% dᵒ w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+). Pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu e rozpoznano i odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupie CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histolnogicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupacheCPP i CPB15, z 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby c według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjnyz z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeproswadzono suboptymalną (PFS)

cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV.

pᵘ

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresjidᵒ oceniany przez badacza na podstawie obrazów radiologicznych lub stężenia CA-125 lub nasilenia objawów, zgodnie z a założeniami protokołu. Dodatkowo przeprowadzono zaplanowaną prospektywnie analizę danych z n cenzurowaniem progresji stwierdzanej na podstawie CA-125, a także przeprowadzono niezależną a ocenę parametru PFS na podstawie dokumentacji radiologicznej.

nⁱ

e W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji.

l W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznoie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzywmujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc.

raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a nastzępnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS.

pᵒ

W grupie chorych otrzymujący mcho bneowtearacpyiziumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez gᵒ

kontynuacji bewacyzumabu w (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji ne.

Wyniki badania przedstawiono w a Tażbeli 16.

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

l t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

Czas wolny od progresji¹
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Mediana PFS (miesiące)	10,6	11,6	14,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)²		0,89 (0,78, 1,02)	0,70 t o (0,61, 0,81)r
wartość p³, ⁴		0,0437	< 0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi⁵ oᵇ
	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ o ⁽ⁿd = 403)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie	63,4	66,2	e 66,0 i
wartość p		0,2341	0,2041
Całkowity czas przeżycia⁶ eⁿ
	CPP (n = 625)	CPB15 z c (n = 625) z	CPB15+ (n = 623)
Mediana OS (miesiące)	40,6	³⁸,⁸	43,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)²		1,07 (0u1, 1,25),9ˢ	0,88 (0,75, 1,04)
wartość p³		oᵖ²¹⁹⁷⁰, d	0,0641

¹ Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresjąa choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. n

² Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka.

a ³Wartość p w jednostronnym teście log rank. i

⁴ Graniczna wartość p = 0,0116. n

⁵ Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęci cah bwadilai,n giad.ye

⁶ Ostateczne wyniki analizy OS przeprowadzonej w oˡ 46,9% pacjentek zmarło.

w W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki: oᶻ

badaniapnalizie

W przewidzianej w protokole o a PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10e,4ᵍmiesiąca w ramieniu CPP i 14,1 miesiąca w ramieniu CPP, logn wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teścieaż rank < 0,0001).

W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii z nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w rbamᵉieniu CPP i 18,2 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście y log rank < 0,z0001).

analiziec

W n PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii z protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły c w ramieniu CPP i 19,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany nieeobmjęiteesjiąca ¹³,¹ ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście ˡ rank < 0,0001).

ktawˡᵒnsᵍaplóizłyczynnik

u ᵂʸⁿⁱᵏⁱ PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym sotoᵈpniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16.

Pʳ

Tabela 17. Wyniki badania GOG-218 dotyczące PFS¹ u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją²,³
	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
Mediana PFS (miesiące)	12,4	14,3	oᵗ 17,5 ʳ
Współczynnik ryzyka (95% CI)⁴		0,81 (0,62, 1,05)	0,66 oᵇ (0,50, 0,86)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją³ dᵒ
	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (ne = 242)
Mediana PFS (miesiące)	10,1	10,9	ⁱ 13,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)⁴		0,93 (0,77, 1,14)	eⁿ 0,78 z c (0,63, 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV z
	CPP (n = 153)	CPB15 uˢ (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
Mediana PFS (miesiące)	9,5	10,4 ᵖ	12,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 4		0,90dᵒ (0,70, 1,16)	0,64 (0,49, 0,82)

¹ Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według pnroᵃtokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych a 25 lutego 2010.

² Z makroskopową chorobą resztkową. ⁱ eⁿ

³ U 3,7% wszystkich chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb.

l ⁴ W porównaniu z grupą kontrolną.

wᵒ

BO17707 (ICON7)

W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowᶻanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, pᵒ

prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel wo leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub

ᵍ jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie nᵉ

stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane. W tym badaniu używano ż klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.

wᵃ

Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jaᶻjnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozbynᵉowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy.

y z Łącznie zrandomizcowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach: nⁱ

z c

Gerupa CP: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m² pc.) przez sześć 3-tygodniowych clykli.

t Grupa CPB7,5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m² pc.) przez sześć uᵏ• 3-tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, oᵈ jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).

Pʳ

Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku powyżej 65 lat. U około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 1, u 7% chorych w obu grupach stopień sprawności wynosił 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (87,7%), pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 6,9% chorych, raka jajowodu rozpoznano u 3,7% chorych, guza o mieszanym pochodzeniu – u 1,7%. U większości pacjentów stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), następną grupą pod względem liczebności były chore ze stopniem zaawansowania choroby IV (13% i 14%), z zaawansowaniem choroby w stopniu II (10% i 11%) i w stopniu I (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach u badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień oᵗ złośliwości G3). Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu

ʳ grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był oᵇ gruczolakorak surowiczy.

dᵒ Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. e i n W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu m wg/oklegnemgco. od progresji.

W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i pazklitaksel) w c pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 z raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowsanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od pᵘ

progresji.

dᵒ

Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18.

nᵃ

Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

Czas wolny od progresji a
	nⁱ
	e l (n = 764)CP o	CPB7,5+ (n =764)
Mediana PFS (miesiące)²	¹⁶w,⁹	19,3
Współczynnik ryzyka [95% CI] 2	z 0,86 [0,75; 0,98] (wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi¹ pᵒ
	CP gᵒ (n = 277)	CPB7,5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi	54,9%	64,7%
	nᵉ (wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia³ aż
w	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Mediana (miesiące) z	58,0	57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI] bᵉ	0,99 [0,85; 1,15] (wartość p = 0,8910)

¹ Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania.

y ²Analiza czasu wolnegzo ᵒᵈ progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010.

³ Ostateczna analiza OcS przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca i 2013. n z W analizie czcasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego e 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość l p w dwutstronnym teście log rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych i 1k8,3 miesiąca w grupie CPB7,5+.

CP u

Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym oᵈ

stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej Pʳanalizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18.

Tabela 19. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS¹ u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją²,³
	CP (n = 368)	CPB7,5+ (n = 383)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	17,7	19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)⁴		0,89 (0,74, 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją³
	CP (n = 154)	CPB7,5+ dᵒ (n = 140) e
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,1	16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)⁴		0,67ⁱ eⁿ z
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV (c,52, 0,87)0 z
	CP (n = 97)	CPB7,5+ uˢ (n = 104)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,1	13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)⁴	dᵒ	ᵖ 0,74 (0,55, 1,01)

u oᵗ

ʳ oᵇ

¹ Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010.

² Z lub bez maroskopowej choroby resztkowej. nᵃ

³ U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB.

a ⁴ W porównaniu z grupą kontrolną.

ⁱ

eⁿ

Nawrotowy rak jajnika

Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacwjeᵒntów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g,

ᶻ MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami pᵒ

chemioterapii.

W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu ᵍ w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w nᵉ monoterapii u pacjentów z wrżażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
W badaniu GOG-0213 ocwenᵃiano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentóᶻw z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwboᵉtnym rakiem otrzewnej.
W badaniu MO2y2224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselemz, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów c z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrnzeⁱwnej.

Badanie AVeFᶜ4095g

l Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie

ᵗ stosowᵏano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewᵘacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą io zᵈastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g). W badaniu porównywano wyniki Pʳleczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina), a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny.

Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych u inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. oᵗ r Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku oᵇ 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:

karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m² w dniu 1. i 8.) wraz z placebo co dᵒ 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepoeżądanych albo nⁱ
karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m² w dniu 1. i 8.) weraᵢz, z z bewacyzumabem (15 mg/kg mc. w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykl a następnie c wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) aż do wystąpienzia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych.

uˢ

p Głównym punktem końcowym był PFS według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej o klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowałdy: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, OS i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego.

nᵃ

a Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20.

ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 20. Wyniki badania AVF4095 dotyczące skuteczności

Czas przeżycia wolny od progresji choroby
	Ocena badacza		Ocena IRC
	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G (n = 242)	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT	oᵗ ʳ
Mediana PFS (miesiące)	8,4	12,4	8,6	12,3oᵇ
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,524 [0,425, 0,645]		0,480 [0,377, 0,6d3ᵒ1 ]
wartość p	< 0,0001		< 0,0001e
Z cenzurowaniem dla NPT	ⁱ eⁿ
Mediana PFS (miesiące)	8,4	12,4	8,6 z c	12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,484 [0,388, 0,605]		z 0,451 [0,351, 0,580]
wartość p	< 0,0001		uˢ < 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie ᵖ
	Ocena badacza		Ocena IRC dᵒ
	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G (n = 242)	Placebo + C/G (n = 242) nᵃ	Bewacyzumab + C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie	57,4%	a i 78,5% eⁿ	53,7%	74,8%
wartość p	< 0,0001 oˡ		< 0,0001
Całkowity czas przeżycia w
	Placebo+ CzG/ (n ₃₂ 2₉o) = , 42		Bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS (miesiące)	p o		33,6
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,952 [0,771, 1,176] ᵍ
wartość p	0,6479 nᵉ

ż Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem cwhoᵃroby przedstawia Tabela 21.

Tabela 21. Czas przeżyciaᶻ wolny od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia zb zᵉastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby.

y	Ocena badacza
Czas pomiędzy zakzńczeniemo c leczenia z zastosowaniem związków platynⁱy a nawrotemn z choroby	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 mieseᶜy (n = 202)ięc l
Mediana	8,0	11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)ᵗ	0,41 (0,29 -0,58)
> 12 ᵏ iesięcy (n = 282) m
ᵘ edianaM oᵈ	9,7	12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,55 (0,41 – 0,73)

Pʳ

GOG-0213

GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. u t o Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch bʳ ramion leczenia:

Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m² pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.

dᵒ

Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m² pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cyklie, a następnie i bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. eⁿ z c Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9z%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPBs. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku powyżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów pᵘ

w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u dᵒ

1,2% pacjentów w grupie CPB.

nᵃ

Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS. Głównym drugorzędowym punktem końcowym a oceny skuteczności był PFS. Wyniki przedstawiono w Tabeli 22.

Tabela 22 Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuetⁿeczności1,2

Pierwszorzędowy punkt końcowy oˡ w
Całkowity czas przeżycia (OS) p	CP oᶻ (n=336)	CPB (n=337)
Mediana OS (miesiące) o	37,3	42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)ᵃ	0,823 [CI: 0,680, 0,996]
Wartość p eᵍ	0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (forn ularzm rejestracyjny)ᵇ aż	0,838 [CI: 0,693, 1,014]
Wartość p w	0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy z
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) bᵉ	CP (n=336)	CPB (n=337)
Mediana PFS (miesiyce)ą z	10,2	13,8
Współczynnik rycyka (95% CI)z	0,613 [CI: 0,521, 0,721]
Wartość p nⁱ z	<0,0001

¹Analiza końcowa ²Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST Współczynnikc

(zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

e ᵃ l ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w eCRF (elektrokniᵗcznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = teguo do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie= pacjent nie rkcaywntdoadlroiefmdikuiuzkajcecjjisa.ię lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem doo badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji

Pʳ

Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS. Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem.

MO22224

W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu u t z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, o rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą r otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu oᵇ z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT).

Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, dᵒ topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: e i

Grupa CT (wyłącznie chemioterapia): eⁿ z
- Paklitaksel 80 mg/m² pc. w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz c 22 co 4 tygodnie. z mg/ms
- Topotekan 4 mg/m² pc. w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 ² pc. przez 30 minut w pᵘ dniach 1-5 co 3 tygodnie.
- PLD 40 mg/m² pc. w postaci wlewu dożylnego 1 mg/mind wᵒyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu produkt leczniczy można podawać w postaci 1-godzinnego wlewu. nᵃ
Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab):

Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniui z bewacyzumabem 10 mg/kg mc.

n w postaci wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg mc. co 3 e tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m² pc. w dniach 1–5 oˡ

co 3 tygodnie).

w z Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zpakᵒończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas brozusznej.

przeżycia pacjentek powinien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane g radioterapii miednicy mniejszej lub jamey U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV nan wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Odsetek pacjentek aż u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w ramieniu w leczonym chemioterapią, a 29,8% i 9,0% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem. Informacja o rasie b pyałcaje dnotsetkęzpna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy Całkowita białej. Średni wiek wynosił 61,0 (zakres: 25−84) lat. Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało bᵉ

więcej niż 75 lat. częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła y 8,8% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 43,6% w ramieniu leczonym chemioterapią + z bewacyzumabem (wc większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do i przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 nniepożądanych miesiąca, w pozrównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie eᶜ

leczonej chlPemFSioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dtlwa wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla wieku < 65 i ≥ 65 lat.

uᵏ

podgrup

Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały oᵈ

odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz OS. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23.

Pʳ

Tabela 23 Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
	CT (n=182)	CT+BV (n=179) oᵗ
Mediana (miesiące)	3,4	6,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)	ʳ 0,379 [0,296; 0,485] oᵇ
Wartość p	<0,0001 dᵒ
Drugorzędowe punkty końcowe e
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie ** nⁱ
	CT (n=144)	e CT+BV z c (n=142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie	18 (12,5%)	z s 40 (28,2%)
Wartość p	pᵘ0070,0
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***	dᵒ
	CTna (n=182)a	CT+BV (n=179)
Mediana OS (miesiące)	i 3,31 n	16,6
Współczynnik ryzyka (95% CI)	e 0,870 [0,678; 1,116] oˡ
Wartość p	w 0,2711

Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi.

Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstaᶻwie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r.

**Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą nap pᵒoczątku badania.

***Analizę końcową OS przeprowadzono po odonotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania.

ᵍ Badanie spełniło pierwszorzędowy punnkᵉt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, aż leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących w bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m² pc. topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu

ᶻ z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub bᵉ

nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia y wolnego od progresji choroby. Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od z stosowanej chemiocterapii wykazały poprawę we wszystkich kohortach (paklitaksel, topotekan i PLD) związana z zastosowaniem bewacyzumabu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 24.

nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 24 Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

	Chemioterapia	Chemioterapia+ bewacyzumab
Paklitaksel	n=115
Mediana PFS (miesiące)	3,9	9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,47 [0,31, 0,72]
Mediana OS (miesiące)	13,2	22,4 oᵇ
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,64 [0,41, 0,99] dᵒ
Topotekan	n=120 e
Mediana PFS (miesiące)	2,1	i ⁶,²
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,28 [0,18, 0,44] eⁿ
Mediana OS (miesiące)	13,3	z 13,8 c
Współczynnik ryzyka (95% CI)	1,07 [0,70, 1,63] z s
PLD	n=126 pᵘ
Mediana PFS (miesiące)	3,5	o77] 5,1 d
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,53 [0,36, 0,
Mediana OS (miesiące)	a 14,1 n	13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)	[0,61, 1,35] ⁰,a¹⁹

u t o r

i Rak szyjki macicy

eⁿ

GOG-0240 oˡ

Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skwojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym oᶻ

rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, p otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II

oI.

g W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia:

e wlewun

Paklitaksel 135 mg/m² pc. w pżostaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m² pc. w postaci a dożylnego w dniu 2, co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m² pcw. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m² pc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub z

Paklitaksel 175 mg/m² pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m² pc. w pobstᵉᵃᶜⁱ wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w) y
Paklitaksel 13z5 ᵐᵍ/ᵐ² pc. w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna c 50 mg/m² pci. w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci ₂n wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub z

Paklitaksel 175 mg/m² pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna c meg/m w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci l wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub ⁵₅⁰₀t 175 mg/m² pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna uᵏPak mligta/kms²el pc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)

oᵈ

Pʳ• Paklitaksel 175 mg/m² pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m² pc. w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 (q3w)

Paklitaksel 175 mg/m² pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m² pc. w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)

Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowyrak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii. Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor u VEGF. oᵗ

ʳ Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20−83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat oᵇ (zakres: 22−85) w grupie leczonej chemiotarapią+bewacyzumabem; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku dᵒ

powyżej 65 lat.

e Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjenteⁱk była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymuejąⁿcej z chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie c otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapizę+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w uˢ

grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab),

ᵖ miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemdioᵒterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64n,4ᵃ% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS. Drugorzędoⁱwe punkty końcowe obejmowały PFS i eⁿ

odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pielrwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26, kolejno. wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 25 Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

	Chemioterapia (n=225)	Chemioterapia + bewacyzumab (n=227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy o
r Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna⁶ oᵇ
Mediana (miesiące)¹	12,9	16,8
Hazard ratio [95% CI]	0,74 [0,58, 0,94] (wartość p⁵ = 0,0132) dᵒ
Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji⁷ e
Mediana (miesiące)¹	13,3	16,8i 0,0126)
Hazard ratio [95% CI]	0,76 [0,62, 0,94] eⁿ (wartość p⁵,⁸ = z
c Drugorzędowe punkty końcowe z s
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna⁶ pᵘ
Mediana PFS (miesiące)¹	₀,₆₆o 6,0 d	8,3
Hazard ratio [95% CI]	[0,54, 0,81] (wartość p⁵ <0,0001) nᵃ
Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna⁶ a %) i
Pacjentki odpowiadające na leczenie (współczynnik odpowiedzi²)	76 (33,8 eⁿ	103 (45,4 %)
95% CI dla wspólczynników odpowiedzi³	[oˡ6%, 40,4%]27,	[38,8%, 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi	w 11,60%
95% CI dla różnicy we współczynnikach odpowiedzi⁴ p	z [2,4%, 20,8%] o
Wartość p (test chi-kwadrat) caokowitął	0,0117

u t

¹ estymator Kaplan-Meiera g

² Pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą odpowiedzią - potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z miernzaᵉlną chorobą na początku badania

³ 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera.

aż

⁴ Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona

⁵ test logarytmiczny rang (za stratywfikacją)

⁶ analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową eᶻ

⁷ analiza po dłuższym czasieb obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 ⁸ wartość – p dodana jest w celach opisowych y z c nⁱ

eᶜ

l t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 26 Całkowity czas przeżycia pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

Porównanie leczenia	Inny czynnik	Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna¹ Współczynnik ryzyka (95% CI)	Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji² Współczynnik ryzyka (95% CI)
Bewacyzumab vs. Nie bewacyzumab	Cisplatyna+ Paklitaksel	0,72 (0,51, 1,02) (17,5 vs.14,3 miesięcy; p = 0,0609)	oᵗ 0,75 (0,55, 1,01) 0,0584)r (17,5 vs.15,0 miesięcy; p = oᵇ
Bewacyzumab vs. Nie bewacyzumab	Topotekan+ Paklitaksel	0,76 (0,55, 1,06) (14,9 vs. 11,9 miesięcy; p = 0,1061)	0,79 (0,59, 1,07) o (16,2 vs. 12,0 miesi, cy56d 0,1342) (0,85ę 1, ; p =)
Topotekan+ Paklitaksel vs. Cisplatyna+ Paklitaksel	Bewacyzumab	1,15 (0,82, 1,61) (14,9 vs. 17,5 miesięcy; p = 0,4146)	1,15 e i (16,2 vs 17,5 miesin₁,;₄ p₎ = 0,3769)ęcy ₅
Topotekan+ Paklitaksel vs. Cisplatyna+ Paklitaksel	Nie Bewacyzumab	1,13 (0,81, 1,57) (11,9 vs.14,3 miesięcy; p = 0,4825)	1,08 (0,e0,8 z (12,0 vs 15,0c iesięcy; p = 0,6267) m z

¹ analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową uˢ

² analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 oᵖ

Dzieci i młodzież d

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczącychn pᵃacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym a rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowyi ch (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem eⁿ

rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jlajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka o prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wₘₐ

wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek z rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blasto i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy. pᵒ

Glejak o wysokim stopniu złośliwości

gᵒ

Nie stwierdzono działania przeciwnowotwgoorowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynonteᵉkanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złoś bleiwzpoiśecciz weńysktawzoujące wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających aż danych, aby określić i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym w glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.

badaniu zBTC-022

W jednoramiennym P 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o bᵉ

wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IVy stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym z [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych c bewacyzumabem wi dawce 10 mg/kg mc, w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w n skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m² pc.) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby. Nie z stwierdzono ocbTioekktsyywcznnyocśhci (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (wg kryteriów Macdonaldea). i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie l oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym.

ᵂ reutrᵏospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję o (3ᵈ ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych Pʳbewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z irynotekanem (125 mg/m² pc.) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda).

W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do <18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu:

w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie co 2 tygodnie.

Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie u t czasu przeżycia wolnego od zdarzeń (ang. event-free survival – EFS) (ocenianego przez Centralną o Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee – CRRC)) w ramieniu,r w którym dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu oᵇ z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla dᵒ wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS ocenianych przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniue RT/T i w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.

eⁿ

z Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u c 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnzamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (Stosowsanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

pᵘ

Mięsak tkanek miękkich dᵒ

W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z standardowe nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nᵃ

nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie (terapia indukcyjna IVADO/IVA a +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez n bewacyzumabu (2,5 mg/kg mc./tydzień) e przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził stoatˡₗy₎s, tycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (EFS, ang. event-free surwviva stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, pzrzy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% badania

CI: 0,61, 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ pᵒ

oceniający pomiędzy dwoma ramionami wyniosła 18% (CI: 0,6%, 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed gᵒ

otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%, 95% CI: 25, 2%, 47, e 9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54, 0%, 95% CI: 40, 9%, 66, 6%) w ramieniu z n bewacyzumabem + chemioterapia. Ostateczny punkt końcowy w analizach OS nie wykazał istotnej korzyści klinicznej z dodania bewaacżyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów.

w W badaniu klinicznym BO20924, dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśbniᵉakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczącey stosowania u dzieci patrz punkt 4.2).

z c Częstość występowi ania zdarzeń niepożądanych, w tym zdarzeń niepożądanych w stopniu ≥ 3 i n.

ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion z nie wystąpiło zdarzenie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją cheoᶜroby W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze l złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.

tłaściwości

Danue ᵏᵂ farmakokinetyczne

5.2 oᵈ farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych Pʳprzeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg mc.

Dystrybucja

Typowa objętość kompartmentu centralnego (Vc) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (Vₚ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi.

Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u u mężczyzn (+ 20%) niż u kobiet. oᵗ

bʳ Biotransformacja

o Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku znakowanego izotopem 125I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu dᵒ

natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą ro gzłkółwadnuiee i proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą n od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przeez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. z c z Eliminacja s większuy

Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po kompartmentach, okresp skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był u mężczyzn (+17%) niż

u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch półtrwania w fazie eliminacji dᵒ

wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny a n Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens aporównaniu bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy i oraz 7 % szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach medianye. ⁿ l o Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentóww

W celu ustalenia wpływu zmiennych dem doogrroasfłiycczhzny wcyhk aanzaalnizoowano farmakokinetykę populacyjną zależności u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U brak znaczących różnic pᵒ

w farmakokinetyce bewacyzumabu w od wieku.

o oceniającychg

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

e Nie przeprowadzono badań farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną n czynnością nerek, gdyż nerki nie są ż głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.

wᵃ

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

z Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyżb wᵉątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. y z c Dzieci i młodzież

i Farmakokinetyknę boepwulaaccyyzjunmeja. bu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 farmakokinetyzki miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu c e p Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji l bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników t uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z k malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwaᵘgę masę ciała.

oᵈ

Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu

Pʳ

farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

u t W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazjio nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach r

ᵢ bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. oᵇ U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawk klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające.

dᵒ

Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie beyły prowadzone. nⁱ wpływueₐ Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia z n płodność.

ców

Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ bzadania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęchesrzyk jajnikowych oraz u zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak p również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.

dᵒ

Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i nᵃ

zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu.

aₑ

Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których i najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy oko płuon 3k-ckireotni większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Informacje o waedⁿach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w oˡ 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i

4.8 Działania niepożądane. w

pᵒ

6.1 Substancje pomocnicze

gᵒ

nᵉ

Trehalozy dwuwodzian

Sodu octan trójwodny aż

Kwas octowy w

Polisorbat 20

Woda do wstrzykiwań ᶻ

bᵉ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

produktzu

c Nie mieszać leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. nⁱ

Obserwowanozależny

c e z od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem l glukozy (5%).

t uᵏᴼᵏʳᵉˢ ważności

6.3

Noiᵈeotwarta fiolka

Pʳ

3 lata

Produkt leczniczy po rozcieńczeniu

Przygotowany do infuzji roztwór produktu Onbevzi zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie u zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna oᵗ osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C,

ʳ chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki. oᵇ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed śewⁿiatłem.

z c Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punktz 6.3.

uˢ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

oᵖ

4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 100 mg bewacyzumabu d 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 400 mg bewacyzumabu nᵃ

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

a i 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania eⁿ oˡ

Nie wstrząsać fiolką. w z Produkt Onbevzi powinien zostać przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą pᵒ

do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania produktu leczniczego Onbevzᵤi należy użyć jałowej igły i strzykawki.

gᵒ

Wymaganą do podania dawkę bewacyzumab należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu nᵉ

do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 magżz/yml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę leku Onbevzi można rozcieńczywć pr użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% do całkowitej objętości 100 ml.

Przed parenteralnym podbaneziaewmie prraoduktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkty nie żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.

z poliolefinclub

Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem Onbevzi a polichlorkiem winylu, i torbami z n zestawami do infuzji.

c Onbevzi jeset prᶻoduktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych l konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy t usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

uᵏ

d 7o. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pʳ

Samsung Bioepis NL B.V.

Olof Palmestraat 10

2616 LR Delft

Holandia

[email protected]

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU u t EU/1/20/1499/001 – fiolka 100 mg/4 ml o EU/1/20/1499/002 – fiolka 400 mg/16 ml

ʳ oᵇ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

e Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 stycznia 2021 ⁱ eⁿ

z c 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTzU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO s pᵘ

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków: http://www.ema.europa.eu

dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

ANEKS II

a i A. WYTWÓ RCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ

ORAZ WYTWÓ RCA ODPOWIEDeZⁿIALNY ZA ZWOLNIENIE

SERII oˡ

w B. WARUNKI LUB OGRANICzZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

pᵒ

C. INNE WARUNKI I WoYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

eᵍ

n D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I

SKUTECZNEaGżO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO w

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓ RCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓ RCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej

u t Biogen (Denmark) Manufact. ApS o Biogen Allé 1 r Hillerød, 3400,

oᵇ Dania

dᵒ

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

e i Biogen (Denmark) Manufact. ApS n

Biogen Allé 1 e

Hillerød, 3400, z c Dania z

uˢ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA oᵖ

d Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, patrz punkt 4.2).

nᵃ

DOTYCZĄCEa

i C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOPUSZCZENIA DO OBROTU eⁿ

Okresowo aktualizowane sprawozdania dotyoczˡące bezpieczeństwa (PSURy) w Wymagania do przedłożenia okresowych raportówzo bezpieczeństwie stosowania tego produktu o leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w p art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

gᵒ

nᵉ

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I

SKUTECZNEGO STOSOaWżANIA PRODUKTU LECZNICZEGO w

Plan zarządzania ryzzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialnyb poᵉdejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmyakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozzwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

c nⁱ

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

raziezzmiany

na żącdanie Europejskiej Agencji Leków;
w e systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych l które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku t kuinzfyosrkmaanciaji, istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

ANEKS III

a OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOⁱTKA DLA PACJENTA eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ a ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO TEKTUROWE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO	oᵗ r
Onbevzi 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji bewacyzumab	oᵇ dᵒ e
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ	i
	eⁿ
Każda fiolka zawiera 100 mg bewacyzumabu.	z c z s
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

pᵘ, ʷᵒᵈᵃ

Trehalozy dwuwodzian, sodu octan trójwodny, kwas octowy, polisorbat 20 do wstrzykiwań.

dᵒ

nᵃ

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA a i Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 4 ml roztworu eⁿ l 100 mg/4 ml

wᵒ

z 5. SPOSÓ B I DROGA(I) PODANIA

pᵒ

o Do podawania dożylnego po rozcieńczeniu

g Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

nᵉ

aż

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄ PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO w W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI z Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

bᵉ

y z 7. INNE OSTRcZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE nⁱ

z c e

TERl MIN WAŻNOŚCI

kᵗ

u ważności (EXP)

ᵀ₉ᵉʳᵐⁱⁿ

od. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Pʳ

Przechowywać w lodówce.

Nie zamrażać.

Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

u t o 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

ʳ oᵇ Samsung Bioepis NL B.V.

Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft dᵒ

Holandia

e nⁱ

e 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU z c z EU/1/20/1499/001

uˢ

p 13. NUMER SERII

dᵒ

Nr serii (Lot)

nᵃ

a i 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

eⁿ

oˡ

w 15. INSTRUKCJA UŻYCIA

pᵒ

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

ⱼᵢ

gᵒ

Zaakceptowano uzasadnienie braku informac systemem Braille’a.

nᵉ

17. NIEPOWTARZALNY IwDᵃENTYFIKATOR – KOD 2D

z Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

bᵉ

NIEPOWTARzZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

c nⁱ

z SN

NN eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

FIOLKA

u oᵗ 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA

ʳ oᵇ Onbevzi 25 mg/ml jałowy koncentrat

bewacyzumab

dᵒ

iv. po rozcieńczeniu

e ⁱ

2. SPOSÓ B PODAWANIA eⁿ z c z 3. TERMIN WAŻNOŚCI

uˢ

EXP ᵖ dᵒ

4. NUMER SERII nᵃ a Lot

ⁱ

eⁿ

l 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY wᵒ

JEDNOSTEK

100 mg/4 ml	ᶻ pᵒ o
6. INNE	ᵍ

nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO TEKTUROWE

u 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO oᵗ r Onbevzi 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji oᵇ bewacyzumab dᵒ

e 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

eⁿ

Każda fiolka zawiera 400 mg bewacyzumabu.

z c z s 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH pᵘ

Trehalozy dwuwodzian, sodu octan trójwodny, kwas octowy, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.

dᵒ

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OnPAᵃKOWANIA a Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji i

1 fiolka zawiera 16 ml roztworu

eⁿ

400 mg/16 ml l

wᵒ

5. SPOSÓ B I DROGA PODANIA

oᶻ

p Do podawania dożylnego po rozcieńczeniu

Należy zapoznać się z treścią ulotki przedg zᵒastosowaniem leku.

nᵉ

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO aż

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI w

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

ᶻ bᵉ

y 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE z c i n

TERMzIN WAŻNOŚCI

c e Termin walżności (EXP)

kᵗ

u WARUNKI PRZECHOWYWANIA

oᵈ

Przechowywać w lodówce.

Pʳ

Nie zamrażać.

Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

u 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO oᵗ

ʳ Samsung Bioepis NL B.V.

oᵇ Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft

Holandia

dᵒ

e 12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ⁱ eⁿ

z EU/1/20/1499/002

c z

uˢ

13. NUMER SERII

ᵖ Nr serii (Lot) dᵒ

nᵃ

14. OGÓ LNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

a i

eⁿ

15. INSTRUKCJA UŻYCIA l

wᵒ

z 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEoM BRAILLE’A informacjipystemem

Zaakceptowano uzasadnienie braku s Braille’a.

gᵒ

17. NIEPOWTARZALNY IDENnTᵉYFIKATOR – KOD 2D aż

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

w z 18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA bᵉ

y PC

z SN c

NN nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

FIOLKA

u oᵗ 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA

ʳ oᵇ Onbevzi 25 mg/ml jałowy koncentrat

bewacyzumab

dᵒ

iv. po rozcieńczeniu

e ⁱ

2. SPOSÓ B PODAWANIA eⁿ z c z 3. TERMIN WAŻNOŚCI

uˢ

EXP ᵖ dᵒ

4. NUMER SERII nᵃ a Lot

ⁱ

eⁿ

l 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY wᵒ

JEDNOSTEK

400 mg/16 ml	ᶻ pᵒ o
6. INNE	ᵍ

nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

B. ULOTKA DLA PACJENTA

a ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Onbevzi 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji bewacyzumab

u Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie oᵗ zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Użytkownik leku też może w tym pomóc,

ʳ zgłaszając wszelkie działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu leku. Aby dowiedzoieᵇć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.

dᵒ

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona e informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. ⁱ eⁿ
W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkcie możliwe objawy z niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

uˢ

Spis treści ulotki: ᵖ dᵒ

Co to jest Onbevzi i w jakim celu się go stosuje
Informacje ważne przed zastosowaniem leku Onbevzi nᵃ
Jak stosować Onbevzi

Możliwe działania niepożądane i
Jak przechowywać lek Onbevzi

eⁿ

Zawartość opakowania i inne informacje l

wᵒ

1. Co to jest Onbevzi i w jakim celu się go stᶻosuje pᵒ

Lek Onbevzi zawiera jako substancję czynną bewacyzumab, która jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (rodzaj bigałᵒka, które jest w normalnych warunkach produkowane przez układ immunologiczny w celu obrony przed zakażeniami i rakiem). Bewacyzumab łączy się wybiórczo z białkiem nazywanym ludnzkᵉim czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (ang. vascular endothelial growth factor - VEGF), które jest obecne w wyściółce naczyń krwionośnych i aż limfatycznych w organizmie. Białko VEGF powoduje wzrost naczyń krwionośnych w obrębie guza, w co umożliwia zaopatrzenie go w tlen i substancje odżywcze. Połączenie bewacyzumabu z VEGF, powoduje zatrzymanie wzrosztuą guza nowotworowego poprzez zahamowanie powstawania naczyń krwionośnych, które zaopatruj guza w tlen i substancje odżywcze.

bᵉ

Onbevzi jest lekiem o,n sytosooswowanaynmy w leczeniu dorosłych chorych na zaawansowanego raka okrężnicy z lub odbytnicy. Jest st w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę.

c i n Onbevzi stosujze się również w leczeniu dorosłych chorych na rozsianego raka piersi. Podczas leczenia chorych na racka piersi, lek podaje się jednocześnie z lekami chemioterapeutycznymi nazywanymi e paklitaksel lub kapecytabina.

l t stosuje się również w leczeniu dorosłych chorych na zaawansowanego

Onbuevᵏzi

raka płuca. Lek będzie podawany łącznie ze schematem chemioterapii niedrobnokomórkowego obejmującym stosowanie platyny.

oᵈ

PʳOnbevzi stosuje się również w leczeniu dorosłych chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, jeśli komórki nowotworu wykazują określone mutacje białka nazywanego receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Lek jest podawany w skojarzeniu z erlotynibem.

Onbevzi stosuje się również w leczeniu dorosłych chorych na zaawansowanego raka nerki. Podczas leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki, lek podaje się jednocześnie z lekiem o nazwie interferon.

Onbevzi jest również stosowany w leczeniu dorosłych chorych na zaawansowanego raka jajnika, raka u t jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. U pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub o pierwotnym rakiem otrzewnej lek jest podawany w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem. r oᵇ U dorosłych chorych na zaawansowanego raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których doszło do nawrotu choroby co najmniej po 6 miesiącach od czasu, kiedy po raz ostatᵢnₑi dᵒ

otrzymali chemioterapię zawierającą pochodną platyny, Onbevzi będzie podawany jednocześn z karboplatyną lub gemcytabiną lub z karboplatyną i paklitakselem. e i n U dorosłych chorych na zaawansowanego raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotneego raka otrzewnej, u których doszło do nawrotu choroby przed upływem 6 miesięcy od czasu, kiedy pzo raz ostatni c otrzymali chemioterapię zawierającą pochodną platyny, produkt Onbevzi będzzie podawany w skojarzeniu z paklitakselem lub topotekanem lub pegylowaną liposomalną dosksorubicyną.

pᵘ

Onbevzi stosuje się również w leczeniu dorosłych chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. Onbevzi jest stosowany w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną dᵒ

lub alternatywnie z paklitakselem i topotekanem u chorych które nie mogą być leczone związkami platyny.

nᵃ

a 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Onbneⁱᵛᶻⁱ e l Kiedy nie stosować leku Onbevzi o

jeśli pacjent ma uczulenie na bewacyzumab luwb którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

innoeᶻ

jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na produkty wytwarzane z komórek p jajnika chomika chińskiego (CHO) lub rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. o
jeśli pacjentka jest w ciąży.

eᵍ

n Ostrzeżenia i środki ostrożności ż

Przed rozpoczęciem stosowania leaku Onbevzi należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. w z

Onbevzi może zwiększyć ryzyko wystąpienia perforacji (przedziurawienia) jelita. Należy poinformować lekabrzᵉa, jeśli u pacjenta rozpoznano choroby powodujące zmiany zapalne w obrębie jamy bryzusznej (np. zapalenie uchyłka, wrzody żołądka, zapalenie jelit związane z chemioterapiąz).

Onbevzic

nⁱ

Lek może zwiększać ryzyko powstania nieprawidłowych połączeń pomiędzy organami z lub naczyniami. Ryzyko wystąpienia połączeń pomiędzy pochwą i jakąkolwiek częścią jelit c e się zwiększyć u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki możle macicy.

t k u ᴸᵉᵏ ten może zwiększyć ryzyko krwawienia po zabiegu lub zwiększyć ryzyko opóźnienia

gojenia ran po zabiegu chirurgicznym. Gdy planowany jest u pacjenta zabieg chirurgiczny lub oᵈ jeśli pacjent miał większy zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 28 dni lub jeśli u pacjenta nie Pʳ wygoiły się jeszcze rany po operacji, nie należy stosować leku Onbevzi.
Onbevzi może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiego zakażenia skóry lub tkanek położonych głębiej pod skórą, szczególnie w przypadku przedziurawienia jelita lub problemów dotyczących gojenia ran.
Lek Onbevzi może zwiększać częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Jeśli u pacjenta stwierdzono nadciśnienie tętnicze (podwyższone ciśnienie krwi), które nie jest dobrze kontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy skonsultować to z lekarzem, ponieważ jest istotne, aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Onbevzi lekarz upewnił się, czy ciśnienie u tętnicze krwi jest dobrze kontrolowane.

t o

Jeśli pacjent ma lub w przeszłości miał tętniaka (powiększenie i osłabienie ściany naczynia r krwionośnego) lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego.

oᵇ

Lek ten może zwiększać ryzyko pojawienia się białka w moczu, szczególnie, jeśli pacjent dᵒ choruje na nadciśnienie tętnicze.

e i

Ryzyko wystąpienia zakrzepów w tętnicach (rodzaj naczyń krwionośnych), monże być e zwiększone jeśli pacjent ma ponad 65 lat, ma cukrzycę lub występowały u niego zakrzepy w z tętnicach w przeszłości. Należy powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ zackrzepy w tętnicach mogą spowodować zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. z

uˢ

Onbevzi może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepów w żyłach (rodzaj naczyń p krwionośnych).

dᵒ

Lek ten może powodować krwawienie, zwłasz pcrzzay kjmrwoawwaineenie związane z guzem. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta lub w jego rodzinienwᵃystępuje skłonność do problemów z krwawieniem lub z jakiegokolwiek powodu są leki przeciwko tworzeniu się a zakrzepów krwi w naczyniach.

nⁱ

Jest możliwe, że Onbevzi może zwiększyć ryzyko krwawienia w mózgu i wokół niego. Należy oˡ powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta zdiagnozowano przerzut nowotworu do mózgu.

wₖₒ

Jest możliwe, że Onbevzi może zwiększyć ryzy krwawienia w płucach, łącznie z odkrztuszaniem lub pluciem krwią. Napleᵒży powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent wcześniej zauważył takie objawy.

gᵒ

Lek Onbevzi może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności serca. Jest ważne, aby lekarz wiedział, czy pacjent kiedykolwnieᵉk otrzymywał antracykliny (np. doksorubicynę - specjalną chemioterapię wykorzystywaną w leczeniu niektórych nowotworów), był poddawany aż radioterapii klatki piersiowej lub miał chorobę serca.

w z

Lek ten może powodować zakażenia oraz zmniejszać liczbę neutrofili (jednego z typów białych krwinek, które chronią organizm przed zakażeniami).

bᵉ

Jest możliwe, że Onbevzi może powodować nadwrażliwość (w tym wstrząs anafilaktyczny) i z (lub) reakcjec podczas wlewu (reakcje związane z wstrzyknięciem leku). Należy powiedzieć ᵤ lekarzowin, fⁱarmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent miał w przeszłości kłopoty po wstrzyknzi.ęci leku, takie jak zawroty głowy/ uczucie omdlenia, duszność, obrzęk lub wysypka na skórze eᶜ l
Otbjawy rzadkiej choroby neurologicznej zwanej zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) były powiązane z leczeniem lekiem uᵏ(naanpga.dy Onbevzi. Jeśli u pacjenta występują bóle głowy, zaburzenia widzenia, stany splątania lub oᵈ drgawkowe z towarzyszącym wysokim ciśnieniem tętniczym lub bez niego należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

Pʳ

Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, nawet jeśli powyższe stwierdzenia dotyczyły jedynie pacjenta w przeszłości.

Przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia lekiem Onbevzi:

jeżeli występuje lub w przeszłości występował u pacjenta ból w jamie ustnej lub ból zębów i (lub) szczęki/żuchwy, opuchlizna lub owrzodzenie wewnątrz jamy ustnej, drętwienie szczęki lub żuchwy, uczucie ciężkości szczęki lub żuchwy lub obluzowania zęba należy niezwłocznie u poinformować o tym lekarza.
jeżeli u pacjenta planowane jest inwazyjne leczenie stomatologiczne lub operacja oᵗ stomatologiczna należy poinformować lekarza stomatologa o przyjmowaniu leku Onbevzi, ʳ zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował także lek z grupy bisfosfonianów w postaci oᵇ wstrzyknięcia do krwi.

dᵒ

Lekarz może zalecić pacjentowi kontrolę stomatologiczną przed rozpoczęciem leczenia lekiem

Onbevzi. e i

Dzieci i młodzież late, nponieważ z Nie zaleca się stosowania leku Onbevzi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 nie c określono bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania w tych grupach chorzych.

s u Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej

18 lat leczonych lekiem Onbevzi.

ᵖ dᵒ

Lek Onbevzi a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych nᵃ

obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

a zwanyim

Jednoczesne stosowanie leku Onbevzi z innym lekiem n jabłczanem sunitynibu (lek stosowany e z powodu raka nerki i raka przewodu pokarmowego) może powodować ciężkie objawy niepożądane. Należy omówić to z lekarzem, aby upewnić się, że nieo zˡastosuje się jednocześnie tych leków.

wiersi.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przy rjamkzuaje terapię opartą na lekach zawierających platynę lub taksany z powodu raka płuc lub rozsianego p Takie leczenie w skojarzeniu z lekiem pᵒ

Onbevzi może zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych.

ostatniootrzymywano

Należy poinformować lekarza, czy o lub otrzymuje się radioterapię.

eᵍ

n Ciąża, karmienie piersią i wpływ nża płodność

Nie stosować leku Onbevzi w trakacioez cwiąóżjy. Onbevzi może spowodować uszkodzenie nienarodzonego dziecka, ponieważ może h paamcjeonwwtaaćₒr nowych naczyń krwionośnych. Lekarz prowadzący powinien poinformować z metodach antykoncepcji w czasie terapii lekiem Onbevzi i co najmniej przez 6 miesięcy od momentu podania ostatniej dawki leku Onbevzi.

bᵉ

Należy natychmiast poyinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży, zaszła w ciążę w trakcie terapii lekiem Onbevzzi lub zamierza być w ciąży w niedalekiej przyszłości.

c i w

ostatnienj

Nie karmić piersią trakcie terapii lekiem Onbevzi i co najmniej przez 6 miesięcy od momentu z podania dawki leku Onbevzi, ponieważ lek może negatywnie wpływać na wzrost i rozwój dziecka. eᶜ

l t może wpłynąć niekorzystnie na płodność kobiety. W celu uzyskania dodatkowych k Onbuevzi skonsultować się z lekarzem.

infordmacji, należy

Porzᵈe zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Pʳ

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn

Nie stwierdzono, żeby lek Onbevzi powodował u pacjenta zmniejszenie zdolności kierowania pojazdami, posługiwania się narzędziami lub obsługi maszyn.

Jednakże, u chorych przyjmujących lek Onbevzi zgłaszano przypadki senności i omdlenia. Jeżeli wystąpią objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

Ważna informacja o niektórych składnikach leku Onbevzi

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. u oᵗ r 3. Jak stosować Onbevzi

oᵇ

Dawka i częstość podawania

dᵒ

Dawka leku Onbevzi wymaga dostosowania w zależności od masy ciała pacjenta i rodzaju nowotworu, jaki będzie leczony. Zalecana dawka wynosi 5 mg, 7,5 mg, 10 mg lub 15 meg na kg masy i ciała pacjenta. Lekarz prowadzący zaleci dawkę odpowiednią dla danego pacjenta. Lek Onbevzi jest podawany co 2 lub 3 tygodnie. Ilość infuzji dożylnych podawanych pacjentowi zaleeżynsięo,dżteego, jaka jest odpowiedź na leczenie, lek powinien być podawany do momentu, gdy stwierdzza przestał on c być skuteczny w hamowaniu wzrostu nowotworu. Kwestie te mogą być przedyzskutowane z lekarzem prowadzącym. s pᵘ

Sposób i droga podania

będzie

Nie wstrząsać fiolką. Lek Onbevzi jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji. W dᵒ

zależności od zaleconej dawki, całość lub część zawartości fiolki rozcieńczona w roztworze a chlorku sodu przed podaniem pacjentowi. Lekarz lub pielęgniarka poda rozcieńczony w ten sposób lek n Onbevzi w formie infuzji dożylnej (kroplówka do żyły). Pierwsza infuzja będzie podawana w ciągu 90 a minut. Jeżeli pacjent dobrze tolerował pierwsze podanie, druga infuzja może być podawana w ciągu i 60 minut. Kolejne można podawać w ciągu 30 minut.

eⁿ

Podawanie leku Onbevzi powinno być czasowo przoerˡwane, jeżeli:

u pacjenta występują poważne przypadki podwwyższonego ciśnienia krwi, wymagające leczenia z zastosowaniem leków obniżających ciśnienize, o
u pacjenta wystąpią problemy z gojeniem ran po zabiegu chirurgicznym, p
pacjent poddawany jest zabiegowi chirurgicznemu.

o g Podawanie leku Onbevzi powinno być zakończone, jeżeli:

u pacjenta występują poważne n prᵉzypadki podwyższonego ciśnienia krwi, które nie poddaje się leczeniu lekami przeciwnadciśnieniowymi lub, gdy wystąpi nagłe znaczne podwyższenie aż ciśnienia, w
u pacjenta występuje białko w moczu oraz objawy obrzęku całego ciała,
u pacjenta występuje pzerforacja (dziura) w ścianach przewodu pokarmowego,
u pacjenta występuje nieprawidłowe połączenie lub przejście w kształcie rurki między tchawicą bᵉ i przełykiem, między narządami wewnętrznymi i skórą, między pochwą i jakąkolwiek częścią jelit lub między y innymi tkankami, które zazwyczaj nie są ze sobą połączone (przetoka), z ocenione przez lekarza jako poważne, c i
u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie skóry lub tkanek położonych głębiej pod skórą n
u pacjenzta występują zakrzepy w tętnicach, c
u pacjenta występują zakrzepy w naczyniach krwionośnych płuc, e
u palcjenta występuje jakiekolwiek poważne krwawienie.

kᵗ

większej niż zalecana dawki leku Onbevzi

Zastuosloewkaarnzeiem, farmaceutą

u pacjenta może wystąpić ciężka migrena. W takim przypadku należy pilnie skontaktować się z

oᵈ lub pielęgniarką.

r P

Pominięcie zastosowania leku Onbevzi

lekarz prowadzący podejmie decyzję, kiedy powinna być podana następna dawka leku Onbevzi. Pacjent powinien omówić to z lekarzem prowadzącym.

Przerwanie stosowania leku Onbevzi

Przerwanie podawania leku Onbevzi może spowodować zatrzymanie wpływu na wzrost nowotworu. Nie należy przerywać stosowania leku Onbevzi, chyba że zostało to uzgodnione z lekarzem prowadzącym.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się u do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. oᵗ r oᵇ 4. Możliwe działania niepożądane

dᵒ Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

e i Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarkei. ⁿ z c Poniżej wymienione działania niepożądane były obserwowane, gdy Onbevzi bzył stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Nie oznacza to koniecznie, że działania te były psowodowane przez lek Onbevzi.

pᵘ

Reakcje alergiczne

dᵒ

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna należy natychmiast poinformować lekarza lub innego członka zespołu a medycznego. Objawy takiej reakcji mogą obejmować: trudności w oddychaniu lub ból w klatce n piersiowej. Może również wystąpić rumień, nagłe zaczerwienienie skóry, wysypka skórna, dreszcze a i uczucie zimna, nudności lub wymioty, obrzęk, zawroty głowy, szybkie bicie serca i utrata i przytomności.

eⁿ

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem wo pˡrzypadku wystąpienia któregoś z poniższych działań niepożądanych. w z o Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą występować bardzo często (mogą wystąpić u więcej p niż 1 na 10 osób) należą:

podwyższone ciśnienie krwi, gᵒ
uczucie zdrętwienia lub mrowienia w dłoniach i stopach,
zmniejszona liczba krwinek wen kᵉrwi, włącznie z krwinkami białymi, które wspomagają zwalczanie zakażeń (mogące objawiać się gorączką), oraz krwinek, które wpływają na aż krzepliwość krwi, w
uczucie osłabienia oraz brak energii,
uczucie zmęczenia, z
biegunka, nudności, wymioty i ból brzucha.

bᵉ

Do ciężkich działań niyepożądanych, które mogą występować często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 z na 10 osób) należą:

k prewrfaowraicejnaie jei,wlita, n
z tym krwawienie w płucach u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca,
blokowcanie tętnic przez zakrzepy, e
bloklowanie żył przez zakrzepy,
bltokowanie naczyń krwionośnych płuc przez zakrzepy, k blokowanie żył w nogach przez zakrzepy,

• d niewydolność serca,
o problemy z gojeniem ran po zabiegach chirurgicznych,
zaczerwienienie, złuszczanie, tkliwość, ból lub pęcherze na palcach lub stopach,

Pʳ

zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi,
osłabienie,
zaburzenia żołądka i jelit,
bóle mięśniowe i bóle stawów, osłabienie mięśni,
suchość w jamie ustnej z uczuciem pragnienia i (lub) zmniejszona ilość moczu lub ciemniejsze zabarwienie moczu,
zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego, płuc i dróg oddechowych, układu rozrodczego i moczowego, u
owrzodzenia w jamie ustnej i przełyku, które mogą być bolesne i powodować trudności z połykaniem, oᵗ
ból, w tym ból głowy, ból pleców, ból miednicy, ból okolicy odbytu, ʳ
miejscowe gromadzenie się ropy, oᵇ
zakażenia, w szczególności zakażenia krwi lub pęcherza moczowego,
niedostateczna ilość krwi dostarczana do mózgu lub udar, dᵒ
senność, e
krwawienie z nosa, ⁱ
zwiększenie częstości rytmu serca (tętna), eⁿ
zaparcia w obrębie jelit, z c
nieprawidłowe wyniki badań moczu (obecność białka w moczu), z
duszność lub małe stężenia tlenu we krwi,
zakażenia skóry lub tkanki podskórnej, uˢ
przetoka: nieprawidłowe połączenie lub przejście w kształcie rurki między narządami ᵖ wewnętrznymi i skórą lub innymi tkankami, które zazwyczaj nie są ze sobą połączone, dᵒ włączając połączenia między pochwą i jelitami u chorych z rakiem szyjki macicy.
reakcje alergiczne (objawami mogą być: trudności w oddychaniu, zaczerwienienie twarzy, nᵃ wysypka, zmniejszone lub zwiększone ciśnienie krwi, zmniejszone stężenie tlenu we krwi, ból a w klatce piersiowej lub nudności/wymioty).

ⁱ

eⁿ

Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą występować rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż l 1 na 1000 osób) należą:

nagłe, ciężkie reakcje alergiczne, w tym trudnwośᵒci w oddychaniu, obrzęk, zawroty głowy, szybkie bicie serca i utrata przytomności (wzstrząs anafilaktyczny).

pᵒ

Do ciężkich działań niepożądanych, których częstość występowania jest nieznana (ich częstość nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych) należą:

ciężkie zakażenie skóry lub tkanek poᵒłożonych głębiej pod skórą, zwłaszcza jeśli wcześniej wystąpiły perforacje jelita lub pnroᵉblemy z gojeniem ran,
szkodliwy wpływ na zdolność rozrodczą kobiet (w celu uzyskania dalszych informacji patrz aż akapity poniżej z wykazem działań niepożądanych), w
zaburzenie czynności mózgu objawiające się drgawkami (napady drgawkowe), bólem głowy, splątaniem oraz zaburzeniami widzenia (zwane zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii lub PRES, ang. Posteriore Rᶻeversible Encephalopathy Syndrome), b
objawy wskazujące na zmiany w normalnym funkcjonowaniu mózgu (bóle głowy, zaburzenia widzenia, splątaynie lub drgawki) oraz wysokie ciśnienie krwi, z
powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia c krwionośnegio (tętniak i rozwarstwienie tętnicy), n
zatykanize bardzo małych naczyń krwionośnych w nerkach,
nieprawcidłowo zwiększone ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc, powodujące e l pracę prawej strony serca,
dpzrtziuyrsapi wespzorzneągrodzie nosowej – płytce kostnej oddzielającej nozdrza od siebie, k dziura w żołądku lub jelitach,

u obejmować

otwarta rana lub dziura w błonie śluzowej żołądka lub jelita cienkiego (objawy mogą

oᵈ bóle brzucha, wzdęcia, czarne smoliste stolce lub krew w stolcu lub w wymiocinach),

Pʳ

krwawienie z dolnej części jelita grubego,
zmiany w dziąsłach z odsłonięciem kości szczęki, które nie ulegają gojeniu i mogą być związane z bólem i zapaleniem otaczających tkanek (w celu uzyskania dalszych informacji patrz akapity poniżej z wykazem działań niepożądanych),
dziura w pęcherzyku żółciowym (objawy mogą obejmować bóle brzucha, gorączkę i nudności/wymioty).

Należy skontaktować się tak szybko jak to możliwe z lekarzem w przypadku wystąpienia u któregoś z niżej wymienionych działań niepożądanych.

t o Bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) działania niepożądane, które nie były r określane jako ciężkie, to:

oᵇ

zaparcia,
utrata apetytu, dᵒ
gorączka, e
problemy dotyczące oczu (w tym zwiększone łzawienie), i
zmiany w mowie, n e
zmiany odczuwania smaku, z
katar, c z
suchość skóry, łuszczenie i zapalenie skóry, zmiany koloru skóry,
zmniejszenie masy ciała, uˢ
krwawienie z nosa.

oᵖ

d Do częstych (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) działań niepożądanych, które nie były ciężkie, można zaliczyć:

nᵃ

zmiany głosu i chrypka.

a i U pacjentów w wieku powyżej 65 lat występuje zwiększonne ryzyko następujących działań niepożądanych: e l

zakrzepy w tętnicach mogące prowadzić do udaoru mózgu lub zawału mięśnia sercowego,
zmniejszenie liczby białych krwinek we krwiw oraz krwinek, które wpływają na krzepliwość krwi, z
biegunka, pᵒ
nudności,
ból głowy, gᵒ
zmęczenie,
zwiększone ciśnienie krwi. nᵉ powodowaćżmiany a Onbevzi może również z w wynikach badań laboratoryjnych zleconych przez w lekarza, w tym: zmniejszoną liczbę białych krwinek we krwi, szczególnie neutrofili (jednego z typów białych krwinek, które chronzią organizm przed zakażeniami), obecność białka w moczu, zmniejszone stężenie potasu, sodu lub fosforu (substancja mineralna) we krwi, zwiększone stężenie cukru we krwi, bᵉ

zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej (enzym), zmniejszone stężenie hemoglobiny (substancja występująca w krwinkyach czerwonych przenosząca tlen), które mogą mieć ciężki charakter.

z c Busótlne wj, j darmętiwe uiesntnieeij, ból zębów i (lub) szczęki/żuchwy, opuchlizna lub owrzodzenie wewnątrz jamy szczęki lub żuchwy, uczucie ciężkości szczęki/żuchwy lub obluzowania zęba mogą z być objawamci usⁿzkodzenia kości szczęki/żuchwy (martwica kości). W przypadku wystąpienia któregokolweiek z tych objawów należy niezwłocznie poinformować lekarza onkologa oraz l stomatologa.

Kobuieᵏty przed menopauzą (u których występuje cykl menstruacyjny) mogą zaobserwować nieregularne krwawienia miesięczne lub ich zaniknięcie, z możliwym upośledzeniem płodności. Jeśli oᵈ

pacjentka rozważa posiadanie dzieci, powinna przedyskutować tę kwestię z lekarzem przed Pʳrozpoczęciem leczenia.

Lek Onbevzi został wynaleziony i stworzony do leczenia chorych na raka poprzez wstrzyknięcie leku do krwioobiegu. Nie został wynaleziony ani stworzony do wstrzyknięcia do oka. W związku z tym nie jest zarejestrowany do zastosowania w ten sposób. Po podaniu leku Onbevzi do oka (stosowanie niezgodne z rejestracją) mogą wystąpić poniższe działania niepożądane:

Zakażenie lub zapalenie gałki ocznej, oᵗ
Zaczerwienienie oka, ruchome punkty lub plamy w polu widzenia (mroczki), ból oka, ʳ
Błyski światła z mroczkami, które mogą prowadzić do częściowej utraty wzroku, oᵇ
Wzrost ciśnienia śródgałkowego,
Krwawienie wewnątrz oka.

dᵒ

e Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądaneⁱ eⁿ

niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania z niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania”c wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromazdzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

uˢ

ᵖ 5. Jak przechowywać lek Onbevzi dᵒ

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnnyᵃm dla dzieci.

ago

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamiesizczonego na opakowaniu oraz na etykiecie fiolki. Termin ważności oznacza ostatni dzień podane miesiąca.

eⁿ

oˡ

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

w Nie zamrażać.

z Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

pᵒ

Roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie gᵒ

powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba, że roztwór do infuzji został przygotowany w jałowym środonwᵉisku.

aż

Nie stosować leku Onbevzi, jeśli zauważy się cząstki stałe lub jeśli wystąpiła zmiana jego barwy.

w Leków nie należy wyrzucać dzo kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić bᵉ

środowisko.

y z c 6. Zawartość i opakowania i inne informacje

lek n

z Co zawiera c Onbevzi

Subsetancją czynną leku jest bewacyzumab. Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg l b₁e,₄wacyzumabu.

kᵗ fiolka o pojemności 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu, co odpowiada stężeniu Każmdag/ml, jeżeli roztwór jest rozcieńczany zgodnie z zaleceniami.

dᵘ

Każda fiolka o pojemności 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu, co odpowiada stężeniu

16,5 mg/ml, jeżeli roztwór jest rozcieńczany zgodnie z zaleceniami.

Pʳ- Pozostałe składniki to trehalozy dwuwodzian, sodu octan trójwodny, kwas octowy, polisorbat 20 oraz woda do wstrzykiwań (patrz punkt 2).

Jak wygląda lek Onbevzi i co zawiera opakowanie

Onbevzi jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat ma postać przezroczystego roztworu, o barwie od bezbarwnej do jasnobrązowej, dostępnego w szklanych fiolkach zamkniętych gumowym korkiem. Jedna fiolka zawiera 100 mg bewacyzumabu w 4 ml lub 400 mg bewacyzumabu w 16 ml roztworu. Każde opakowanie leku Onbevzi zawiera jedną fiolkę.

Podmiot odpowiedzialny:

Samsung Bioepis NL B.V. u t Olof Palmestraat 10 o

2616 LR Delft r

Holandia

oᵇ [email protected]

dᵒ Wytwórca:

Biogen (Denmark) Manufact. ApS e i Biogen Allé 1

Hillerød, 3400, eⁿ

Dania z c z W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do msiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

pᵘ

Bioepis

België/Belgique/Belgien	Lietuva dᵒ
Samsung Bioepis NL B.V.	Samsung NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft nᵃ
Nederland/Pays-Bas/Niederlande [email protected]	Nyderlandai [email protected] nⁱ
България	Luxeunbourg/Luxemburgem g
Samsung Bioepis NL B.V.	Soms Bioepis NL B.V.aˡ
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft w Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft	Soms Bioepis NL B.V.aˡ
Нидерландия z [email protected] o p	Holland/Niederlande [email protected]
Česká republika	Magyarország
Samsung Bioepis NL B.V. gᵒ e	Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft n	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nizozemsko ż [email protected] wᵃ	Hollandia [email protected]
Danmark z	Malta
Samsung Bioepis NL B.Ve.	Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delftb	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Holland y [email protected] c i	Olanda [email protected]
Deutschland n z	Nederland
Samsung Bioepis NL B.V.	Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmesᶜraat 10, 2616 LR Delfte t	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Niederlandel kᵗ [email protected]	Nederland [email protected]
Edsᵘie t o amsung Bioepis NL B.V.S	Norge Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Holland [email protected]	Nederland [email protected]

Pʳ

Ελλάδα	Ö sterreich
Samsung Bioepis NL B.V.	Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Ολλανδία [email protected]	Niederlande [email protected] t o
España	Polska r
Samsung Bioepis NL B.V.	Samsung Bioepis NL B.V. oᵇ
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Paí es Bajoss [email protected]	Holandia dᵒ [email protected] e i
France	Portugal n
Samsung Bioepis NL B.V.	Samsung Bioepis NL B.V. LRe
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft	Olof Palmestraat 10, 2616 z Delft c
Pays-Bas [email protected]	Paí es Baixos zs [email protected] pᵘ
Hrvatska	România o
Samsung Bioepis NL B.V.	Samsung Bioepid NL B.V.s
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nizozemska [email protected]	Olanda nᵃ [email protected] a i
Ireland	Slovenija
Samsung Bioepis NL B.V.	Samsⁿⁿᵍ Bioepis NL B.V.eᵘ
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft	Olᵒᶠ Palmestraat 10, 2616 LR Delftoˡ
Netherlands w Nizozemska [email protected] z pᵒ	[email protected]
Ísland	Slovenská republika
Samsung Bioepis NL B.V. o	Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft eᵍ	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Holland n [email protected] aż	Holandsko [email protected]
Italia w	Suomi/Finland
Samsung Bioepis NL B.V. z	Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Paesi Bassi bᵉ [email protected] z	Alankomaat/Nederländerna [email protected]
Κύπρος i c	Sverige
Samsung Bioepns NL B.V.i z	Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft c	Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Ολλανδίαe [email protected] t kng	Nederländerna [email protected]
Latvija	United Kingdom (Northern Ireland)
Sdmsu Bioepis NL B.V.a ᵘ o lof Palmestraat 10, 2616 LR DelftO r	Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nīderlande [email protected]	The Netherlands [email protected]

u P

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Inne źródła informacji

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków u http://www.ema.europa.eu. oᵗ

ʳ Ta ulotka jest dostępna we wszystkich językach UE/EOG na stronie internetowej Europejskiej Agencji oᵇ Leków.

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród eⁿ

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

u pacjenta może wystąpić ciężka migrena. W takim przypadku należy pilnie skontaktować się z

Dokumenty