Ontilyv

dᵒ

Ontilyv 25 mg kapsułki twarde

e i Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg opikaponu. n e z Substancja pomocnicza o znanym działaniu c z Każda kapsułka twarda zawiera 171,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

uˢ

p Ontilyv 50 mg kapsułki twarde

dᵒ

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg opikaponu.

nᵃ

Substancja pomocnicza o znanym działaniu a postaciilaktozy

Każda kapsułka twarda zawiera 148,2 mg laktozy (w eⁿ jednowodnej).

6.1. l

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt

wᵒ

z

pᵒ

o Kapsułka twarda (kapsułka)

eᵍ

n Ontilyv 25 mg kapsułki twarde

ż kapsułki, rozmiara, ₒ

Jasnoniebieskie w 1 długości około 19 mm, z nadrukiem „OPC 25” na górnej oraz „Bial” na dolnej części kapsułki.

z

Ontilyv 50 mg kapsułki twbaᵉrde

y Ciemnoniebieskie kazpsułki, rozmiar 1, o długości około 19 mm, z nadrukiem „OPC 50” na górnej oraz c „Bial” na dolnej czięści kapsułki.

n z c

l t 4.1 Wskazania do stosowania

uᵏᵥ

Ontily jest wskazany w leczeniu wspomagającym terapię produktami złożonymi zawierającymi oᵈ

lewodopę i inhibitory dekarboksylazy DOPA (DDCI) u dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona Pʳoraz fluktuacjami ruchowymi końca dawki, których nie można opanować stosując te produkty złożone.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 50 mg opikaponu.

Ontilyv należy przyjmować raz na dobę przed pójściem spać, na co najmniej jedną godzinę przed przyjęciem lub po przyjęciu produktów złożonych zawierających lewodopę.

u t Dostosowanie dawek leczenia choroby Parkinsona o Produkt leczniczy Ontilyv należy podawać jako dodatek do leczenia lewodopą i nasila działanie r lewodopy. Z tego powodu często konieczne jest dostosowanie dawki lewodopy poprzez przedłużenie oᵇ odstępów między dawkami i (lub) zmniejszenie ilości lewodopy na dawkę w ciągu pierwszych dni lub tygodni po włączeniu leczenia opikaponem zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta (patrz punkt 4.4) dᵒ Pominięcie dawki eₙₜ i W razie pominięcia jednej dawki następną dawkę należy przyjąć zgodnie z planem. Pnacje nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia dawki pominiętej. e z c Szczególne grupy pacjentów z podeszłyumˢ

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów w oᵖ wieku (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów w wieku ≥ 85 lat, ponieważd doświadczenie w tej grupie wiekowej jest ograniczone.

nᵃ

Zaburzenia czynności nerek

a Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pac pjuenntkiótw z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ opikapon nie jest wydalany przez nerki (patrz 5.2).

eⁿ

oˡ

Zaburzenia czynności wątroby

w Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności z wątroby (A w skali Childa-Pugha).

Doświadczenie dotyczące pacjentów z umiarkpowᵒaćanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) jest ograniczone. Należy zacohow ostrożność u tych pacjentów i może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Brak jest doświadczeń klinicznych dotyeczᵍących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności n wątroby (C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania opikaponu u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). aż w Dzieci i młodzież

z Stosowanie produktu leczniczego Ontilyv nie jest właściwe u dzieci i młodzieży z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymbi. ᵉ

y Sposób podawania z

c Podanie doustnen. ⁱ

z c Kapsułki naeleży połykać w całości, popijając wodą.

l t 4.3 Przeciwwskazania

uᵏ

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną oᵈ

w punkcie 6.1.

Pʳ

Guz chromochłonny rdzenia nadnerczy, przyzwojak lub inne nowotwory wydzielające katecholaminy.

Wywiad świadczący o przebytym złośliwym zespole neuroleptycznym i (lub) rabdomiolizie, niezwiązanej z urazem.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO-A i MAO-B) (np. fenelzyny, tranylcyprominy i moklobemidu) innych niż stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (patrz punkt 4.5).

oᵇ Ontilyv należy stosować wspomagająco w leczeniu lewodopą. Z tego powodu środki ostrożności odnoszące się do terapii lewodopą należy również uwzględniać w odniesieniu do produktu dᵒ leczniczego Ontilyv. Opikapon nasila działanie lewodopy. W celu zmniejszenia dopaminergicznych działań niepożądanych związanych z podawaniem lewodopy (tzn. dyskinezy, omamów,e nudności, i wymiotów i niedociśnienia ortostatycznego) często konieczne jest dostosowanie dawkni dobowej lewodopy poprzez wydłużenie odstępów pomiędzy poszczególnymi dawkami i (lube) zmniejszenie z ilości lewodopy w dawce w ciągu pierwszych dni lub tygodni po wprowadzeniu leczenia produktem c leczniczym Ontilyv, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4z.2).

u W razie przerwania leczenia produktem leczniczym Ontilyv konieczne jest doˢstosowanie dawkowania p pozostałych leków przeciw chorobie Parkinsona, szczególnie lewodopy, w celu uzyskania wystarczającej kontroli objawów. dᵒ

Zaburzenia psychiczne

nᵃ

a Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować, że u pacjeintów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi mogą wystąpić zaburzenia kontroli impulsu, obejmujące eⁿ

patologiczny hazard, nasilenie popędu płciowego, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kompulsywne robienie zakupów, napadyo oˡbjadania się i jedzenie kompulsywne. Należy monitorować pacjentów czy nie rozwijają się u nichw zaburzenia kontroli impulsu. W razie wystąpienia takich objawów zaleca się modyfikację leczenia. z pᵒ

Inne

o .

W badaniach oceniających stosowanie inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy (COMT) zgłaszano eᵍ

wzrost aktywności enzymów wątrobowych W przypadku pacjentów, u których w stosunkowo n krótkim czasie występuje postępujący jadłowstręt, astenia i utrata masy ciała, należy rozważyć ogólną ocenę stanu zdrowia obejmującą oaceżnę czynności wątroby.

w Substancje pomocnicze

eᶻ

Ontilyv zawie drzaie ldazkitcozznęą. b Produkt leczniczy Ontilyv nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą y nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. z cₑⱼ

i Ontilyv zawieran mni niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się z za „wolny od sodu”.

c e l 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji t uᵏ monoaminooksydazy (MAO)

Inhibitory

oᵈ

Skojarzone stosowanie opikaponu i inhibitorów MAO może doprowadzić do zahamowania większości Pʳszlaków odpowiedzialnych za metabolizm katecholamin. Z tego powodu jednoczesne stosowanie inhibitorów (MAO-A i MAO-B) (np. fenelzyny, tranylcyprominy i moklobemidu) innych niż stosowane w leczeniu choroby Parkinsona jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie opikaponu i inhibitorów MAO w leczeniu choroby Parkinsona, np. razagiliny (maksymalnie 1 mg/dobę) i selegiliny (maksymalnie 10 mg/dobę w przypadku produktu do podawania doustnego lub 1,25 mg/dobę w przypadku produktu do wchłaniania podpoliczkowego).

Brak jest doświadczeń dotyczących jednoczesnego stosowania opikaponu z inhibitorem MAO-B u safinamidem. Z tego powodu ich jednoczesne stosowanie należy rozważać z odpowiednią ostrożnością. oᵗ r Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem COMT

oᵇ

o Opikapon może zakłócać metabolizm produktów leczniczych zawierających grupę katecholową, które d są metabolizowane przez COMT, np. rymiteronu, izoprenaliny, adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy, dopeksaminy lub doputaminy, prowadząc do nasilenia efektów działania tych produktówey leczniczych.

i Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów leczonych tymi produktami leczniczymi prz stosowaniu opikaponu. eⁿ z c Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory wychwytu zwrotnego nozradrenaliny

Dostępne są ograniczone doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowanisa opikaponu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny pᵘ

(np. wenlafaksyną, maprotyliną i dezypraminą). Z tego powodu ich jednoczesne stosowanie należy rozważać z odpowiednią ostrożnością. dᵒ

Chinidyna

nᵃ

a Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że w przypadku jednoczesnego i podania (w ciągu 1 godziny) pojedynczej dawki 50 mg opikaponu z pojedynczą dawką chinidyny eyⁿna

(600 mg) ekspozycja ogólnoustrojowa na opikapon była zmniejszona o 37% (AUC0-tlast). Należy zatem zwrócić szczególną uwagę na przypadki, w których choingˡiod musi być podawana razem z opikaponem, ponieważ należy unikać ich jednoczewsne podawania.

z Substraty cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1

pᵒ

Opikapon jest słabym inhibitorem in vitro cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1, natomiast osgóbᵒ

repaglinid jest wrażliwym substratem cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1. Badanie po przeprowadzone z udziałem zdrowych wykazało brak zmian w ekspozycji na repaglinid nᵉ

w przypadku podawania repagliniduż wielokrotnym podaniu opikaponu w dawce 50 mg raz na dobę.

wᵃ

bᵉ

Ciąża

y Brak danych lub istnzieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania opikaponu u kobiet w okresie c ciąży. Opikapon pirzenikał przez łożysko u szczurów. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprondukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Ontilyv nie jest zalecany do z stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepecjᶜi.

l piersią

kᵗ

Karmuiieandioemo, czy

opikaponu w mleku szczurów w okresie laktacji były równoważne ze stężeniami w osoczu. Stężenia

Noiᵈe w opikapon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Ontilyv należy przerwać Pʳ

karmienie piersią.

Płodność

Nie badano wpływu opikaponu na płodność u ludzi. Badania opikaponu na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u t Opikapon w skojarzeniu z lewodopą może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia o r pojazdów i obsługiwania maszyn. Opikapon wraz z lewodopą może powodować zawroty głowy, b objawowe zaburzenia ortostatyczne i senność. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

e i Podsumowanie profilu bezpieczeństwa n e z Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczyły układu nerwowego. Najcczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym zaistniałym w trakcie leczenia była dyskineza (17,7%z ).

uˢ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

oᵖ

d W poniższej tabeli (Tabela 1) wszystkie działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. a

Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ <n 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często ((≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko ((≥ 1/10 000 doa 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

nⁱ

e l Tabela 1 – Częstość występowania działań niepożądanych (MedDRA) w badaniach fazy III z o grupą kontrolną otrzymującą placebo

w

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często z	Często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	pᵒ gᵒ		osłabienie apetytu, hipertrójglicerydemia
Zaburzenia psychiczne	e n aż w	nietypowe sny, omamy, omamy wzrokowe, bezsenność	lęk, depresja, omamy słuchowe, koszmary nocne, zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego b	edyskinezaᶻ	zawroty głowy, ból głowy, senność	zaburzenia smaku, hiperkinezja, omdlenie
Zaburzenia oka y			suchość oka
Zaburzenia ucha iz c błędnika i			zatkanie ucha
n Zaburzenia serca z			kołatanie serca
Zaburzeniac naczyniowee l t k		niedociśnienie ortostatyczne	nadciśnienie tętnicze krwi, niedociśnienie tętnicze krwi
Zaburzenia układu d oddechowego, klatkiᵘ o r piersiowej i śródpiersia			duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		zaparcia, suchość w ustach, nudności, wymioty	wzdęcie brzucha, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyspepsja

P

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	skurcze mięśni	drgania mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zmiana zabarwienia moczu, oᵗ zwiększone oddawanie ʳ moczu w nocy oᵇ
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej	zmniejszenie masy ciała dᵒ e i
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		ᵘᵖᵃᵈᵏⁱeⁿ z c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		z uˢmęczeniez

u

ᵖ Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych dᵒ

ᵤ Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłnasᵃzanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie staosunk korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personeilu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośredneicⁿtwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

oˡ

płukaniem

Brak jest znanej swoistej odtrutki. Należy stospowᵒać odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy rozważyć usunięcie opikaponu żołądka i (lub) inaktywacją węglem aktywowanym. gᵒ

nᵉ

5.1 Farmakodynamika

aż

z Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobie Parkinsona, inne leki dopaminergiczne, kod ATC: N04BX04 bᵉ

y Mechanizm działaniaz

c i Opikapon jest obnwodowym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem katecholo-O-metylotransferazy z (COMT), cechującym się wysoką zdolnością wiązania (subpikomolową), co przekłada się na wolną stałą tempae dᶜysocjacji kompleksów i długi czas działania in vivo (< 24 godz.).

l t obecności inhibitora dekarboksylazy DOPA (DDCI) COMT staje się głównym enzymem mᵂetaubᵏolizującym lewodopę, katalizującym jej konwersję do 3-O-metyldopy (3-OMD) w mózgu i nedrwach obwodowych. U pacjentów przyjmujących lewodopę i DDCI o działaniu obwodowym, takie joakpkraawrbiiadjąocpę lub benserazyd, opikapon zwiększa stężenia lewodopy w osoczu, tym samym po odpowiedź kliniczną na lewodopę.

Pʳ

Działanie farmakodynamiczne

Opikapon wykazywał znaczące (> 90%) i długotrwałe (> 24 godzin) hamowanie COMT u osób zdrowych po podaniu 50 mg opikaponu.

W stanie stacjonarnym 50 mg opikaponu znacząco – około 2-krotnie w porównaniu z placebo – zwiększyło zakres ekspozycji ogólnoustrojowej po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100/25 mg lewodopy/karbidopy albo 100/25 mg lewodopy/benserazydu po upływie 12 godzin po podaniu dawki opikaponu. u oᵗ Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

ʳ oᵇ Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania opikaponu wykazano w dwóch badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupami kontrolnymi przyjmującymi placebo i dᵒ

czynny lek (tylko Badanie 1), w których wzięło udział 1027 zrandomizowanych dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, leczonych lewodopą/DDCI (pojedynczo lub w skojarzeniu z innyemi produktami leczniczymi przeciw chorobie Parkinsona) i fluktuacjami ruchowymi końca dawki, przeⁱz okres do 15 tygodni. Podczas badania przesiewowego średni wiek był podobny we wszystkicehⁿ grupach z terapeutycznych w obu badaniach i mieścił się w zakresie od 61,5 do 65,3 lat. Paccjenci wykazywali stadia ciężkości choroby od 1 do 3 (zmodyfikowana skala Hoehna i Yahra) w fzazie ON, w ramach leczenia otrzymywali 3 do 8 dawek lewodopy/DDCI na dobę i wykazywali przeciętny dobowy czas uˢ

trwania fazy OFF co najmniej 1,5 godziny. W obydwu badaniach 783 pacjentów otrzymywało 25 mg lub 50 mg opikaponu albo placebo. W Badaniu 1 122 pacjentów było leczᵖonych 5 mg opikaponu i 122 pacjentów było leczonych 200 mg entakaponu (aktywny lek poródwᵒnawczy). Większość pacjentów leczonych w obydwu badaniach głównych była leczona lewodopą o natychmiastowym uwalnianiu/DDCI. W połączonych badaniach fazy III było 60 pancjᵃentów stosujących głównie lewodopę o kontrolowanym uwalnianiu (tzn. >50% postaci lewodopy/DDCI), 48 spośród nich było a leczonych wyłącznie postaciami lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu. Chociaż brak jest dowodów,

ⁱ

że stosowanie produktów lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu wpływa na skuteczność lub eⁿ

bezpieczeństwo stosowania opikaponu, doświadczenie zl takimi produktami jest ograniczone.

wᵒ

Opikapon wykazywał skuteczność kliniczną lepszą niż placebo podczas leczenia podwójnie ślepą próbą, zarówno w zakresie pierwszorzędowej zmiᶻennej dotyczącej skuteczności stosowanej w obydwu badaniach głównych, tzn. skrócenia czasu trwapnᵒia fazy OFF (tabela 2), odsetka uczestników, u których uzyskano odpowiedź w zakresie czoasu trwania fazy OFF (tzn. uczestników, u których wystąpiło skrócenie czasu trwania fazy OFF o co najmniej 1 godzinę od punktu początkowego do punktu końcowego) (tabela 3), jak i w zakᵍresie większości drugorzędowych punktów końcowych nᵉ

ocenianych na podstawie dzienników pacjentów.

ż

Skrócenie średniej LS bezwzglęwdnᵃego czasu trwania fazy OFF w stosunku do wartości wyjściowych w grupie otrzymującej entakapon wyniosło -78,7 minuty. Różnica zmiany średniej LS czasu trwania fazy OFF dla entakaponu w pᶻorównaniu z placebo w Badaniu 1 wyniosła -30,5 minuty. Różnica zmiany średniej LS czasub trᵉwania fazy OFF dla opikaponu w dawce 50 mg w porównaniu z entakaponem wyniosła -24,8 minuty oraz wykazano równoważność opikaponu w dawce 50 mg wobec y entakaponu (przedziazł ufności 95%: -61,4, 11,8).

c Tabela 2 – Zminanⁱa bezwzględnego czasu trwania fazy OFF i fazy ON (w minutach) w punkcie z końcowym w stosunku do wartości wyjściowych

Leczenie eᶜ l	N	Średnia LS	95% CI	Wartość p
Badanie 1
Zmianaᵗ czasu trwania fazy OFF
Placeboᵏ	121	-48,3	--	--
ᵘ OPC 5 mg oᵈ	122	-77,6	--	--
OPC 25 mg	119	-73,2	--	--
OPC 50 mg	115	-103,6	--	--
OPC 5 mg – Placebo	--	-29,3	-65,5; 6,8	0,0558
OPC 25 mg – Placebo	--	-25,0	-61,5; 11,6	0,0902
OPC 50 mg – Placebo	--	-55,3	-92,0; -18,6	0,0016

Pʳ

Zmiana czasu trwania ON bez męczących dyskinezᵃ

Leczenie	N	Średnia LS	95% CI	Wartość p
Placebo	121	40,0	--	--
OPC 5 mg	122	75,6	--	--
OPC 25 mg	119	78,6	--	--
OPC 50 mg	115	100,8	--	--
OPC 5 mg – Placebo	--	35,6	-2,5; 73,7	0,0670
OPC 25 mg – Placebo	--	38,6	0,2; 77,0	0,0489 ʳ
OPC 50 mg – Placebo	--	60,8	22,1; 99,6	0,0021 oᵇ
Badanie 2				₋₋
Zmiana czasu trwania fazy OFF				dᵒ
Placebo	136	-54,6	--	e
OPC 25 mg	125	-93,2	--	i --
OPC 50 mg	150	-107,0	--	-- eⁿ
OPC 25 mg – placebo	--	-38,5	-77,0; -0,1	z 0,0900
OPC 50 mg – placebo	--	-52,4	-89,1; -15,7 c z	0,0101
Placebo	136	37,9	⁻⁻ u	--
OPC 25 mg	125	79,7	⁻⁻p	--
OPC 50 mg	150	77,6	o₈₂,₉ -- d	--
OPC 25 mg – placebo	--	41,8		0,0839
OPC 50 mg – placebo	--	39,7	a0,7; 78,80,5; n	0,0852

u oᵗ

Zmiana czasu trwania ON bez męczących dyskinezᵃ s

CI = przedział ufności; średnia LS = średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów; N = liczba a niebrakujących wartości; OPC = opikapon.

i a. Czas trwania fazy ON bez męczących dyskinez = czas trwania fazy ON z niemęczącymi dyskinezami + eⁿ

czas trwania fazy ON bez dyskinezy

oˡ

Tabela 3 – Wskaźniki uczestników, u których uzwyskano odpowiedź w zakresie czasu trwania fazy OFF w punkcie końcowym z

Rodzaj odpowiedzi	Placebo	Entakaponpᵒ	OPC 5 mg	OPC 25 mg	OPC 50 mg
	(N=121)	(N=122)	(N=122)	(N=119)	(N=115)
Badanie 1		gᵒ
Skrócenie czasu		e
trwania fazy OFF		n
Uczestnicy, u	55 (45,5) aż	66 (54,1)	64 (52,5)	66 (55,5)	75 (65,2)
których uzyskano	w
odpowiedź, n (%)
Różnica w	z
odniesieniu do	bᵉ
placebo
Wartość p	y --	0,1845	0,2851	0,1176	0,0036
z (95% CI) c		(-0,039; 0,209)	(-0,056; 0,193)	(-0,025; 0,229)	(0,065; 0,316)
Badanie 2 i n
Skrócenie czasu z
trUcznisaniazyc OFFwa e t f cy, ᵤ
e l	65 (47,8)	n.d.	n.d.	74 (59,2)	89 (59,3)
których uzyskano
kᵗ n (%)
Rodpocwiew ź,óżni a d
odniᵘsieniu doe oᵈ
placebo
Wartość p	--	--	--	0,0506	0,0470
(95% CI)				(0,001; 0,242)	(0,003; 0,232)

Pʳ

CI = przedział ufności; N = całkowita liczba pacjentów; n = liczba pacjentów z dostępnymi informacjami; n.d.

= nie dotyczy; OPC = opikapon

Uwaga: Uczestnik, u którego uzyskano odpowiedź to pacjent, u którego nastąpiło skrócenie o co najmniej 1 godzinę bezwzględnego czasu trwania fazy OFF (uczestnik, u którego uzyskano odpowiedź w zakresie fazy

OFF)

u Wyniki otwartych (OL) badań rozszerzonych trwających 1 rok, z udziałem 862 pacjentów, t kontynuujących leczenie z badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (Badanie 1-OL i o r Badanie 2-OL) wskazały utrzymanie działania uzyskanego w okresach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach OL wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 25 mg opikaponu oᵇ w pierwszym tygodniu (7 dni), niezależnie od ich uprzedniego leczenia w okresie podwójnie ślepej o próby. Jeśli fluktuacje ruchowe końca dawki nie były wystarczająco kontrolowane i dopuszczała to d tolerancja, dawka opikaponu mogła być zwiększona do 50 mg. Jeśli były obserwowane e nieakceptowalne dopaminergiczne działania niepożądane, dawka lewodopy była dostosiowywana. Jeśli nie było to wystarczające do leczenia działań niepożądanych, możliwe było wtedy stonpniowe e zmniejszenie dawki opikaponu. W przypadku innych działań niepożądanych możliwe było z dostosowanie dawki lewodopy i (lub) opikaponu. c z s Dzieci i młodzież

pᵘ

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań opikaponu we wszystkich dᵒ

podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

nᵃ

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie eⁿ oˡ

Opikapon wchłania się w małym stopniu (ok. 20%) . Wyniki badań farmakokinetyki wykazały, że wynosiw₀

wchłanianie opikaponu jest szybkie, a tₘₐₓ po podazwaniu wielokrotnym dawki wynoszącej maksymalnie 50 mg opikaponu raz na dobę 1, godz. do 2,5 godz.

pᵒ

Dystrybucja

gᵒach

Badania in vitro nad opikaponem w stężeni 0,3-30 µg/ml wykazały, że wiązanie ¹⁴C-opikaponu z nᵉ

białkami osocza ludzkiego jest wysokie (99,9%) i nie zależy od stężenia. Na wiązanie ¹⁴C-opikaponu z białkami osocza nie wpływała obeacnżość warfaryny, diazepamu, digoksyny i tolbutamidu, a na wiązanie ¹⁴C-warfaryny, 2-¹⁴C-dwiazepamu, ³H-digoksyny i ¹⁴C-tolbutamidu nie wpływała obecność opikaponu i siarczanu opikaponu, który jest głównym metabolitem u ludzi.

z

Po podaniu doustnym pozboᵉrna objętość dystrybucji opikaponu stosowanego w dawce 50 mg wynosiła 29 l przy zmienności myiędzyosobniczej wynoszącej 36%.

z c Metabolizm i

n z Sulfatacja opcikaponu wydaje się być głównym szlakiem metabolicznym u ludzi. Prowadzi ona do powstawaneia nieaktywnego metabolitu siarczanu opikaponu. Inne szlaki metaboliczne obejmują l glukuronidację, metylację i redukcję.

t

Najwuiᵏększe wzrosty stężenia w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg ¹⁴C-opikaponu wykazały metabolity BIA 9-1103 (siarczan) i BIA 9-1104 (metylowany), odpowiednio 67,1 i 20,5% oᵈ

AUC radioaktywności. Nie stwierdzono obecności innych metabolitów w dających się oznaczyć Pʳstężeniach w większości próbek osocza pobranych podczas badania klinicznego bilansu masy.

Metabolit w postaci zredukowanego opikaponu (w badaniach nieklinicznych oceniony jako aktywny) jest metabolitem występującym w małym stężeniu w ludzkim osoczu, który odpowiada za mniej niż 10% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej na opikapon.

W badaniach in vitro w mikrosomach wątroby ludzkiej obserwowano mniejsze zahamowanie

CYP1A2 i CYP2B6. Wszystkie redukcje aktywności zasadniczo występowało przy największym stężeniu opikaponu (10 µg/ml).

u Badanie in vitro wykazało, że opikapon hamował aktywność cytochromu CYP2C8. Badanie dawki t pojedynczej opikaponu 25 mg wykazało średnie zwiększenie o 30% wskaźnika, ale nie zakresu o r ekspozycji na repaglinid (substrat CYP2C8) przy jednoczesnym podawaniu tych dwóch leków. Drugie b przeprowadzone badanie wykazało, że w stanie stacjonarnym opikapon w dawce 50 mg nie miał o wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na repaglinid.

dᵒ Opikapon zmniejszał aktywność CYP2C9 poprzez kompetycyjny/mieszany mechanizm hamowania.

e Jednak badania interakcji klinicznych przeprowadzane z warfaryną wykazały brak dziaiłania opikaponu na farmakodynamikę warfaryny, substrat CYP2C9. n e z Eliminacja ₀c z,₇

ᵤ U zdrowych uczestników okres półtrwania eliminacji opikaponu (t₁/₂) wynosił godz. do 3,2 godz. uˢ

po podawaniu wielokrotnym dawki wynoszącej maksymalnie 50 mg opikpapon raz na dobę.

Po wielokrotnym podawaniu raz na dobę dawek doustnych opikaponu wo zakresie 5–50 mg, siarczan d opikaponu wykazywał długą fazę terminalną z wartościami okresu półtrwania eliminacji w zakresie 94–122 godz. i, w wyniku tego długiego okresu półtrwania w fazie terminalnej, siarczan opikaponu wykazywał wysoki wskaźnik kumulacji w osoczu, o wartościachn bᵃliskich maksymalnie 6,6.

5%a.

i Po podaniu doustnym pozorny całkowity klirens opikaponu stosowanego w dawce 50 mg wynosił 22 l/godz. przy zmienności międzyosobniczej wynosząceej ⁿ⁴ l o Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ¹⁴C-opikaponu główną drogą wydalania epikaponu i jego w metabolitów było wydalanie z kałem, stanowiące z 58,5%-76,8% podanej dawki radioaktywnej (średnio 67,2%). Pozostała część dawki radioaktywnej była wydalana z moczem (średnio 12,8%) i z pᵒ

powietrzem wydychanym (średnio 15,9%). Głównym metabolitem w moczu był glukuronidowy metabolit opikaponu, natomiast le okzn maacczieenrizoay.sty i inne metabolity występowały na ogół w stężeniach niższych niż granica możliwości W sumie można wyciągnąć wniosek, że nerki nie eᵍ

stanowią głównej drogi wydalania produktu leczniczego. Dlatego też można założyć, że opikapon i n jego metabolity są wydalane główni z kałem.

ażᵉ

Liniowość lub nieliniowość w

z Ekspozycja na opikapon po wielokrotnym podawaniu raz na dobę dawki opikaponu wynoszącej maksymalnie 50 mg zwiębksᵉzała się proporcjonalnie do dawki.

y Transportery z

c iów

nzez

Wpływ transporter na opikapon

transportowanyzₚᵣ

Badania in victro wykazały, że opikapon nie jest transportowany przez OATP1B1, ale jest e OATP1B3 oraz transportowany na zewnątrz komórki przez P-gp i BCRP.

l BIA 9-1103, jego główny metabolit, był transportowany przez OATP1B1 i OATP1B3 oraz t transportowany na zewnątrz komórki przez BCRP, ale nie jest substratem dla transportera na zewnątrz uᵏ P-gp/MDR1.

kWopmłyówrki

oᵈ

opikaponu na transportery

PʳPrzy stężeniach istotnych klinicznie nie oczekuje się, aby opikapon hamował transportery OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 i MATE2-K jak sugerują badania in vitro i in vivo.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Farmakokinetykę opikaponu oceniano u uczestników w podeszłym wieku (w wieku 65–78 lat) po podawaniu wielokrotnym dawki 30 mg przez 7 dni. Zwiększenie zarówno wskaźnika, jak i zakresu ekspozycji ogólnoustrojowej obserwowano w populacji pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z populacją młodych pacjentów. U uczestników w podeszłym wieku hamowanie aktywności S-COMT u było znacząco zwiększone. Skali tego działania nie uznano za znaczącą klinicznie.

t o r Masa ciała

oᵇ Nie ma związku pomiędzy ekspozycją na opikapon i masą ciała w zakresie 40-100 kg.

dᵒ Zaburzenia czynności wątroby

e i Doświadczenie dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątrnoby (B w skali e Childa-Pugha) jest ograniczone. Farmakokinetykę opikaponu oceniano u zdrowych uczestników oraz z pacjentów z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością wątroby po podaniu pojedcynczej dawki wynoszącej 50 mg. Biodostępność opikaponu była znacząco wyższa u pacjentózw z umiarkowaną s przewlekłą niewydolnością wątroby i nie zaobserwowano obaw dotyczących bezpieczeństwa u stosowania. Jednak ze względu na fakt, że opikapon jest przeznaczony do stosowania jako leczenie wspomagające terapię lewodopą, można rozważyć dostosowanie daweko wᵖ oparciu o potencjalnie d nasiloną odpowiedź dopaminergiczną na lewodopę i związaną z tym tolerancję. Brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnaości wątroby (C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2). n a Zaburzenia czynności nerek

nⁱ

e l Nie oceniano bezpośrednio farmakokinetyki opikaponu u uczestników z przewlekłą niewydolnością o nerek. Jednak przeprowadzono ocenę dawki 50 mg opikaponu u uczestników włączonych do obydwu w badań fazy III, których GFR/1,73 m² wynosił < 60z ml/min (tzn. z umiarkowanie zmniejszoną zdolnością wydalniczą nerek) i przy zastosowanoiu zbiorczych danych dotyczących BIA 9-1103 p (głównego metabolitu opikaponu). Nie obserwowano wpływu na stężenia BIA 9-1103 w osoczu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, nie ma więc potrzeby rozważania dostosowania dawki. gᵒ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

nᵉ

toksyczności

Dane niekliniczne, wynikające z kaonżwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań w po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

z ekspozycji

U szczurów opikapon nieb wᵉpływał na płodność u samców i samic ani na rozwój przedurodzeniowy przy poziomach y przekraczających 22- krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi. U ciężarnych królikówz opikapon był w mniejszym stopniu dobrze tolerowany, co prowadziło do c maksymalnych poziomów ekspozycji ogólnoustrojowej w okolicy lub poniżej zakresu nⁱ

terapeutycznego. Chociaż nie zaobserwowano negatywnego wpływu na rozwój zarodka i płodu, z badanie nie jest uznawane za predykcyjne dla oceny ryzyka u ludzi.

eᶜ

l t 6. k DANE FARMACEUTYCZNE

u Wykaz

6.1 substancji pomocniczych

oᵈ

PʳZawartość kapsułki

Laktoza jednowodna

Skrobi glikolan sodu, typ A

Skrobia kukurydziana preżelatynizowana

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Lak aluminiowy indygotyny (E 132) u Erytrozyna (E 127) oᵗ Tytanu dwutlenek (E 171)

ʳ oᵇ Tusz użyty do nadruku

dᵒ

Ontilyv 25 mg kapsułki twarde

Szelak e

Glikol propylenowy ⁱ

Amoniaku roztwór, stężony eⁿ z Lak aluminiowy indygotyny (E 132)

c z Ontilyv 50 mg kapsułki twarde

uˢ

Szelak

Tytanu dwutlenek (E 171) ᵖ

Glikol propylenowy dᵒ

Amoniaku roztwór, stężony

Simetykon nᵃ a 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

ⁱ

eⁿ

Nie dotyczy. l

wᵒ

6.3 Okres ważności

ᶻ Butelki z HDPE: 3 lata pᵒ

Blistry: 5 lata

o

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń temperatury przechowywania produktu leczniczego.

aż

w Blistry: Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią.

zać

Butelki z HDPE: Przechowyw butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

bᵉ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

z c Ontilyv 25 mg knapⁱsułki twarde

zz

c Białe butelki polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciami zabezpieczającymi przed e dostępem dl zieci z polipropylenu (PP), zawierające 10 lub 30 kapsułek.

t k OPA/Al/PVC//Al zawierające 10 lub 30 kapsułek.

Blisturyᵥ

Oonᵈtily 50 mg kapsułki twarde

r P

Białe butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciami zabezpieczającymi przed dostępem dzieci z polipropylenu (PP), zawierające 10, 30 lub 90 kapsułek.

Blistry OPA/Al/PVC//Al zawierające 10, 30 lub 90 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

u Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. oᵗ r oᵇ 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

dᵒ

e Bial - Portela & Cª, S.A. i

À Av. da Siderurgia Nacional n e 4745-457 S. Mamede do Coronado

z Portugalia c

Tel:+351 22 986 61 00 z s Faks: +351 22 986 61 90

e-mail: [email protected] pᵘ

dᵒ

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1578/001-010 a nⁱ

e l 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU o I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

wₑ

z Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczeni do obrotu: 21 lutego 2022 pᵒ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

ż

wᵃ