Optruma

i

eⁿ

ᵢᵤ

oˡ

Produkt Optruma jest wskazany w leczeniu i zapobiwegan osteoporozie u kobiet w okresie po menopauzie. Wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów, nie wykazano natomiast zmniejszenia częstości występowania złᶻamań szyjki kości udowej.

pᵒ

o podawaniem

Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu u kobiet w okresie po menopauzie produktu Optruma, jak g również innych rodzajów terapii, włącznie z estrogenów, należy wziąć pod uwagę e objawy pomenopauzalne, wpływ produktu na macicę i sutek oraz rozważyć ryzyko i korzyści n związane z oddziaływaniem produktu na układ sercowo-naczyniowy (patrz punkt 5.1).

aż

Dawkowanie eᶻ

jednabbletka

Zalecana dawka to y ta na dobę, przyjmowana doustnie o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Ze wzgzlędu na charakter procesu chorobowego, produkt Optruma jest przeznaczony do c długotrwałego stosiowania.

nₐₚₙᵢₐ

z Małą zawartość w i witaminy D w diecie należy uzupełniać, podając preparaty zawierające wapń i witaminę eᶜ

l D.

t w podeszłym wieku:

ᴼᴺˢⁱᵉᵒᵇu mʸᵏa potrzeby dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Zoaᵈₑburzenia czynności nerek:

PʳNi należy stosować produktu Optruma u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt Optruma u pacjentek z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby:

Nie należy stosować produktu Optruma u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt

4.3 i 4.4).

u t Dzieci i młodzież: o Produktu Optruma nie należy stosować u dzieci bez względu na wiek. Optruma nie ma zastosowanira terapeutycznego u dzieci.

oᵇ

dᵒ

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymieenioną w punkcie 6.1. ⁱ eⁿ

z Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6).

c z Występująca obecnie lub w przeszłości choroba zakrzepowo-zatorowa, w tyms zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki.

pᵘ

Zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestaza. dᵒ

Ciężkie zaburzenia czynności nerek.

nᵃ

a Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie.

i

eⁿ

Produktu Optruma nie należy stosować u pacjentek z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi raka endometrium, ponieważ bezpieczeństwo stosowaoniˡᵃ w tej grupie pacjentek nie zostało odpowiednio przebadane. w z 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania pᵒ

ryzykoa, związanego

Stosowanie raloksyfenu zwiększa ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, g w podobnym stopniu do zgłaszanego ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej. U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, nᵉ

niezależnie od etiologii, należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. W każdym przypadku wystąpienia choroby lub stanu wyamżagającego długotrwałego unieruchomienia należy przerwać stosowanie produktu Optruma. w Przerwanie stosowania produktu Optruma powinno nastąpić najszybciej jak jest to możliwze w przypadku choroby powodującej unieruchomienie lub na 3 dni przed planowanym unieruchomieeniem. Nie należy ponownie rozpoczynać podawania produktu, dopóki przyczyna unieruchomienbia nie ustąpi, a pacjentka nie będzie w pełni sprawna.

y W badaniu przeprowzadzonym z udziałem kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą c wieńcową lub z griupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, stosowanie raloksyfenu, w pnorₕównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia z sercowego, ostryc zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, umieralność ogólną, w tym c umieralnośeć z przyczyn sercowo-naczyniowych, lub częstość występowania udaru. Stwierdzono l jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość t zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej wystuępᵏowawnia porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Należy rrluaoblzowkasżyyfećnto, zalecając przyjmowanie raloksyfenu u kobiet po menopauzie z udarem w wywiadzie lub ionnᵈymi istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia udaru, takimi jak przemijające ataki niedokrwienne Pʳ migotanie przedsionków.

Nie obserwowano rozrostu błony śluzowej macicy. Podczas stosowania produktu Optruma każde krwawienie z dróg rodnych jest nieoczekiwane i wymaga dokładnego zbadania przez specjalistę. Dwie najczęściej rozpoznawane przyczyny krwawień z dróg rodnych podczas stosowania raloksyfenu, to zanik endometrium oraz łagodne polipy endometrium. Łagodne polipy endometrium stwierdzono u 0,9% kobiet po menopauzie, które przez 4 lata otrzymywały raloksyfen w porównaniu z 0,3% - kobiet otrzymujących placebo.

u Raloksyfen jest metabolizowany głównie w wątrobie. Po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu pacjentkom z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (stopień A w klasyfikacji Childo- ᵗ Pugh), stężenie raloksyfenu w osoczu było 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i było bʳ skorelowane z całkowitym stężeniem bilirubiny. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu o Optruma u pacjentek z niewydolnością wątroby. Należy ściśle kontrolować stężenia w surowicy bilirubiny, gammaglutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej, AlAT i AspAT, jeżeli zaobserwowano dᵒ zwiększenie ich stężenia podczas stosowania raloksyfenu.

e Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentek, u których wstąpiła hipertrójglicneⁱrydemia (>5,6 mmol/l) po doustnym leczeniu estrogenami, stosowanie raloksyfenu może spoewodować znaczne z zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy krwi. Podczas stosowania raloksyfenu u tych c pacjentek należy kontrolować stężenie trójglicerydów w surowicy krwi. z s Nie przebadano dokładnie bezpieczeństwa stosowania produktu Optruma u pacjentek z rakiem sutka. pᵘ

Brak jest danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu Optruma i preparatów stosowanych w leczeniu wczesnych i zaawansowanych postaci raka sutka. Dlategod pᵒrodukt Optruma powinien być stosowany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, dopiero po zakończeniu leczenia raka sutka, w tym po zakończeniu terapii wspomagającej.

nᵃ

a Nie zaleca się jednoczesnego stosowania raloksyfenu i estrogenów podawanych ogólnie ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowanian taⁱ kiego połączenia.

e l Optruma nie zmniejsza objawów naczynioruchowych (uderzeń gorąca) ani innych objawów klimakterium związanych z niedoborem estrogenóww. ᵒ z o Optruma zawiera laktozę. Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z p nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-o galaktozy, nie powinny zażywać tego leku.

gczniczymi

Jednoczesne podawanie leków zobaożjętniających, zawierających węglan wapnia, wodorotlenek glinu lub wodorotlenek magnezu nie w wpływa na działanie raloksyfenu na organizm.

Jednoczesne stosowanie raleokᶻsyfenu i warfaryny nie zmienia farmakokinetyki tych związków, obserwowano jednak um iibarakrofawraynney skrócenie czasu protrombinowego. W przypadku jednoczesnego stosowania raloksyfenyu w lub innych pochodnych kumaryny należy kontrolować czas protrombinowy. Jeżezli produkt Optruma został podany pacjentkom przyjmującym uprzednio leki c przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) wydłużenie czasu protrombinowego może wystąpić dopiero po kilkun tyⁱgodniach.

z

Raloksyfene nᶜie wpływa na farmakokinetykę metyloprednizolonu podanego w pojedynczej dawce.

l t nie wpływa na wartość pola pod krzywą (AUC) digoksyny w stanie równowagi. Stężenie k Rmaalkoskysmyfaelnne Cₘₐₓ digoksyny zwiększyło się o mniej niż 5%.

Wdᵘ

o badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie, określano wpływ jednocześnie Pʳstosowanych leków na stężenie raloksyfenu w surowicy krwi. Wśród stosowanych jednocześnie z raloksyfenem leków były: paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (tj. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen), doustne antybiotyki, antagoniści receptora H1 lub H2 i benzodiazepiny. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu tych leków na stężenie raloksyfenu w osoczu.

W badaniu klinicznym zezwolono na jednoczesne stosowanie dopochwowych preparatów estrogenowych, jeżeli zachodziła konieczność leczenia zmian atroficznych błony śluzowej pochwy.

W porównaniu z placebo, nie odnotowano zwiększenia potrzeby stosowania tych preparatów u u pacjentek przyjmujących produkt Optruma.

t o W badaniu in vitro raloksyfen nie wpływał na wiązanie warfaryny, fenytoiny i tamoksyfenu. r oᵇ Nie należy stosować raloksyfenu jednocześnie z cholestyraminą oraz innymi żywicami anionowymiennymi, które w znacznym stopniu hamują wchłanianie i krążenie wątrobowo-jelitowe dᵒ raloksyfenu.

e i Jednoczesne stosowanie ampicyliny prowadzi do zmniejszenia maksymalnych stężeńn raloksyfenu. Ponieważ jednak, całkowita ilość wchłoniętego raloksyfenu, ani szybkość jego elimeinacji nie ulegają z zmianie, raloksyfen i ampicylina mogą być stosowane jednocześnie.

c z Raloksyfen w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenia globulin wiążących hoGr)mony, w tym globulin uˢ

wiążących hormony płciowe (SHBG), tyroksynę (TBG) i kortykosteroidy (CB prowadząc do p zwiększenia całkowitych stężeń tych hormonów. Zmiany te nie wpływają na stężenie frakcji wolnej hormonów. dᵒ

nᵃ

a Ciąża

i ₐ

eⁿ

Produkt Optruma jest przeznaczony wyłącznie do stosowani u kobiet po menopauzie.

wieku

oˡ

Nie wolno stosować produktu Optruma u kobiet w w rozrodczym. Stosowanie raloksyfenu u kobiety w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. W przypadku omyłkowego zażycia o raloksyfenu przez kobietę w ciąży lub zajścia w ciᶻążę podczas leczenia raloksyfenem, należy p pacjentkę poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu (patrz punkt 5.3).

o g Karmienie piersią

nᵉ

Nie wiadomo czy raloksyfen/metabolity raloksyfenu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworoadkżów/niemowląt. Dlatego też nie może być zalecane stosowanie raloksyfenu u kobiet karmiącycwh piersią. Optruma może wpływać na rozwój dziecka.

Raloksyfen nie ma wpyływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszz cyn.

zᵢₑ

c a. Podsumoewan profilu bezpieczeństwa stosowania l Do najistotniejszych klinicznie działań niepożądanych zgłaszanych u kobiet po menopauzie

4.t4), które

przyjmujących produkt Optruma należały incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym (patrz uᵏ wystąpiły u mniej niż 1% leczonych pacjentek.

Wᵖᵘdⁿᵏᵗ

bo. Podsumowanie występowania działań niepożądanych w formie tabelarycznej

Pʳ poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane i częstości ich występowania zaobserwowane w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie przeprowadzonych z udziałem ponad 13 000 kobiet po menopauzie oraz działania niepożądane zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 6 do 60 miesięcy. Większość działań niepożądanych zazwyczaj nie wymagała przerwania leczenia.

Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu obliczono na podstawie danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo (z łączną liczbą 15 234 pacjentek, 7601 przyjmowały raloksyfen w dawce 60 mg, natomiast 7633 otrzymywały u placebo) z udziałem kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę lub rozpoznaną chorobę wieńcową, albo ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej, bez porównania z oᵗ częstościami występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. r ść oᵇ W badaniach, w których stosowano produkt Optruma w celu zapobiegania osteoporozie, konieczno przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 10,7% pacjentek z grupy 581 kobiet dᵒ przyjmujących produkt Optruma oraz u 11,1% z 584 kobiet przyjmujących placebo. W grupie stosującej produkt Optruma w celu leczenia osteoporozy konieczność przerwania terapiie z powodu i wystąpienia objawów niepożądanych wystąpiła u 12,8% z 2557 pacjentek stosujących produkt

Optruma i u 11,1% z 2576 pacjentek przyjmujących placebo. eⁿ z c W tabeli poniżej zostały podane działania niepożądane związane ze stosowaniezm raloksyfenu, które wystąpiły podczas badań klinicznych dotyczących osteoporozy. Zastosowano następującą klasyfikację uˢ

działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do p <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	dᵒ
Niezbyt często: trombocytopeniaᵃ	nᵃ
Zaburzenia układu nerwowego	a
Często: bóle głowy, w tym migrenowe bóle głowyᵃ	i
Niezbyt często: udar mózgu zakończony zgonem	eⁿ

Zaburzenia naczyniowe ₎ oˡ

Bardzo często: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca

Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe w obrębie układu żylnego, w tym zakrzepica żył z głębokich, zatorowość płucna, ʷ żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył zakrzepica powierzchownych reakcje zpaᵒkrzepowo-zatorowe w układzie tętniczymᵃ

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: objawy żołądkowo-jelitoweᵃ, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gᵒ

niestrawność

Zaburzenia skóry i tkanki podskónrᵉnej

ż Często: wysypkaᵃ

a Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej w Często: kurcze mięśni kończyn dolnych z Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

y

Często: łagodne dolegliwości w obrębie piersiᵃ, takie jak ból, powiększenie i tkliwość bᵉ

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania

y Bardzo często: objzawy grypopodobne

Często: obrzęki ocbwodowe

i Badania diagnnzowstiyęckzsnzeone

z Bardzo często: ciśnienie tętnicze krwiᵃ

c ᵃ Określeniee(a) uwzględnione na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

l c. Opis wybranych działań niepożądanych

kᵗ

porównaniu z grupą placebo częstość występowania epizodów rozszerzenia naczyń (uderzeń

ᵂgodrąᵘca) była umiarkowanie większa w grupie pacjentek przyjmujących produkt Optruma (w badaniu dootyczącym zapobiegania osteoporozie, od 2 do 8 lat po menopauzie: odpowiednio u 24,3% kobiet leczonych raloksyfenem i u 18,2% przyjmujących placebo; w badaniu dotyczącym leczenia

Pʳ

osteoporozy, średnia wieku 66 lat, odpowiednio u 10,6% kobiet przyjmujących produkt Optruma i u 7,1% po zastosowaniu placebo). Te działania niepożądane występowały najczęściej podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia i rzadko pojawiały się po raz pierwszy po tym czasie.

W badaniu, w którym wzięło udział 10 101 kobiet po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych (RUTH), częstość występowania rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) wynosiła 7,8% w grupie otrzymującej u raloksyfen i 4,7% w grupie otrzymującej placebo.

t o We wszystkich badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących stosowania raloksyfenru w osteoporozie incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym, w tym zakrzepica żył głębokich, oᵇ zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki, występowały z częstością około 0,8% (3,22 przypadki incydentów na 1000 pacjento-lat). Względne ryzyko u pacjentek stosujących produkt Optruma w porównaniu dᵒ

z grupą placebo wynosiło 1,60 (przedział ufności 0,95; 2,71). Ryzyko wystąpienia zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. Zeakrzepowe zapalenie żył powierzchownych występowało z częstością mniejszą niż 1%. nⁱ e zₑₙ

W badaniu RUTH, incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym występowały z częstością c około 2,0% lub 3,88 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie stosującej ralozksyf i 1,4% lub 2,70 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo. W badanius RwUyTnoHs,iłwskaźnik ryzyka u (HR) dla wszystkich incydentów zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym 1,44 p (1,06-1,95). Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych występowało z częstością 1% w grupie otrzymującej raloksyfen i 0,6% w grupie placebo. dᵒ

W badaniu RUTH raloksyfen nie wpływał na częstość występowania udaru mózgu w porównaniu nᵃ

z placebo. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet a przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na i 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównnaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w e grupie placebo (patrz punkt 4.4). Podczas okresu obserwacji trwającego średnio 5,6 roku 59 (1,2%) l kobiet przyjmujących raloksyfen zmarło wskutek udarou w porównaniu z 39 (0,8%) kobietami otrzymującymi placebo. w niepożądanyzmi

Innymi obserwowanymi działaniami były kurcze mięśni kończyn dolnych (w badaniu pᵒ

dotyczącym zapobiegania osteoporozie – u 5,5% kobiet w grupie otrzymującej produkt Optruma, o i u 1,9% kobiet w grupie otrzymującej placebo; w badaniu obejmującym leczenie osteoporozy u 9,2% g w grupie otrzymującej produkt Optruma i 6,0% w grupie otrzymującej placebo). W badaniu RUTH

.

kurcze mięśni kończyn dolnych obserwowano u 12,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen i u 8,3% nᵉ

pacjentek w grupie otrzymującej placebo

aż

Objawy grypopodobne obserwowwano u 16,2% pacjentek przyjmujących produkt Optruma i 14,0% kobiet stosujących placebo. z

Kolejną różn wicyąs,t cęhpooćw nanieibzenᵉamienną statystycznie (p>0,05), jednak wykazującą wyraźną zależność od dawki, było y obrzęków obwodowych. W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie obrzę wkiz oabdwanoiduowe wystąpiły u 3,1% kobiet przyjmujących produkt Optruma i u 1,9% c w grupie placebo;i 6,b1% dotyczącym leczenia osteoporozy u 7,1% kobiet w grupie otrzymującej produkt Optrumna i w grupie otrzymującej placebo.

zₑₖ

W badaniu RUTH, obrzęki obwodowe wystąpiły u 14,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen oraz c u 11,7% paecjent otrzymujących placebo, i były istotne statystycznie.

l W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania raloksyfenu t osteoporozie, zgłaszano nieznaczne zmniejszenie (6-10%) liczby płytek krwi w czasie leczenia ʷ uᵏ

ralokₑsyfenem.

Zogᵈłaszano rzadkie przypadki umiarkowanego zwiększenia aktywności enzymów AspAT i (lub) AlAT, gdzi związek przyczynowy ze stosowaniem raloksyfenu nie może być wykluczony. Z podobną

Pʳ

częstością występowało zwiększenie aktywności tych enzymów wśród pacjentek przyjmujących placebo.

W badaniu (RUTH), w którym brały udział kobiety po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, kamica żółciowa była dodatkowym objawem niepożądanym występującym u 3,3% pacjentek leczonych raloksyfenem i u 2,6% pacjentek otrzymujących placebo. Częstość wykonywania zabiegów usunięcia pęcherzyka żółciowego w grupie otrzymującej raloksyfen (2,3%) nie różniła się znacząco w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (2,0%).

u t W niektórych badaniach klinicznych porównywano reakcje w grupie otrzymującej produkt Optruma o (n = 317) i w grupach otrzymujących złożoną hormonalną terapię zastępczą ciągłą (n = 110) l gurbupier cykliczną (n = 205). Częstość dolegliwości ze strony piersi oraz krwawień z dróg rodnych w terapię oᵇ otrzymującej raloksyfen była znamiennie mniejsza niż u kobiet otrzymujących hormonalną zastępczą.

dᵒ Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych e i Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań n niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryezyzgkłaas sztoasnoiawania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego s pyostwemzinuny zgłaszać c wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego z wymienionego w załączniku V.

uˢ

oᵖ

d W niektórych badaniach klinicznych dawki dobowe wynosiły do 600 mg przyjmowane przez

8 tygodni oraz 120 mg przez 3 lata. Podczas badań klinicznych nie zgłoszono przypadków nᵃ

przedawkowania raloksyfenu.

a i U dorosłych pacjentów, którzy jednorazowo przyjęli dawkę większą niż 120 mg zgłaszano kurcze nóg i zawroty głowy. eⁿ oˡ

Maksymalna dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania u dzieci w wieku w, zaczerwienienie, zwiększenie poniżej 2 lat wynosiła 180 mg. Objawami przypadzkowego przedawkowania u dzieci są: ataksja, zawroty głowy, wymioty, wysypka, biegunka, drżenie aktywności fosfatazy zasadowej. pᵒ

o Największa dawka przyjęta na skutek przgedawkowania wynosiła 1,5 g. Nie zgłoszono zgonów z powodu przedawkowania.

antidotumnᵉ

ż Nie jest znane specyficzne w przypadku zatrucia chlorowodorkiem raloksyfenu.

wᵃ

5.1 Farmakodynamika

bᵉ

y z Grupa farmakoteracpeutyczna: selektywny modulator receptora estrogenowego, kod ATC: G03XC01.

nⁱ

Mechanizm dzziałania i rezultat działania farmakodynamicznego

c e Jako selekltywny modulator receptora estrogenowego (SERM), raloksyfen wykazuje selektywne działanietd azgiaołnaistyczne lub antagonistyczne w stosunku do tkanek wrażliwych na estrogeny. Jako k na kości i częściowo na metabolizm cholesterolu (zmniejszenie stężenia cholesterolu u i frakcji LDL cholesterolu). Natomiast nie wykazuje działania agonistycznego na acgałoknoiwstiatego pooᵈdwzgórze, macicę ani tkanki sutka.

Pʳ

Biologiczna aktywność raloksyfenu, podobnie jak estrogenów, jest zależna od wiązania, z dużym powinowactwem, z receptorami estrogenowymi i regulacji ekspresji genu. Wiązanie to wywołuje zróżnicowaną ekspresję regulowanych wielorako przez estrogeny genów w różnych tkankach.

Badania wykazują, że receptor estrogenowy może regulować ekspresję genu na co najmniej

2 z następujących sposobów: ligandowo-, tkankowo- oraz (lub) genowo-specyficzne.

a) Wpływ na tkankę kostną

u Zmniejszenie wydzielania estrogenów występujące po menopauzie prowadzi do znacznego nasilenia t resorpcji kości, utraty masy kostnej i ryzyka wystąpienia złamań. Utrata tkanki kostnej jest o szczególnie szybka w ciągu pierwszych 10 lat po menopauzie, gdy kompensacyjne nasilenie tworzernia (zmniejszenie kości nie wystarcza dla uzupełnienia strat będących skutkiem resorpcji. Innymi czynnikami ryzyka, oᵇ mogącymi prowadzić do rozwoju osteoporozy są: wczesna menopauza, osteopenia o masy kostnej o co najmniej 1 odchylenie standardowe poniżej szczytowej masy kostnej), drobna d budowa ciała, przynależność do rasy kaukaskieji lub azjatyckiej, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym. Terapia zastępcza zazwyczaj hamuje nadmierną resorpcję tkanki k zoascthnoewj.a Uć e kobiet po i menopauzie, z osteoporozą, Optruma redukuje ilość złamań kręgów, pomaga masę kostną i zwiększa mineralną gęstość kości (BMD). eⁿ z c,

Biorąc pod uwagę duże ryzyko wystąpienia złamań kości w przebiegu osteopozrozy u kobiet po menopauzie, profilaktyczne stosowanie produktu Optruma jest wskazane u ksobiet u których w ciągu dziesięciu lat od menopauzy, gęstość mineralna kości (BMD) kręgosłupa zmniejszyła się o 1,0 do pᵘ

2,5 odchylenia standardowe (SD) w stosunku do średnich wartości w populacji kobiet młodych.

o Ponadto, produkt Optruma jest wskazany w leczeniu osteoporozy lubd w potwierdzonej osteoporozie u kobiet, u których gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa jest o 2,5 SD mniejsza od średnich wartości w populacji kobiet młodych i (lub) ze złamaniami kręgów, niezależnie od gęstości mineralnej nᵃ

tkanki kostnej.

a iₑ,

i) Złamania. W badaniu 7705 kobiet w okresie po menopaunzi o średniej wieku 66 lat, u których kręgóew stwierdzono osteoporozę lub osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami, stosowanie produktu

Optruma przez 3 lata zmniejszyło częstość złamań owl odpowiednio o 47% w grupie z osteoporozą (RR 0,53; CI 0,35; 0,79; p<0,001) i o 3w1% grupie z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami (RR 0,69; CI 0,56; 0,86; p<0,001). Czzterdzieści pięć kobiet, u których stwierdzono o osteoporozę i piętnaście, u których stwierdzono z towarzyszącymi złamaniami wymagało posteoporozę stosowania produktu Optruma przez 3 lata, aby zapobiec jednemu lub więcej złamaniom kręgów.

0,7o5)

Stosowanie produktu Optruma przez 4 lata zmniejszało częstość występowania złamań kręgów g odpowiednio o 46% (RR 0,54; CI 0,38; u kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i o 32% (RR 0,68; CI 0,56; 0,83) u kobiet z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami. W 4. roku leczenia, nᵉ

stosowanie produktu Optruma zmniżejszyło ryzyko nowych złamań kręgów o 39% (RR 0,61; CI 0,43; 0,88). Nie zaobserwowano wpływau ⁿᵃ złamania pozakręgowe. Od 4. do 8. roku zezwolono pacjentkom na jednoczesne stoswowanie bisfosfonianów, kalcytoniny i flourków, a wszystkie pacjentki w tym badaniu otrzymywałyz uzupełniająco wapń i witaminę D.

W badaniu RUTH całkowita liczba złamań była oceniana jako drugorzędowy punkt krańcowy.

Produkt Optruma w poróbwnᵉaniu z placebo, powodował zmniejszenie częstości złamań kręgów o 35% (wskaźnik ryzyka HRy 0,65; CI 0,47; 0,89). Różnice w początkowych wartościach mineralnej gęstości kości (BMD) oraz złzamaniach kręgów mogły mieć wpływ na te wyniki. W grupach leczonych kobiet c nie stwie zredzzwonoolo rnóożnicy w częstości występowania nowych złamań pozakręgowych. W czasie trwania nⁱ

badania na jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kości.

z c ii) Gęstość e mineralna tkanki kostnej (BMD). Skuteczność produktu Optruma stosowanego raz na dobę l u kobiet w okresie pomenopauzalnym, poniżej 60 lat, po histerektomii lub niepoddanych temu t zabiegowi, określano po dwuletnim leczeniu. Kobiety były od 2 do 8 lat po menopauzie. W trzech uᵏ brało udział 1764 kobiet po menopauzie, którym podawano produkt Optruma i wapń, lub bpaladdcaenbioacih wapń. W jednym badaniu brały udział kobiety po histerektomii. Produkt Optruma, ości w porównaniu z placebo, powodował istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej szyjki Pʳko udowej i kręgosłupa oraz zwiększenie całkowitej masy mineralnej organizmu. Gęstość mineralna tkanki kostnej zwiększyła się o 2% w porównaniu z placebo. Podobne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej było widoczne w pozostałych grupach leczonych kobiet, które otrzymywały produktu Optruma w okresie do 7 lat. W badaniu oceniającym wpływ produktu na zapobieganie osteoporozie, odsetek kobiet, u których w czasie leczenia raloksyfenem wystąpiło zmniejszenie lub zwiększenie gęstości mineralnej kości, był następujący: dla kręgosłupa – 37% zmniejszenie i 63% zwiększenie; dla szyjki kości udowej – 29% zmniejszenie i 71% zwiększenie.

u iii) Kinetyka wapnia. Produkt Optruma i estrogeny wpływają podobnie na przebudowę tkanki kostnej t i metabolizm wapnia. Produkt Optruma hamował resorpcję kości i prowadził do dodatniego bilansu o wapnia (przewaga przyswajania wapnia nad wydalaniem o około 60 mg na dobę), głównie na drodzre zmniejszenia wydalania wapnia z moczem.

oᵇ

iv) Badanie histologiczne (jakość tkanki kostnej). W badaniu porównawczym tkanka kostna, pobrana dᵒ

zarówno od pacjentek przyjmujących produkt Optruma jak i otrzymujących zastępczą terapię hormonalną była histologicznie prawidłowa, bez zaburzeń mineralizacji, zaburzeń strukteury tkanki kostnej i zwłóknienia szpiku. nⁱ sięegłównie z Raloksyfen hamuje resorpcję tkanki kostnej; ten wpływ na tkankę kostną wyraża c zmniejszeniem stężenia markerów obrotu kostnego w surowicy i w moczu, zmzniejszeniem resorpcji tkanki kostnej stwierdzonym w oparciu o badania kinetyczne z użyciem radioaktywnego wapnia,

ˢ

zwiększeniem gęstości mineralnej kości i zmniejszeniem częstości złamań.

pᵘ

b) Wpływ na metabolizm lipidów i układ sercowo-naczyniowy dᵒ a W badaniach klinicznych wykazano, że produkt Optruma w dawce 60 mg na dobę istotnie zmniejsza n stężenie cholesterolu całkowitego (od 3 do 6%) oraz frakcji LDL cholesterolu (od 4 do 10%).

a Zmniejszenie stężenia cholesterolu było największe u kobiet, u których początkowe stężenie iₒₗᵤ

cholesterolu było największe. Stężenia frakcji HDL cholester i trójglicerydów nie zmieniły się eⁿ

istotnie. Po trzech latach stosowania produktu Optruma stężenie fibrynogenu zmniejszyło się o 6,71%. W badaniu mającym na celu ocenę leczenia osteoporoozyˡ, znacząco mniej kobiet stosujących produkt Optruma wymagało zastosowania preparatów zmniewjszających stężenie lipidów, w porównaniu z placebo. z p W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, stᵒosowanie produktu Optruma przez 8 lat nie wpływało o w znaczący sposób na ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego. Podobnie, w badaniu RUTH stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość eᵍ

występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających n hospitalizacji, częstość występowania udaru, śmiertelność ogólną, w tym śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (zwiększeaniżᵉ ryzyka zgonu wskutek udaru, patrz punkt 4.4).

w Potencjalne ryzyko wystąpienzia zmian zakrzepowo-zatorowych w czasie leczenia raloksyfenem wynosiło 1,60 (CI 0,95; 2,7e1) w porównaniu z placebo i 1,0 (CI 0,3; 6,2) w porównaniu z estrogenami lub hormonalną terapią zabstzętpecrezcąh. Ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszyych c miesiącach leczenia.

z c c) Wpływ na endometrium i dno miednicy

nⁱ

z W badaniach klinicznych u kobiet w okresie pomenopauzalnym produkt Optruma nie stymulował c wzrostu endeometrium. W porównaniu z placebo, raloksyfen nie powodował plamień, krwawień l i przerostu endometrium. We wszystkich grupach, stosujących różne dawki raloksyfenu, wykonano około 3000 przezpochwowych badań USG u 831 kobiet. U pacjentek otrzymujących raloksyfen kᵗ

u endometrium była identyczna jak u kobiet w grupie placebo. Po trzech latach leczenia u 1,9% gᶻcor 2u1b1oś kćobiet leczonych raloksyfenem w dawce 60 mg/dobę, w porównaniu z 1,8% z 219 kobiet ootrᵈzymujących placebo, zaobserwowano zwiększenie grubości endometrium o co najmniej 5 mm, Pʳ zostało potwierdzone w przezpochwowym badaniu USG. Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania krwawień z dróg rodnych w obu grupach pacjentek.

Biopsje endometrium wykonane po sześciu miesiącach stosowania produktu Optruma w dawce 60 mg na dobę, wykazały nie proliferujące endometrium u wszystkich pacjentek. Ponadto, u kobiet, którym podawano produkt Optruma w dawce 2,5-krotnie większej niż zalecana dawka dobowa nie stwierdzono przerostu endometrium ani zwiększenia objętości macicy.

u W czteroletnim badaniu, dotyczącym leczenia osteoporozy w podgrupie 1 644 pacjentek, grubość t endometrium była badana raz w roku. Po czterech latach leczenia pomiary grubości endometrium o u kobiet przyjmujących produkt Optruma nie różniły się od wartości początkowych. Nie odnotowanro stosujących różnic w częstości występowania krwawień (plamień) lub wydzieliny z dróg rodnych w grupie kobiet oᵇ stosujących produkt Optruma i w grupie kobiet przyjmujących placebo. Mniej kobiet o produkt Optruma w porównaniu z grupą, u której stosowano placebo, wymagało interwencji d chirurgicznej związanej z wypadaniem macicy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu po trzyletnim okresie leczenia wskazują, że stosowanie raloksyfenu nie poweoduje zwiotczenia mięśni dna miednicy i zwiększenia częstości operacji chirurgicznych dna mⁱ iednicy.

eⁿ

0,9%z obiet

Raloksyfen nie zwiększał ryzyka występowania raka jajnika ani endometrium po czteroletnim okresie c stosowania. Odnotowano występowanie łagodnych polipów endometrium u z k w okresie po menopauzie, leczonych przez 4 lata raloksyfenem, w porównaniu z 0,3% kobsiet otrzymujących placebo.

pᵘ

d) Wpływ na sutek dᵒ (obrzmienie, tkliwość, ból)

Optruma nie pobudza tkanki sutka. We wszystkich kontrolowanych badaniach z zastosowaniem nᵃ

placebo, częstość i nasilenie objawów ze strony sutka w grupie a otrzymującej produkt Optruma i w grupie placebo była identyczna.

nⁱ

e Podczas czteroletniego badania, dotyczącego leczenia osteoporozy (7705 pacjentek), stosowanie l produktu Optruma w porównaniu z place ibnow zamzynjineejsgzoaoło ryzyko wystąpienia raka sutka o 62% (RR 0,38; Cl 0,21; 0,69), ryzyko wystąpienia w raka sutka o 71% (RR 0,29; Cl 0,13; 0,58) i ryzyko inwazyjnego raka sutka estrogenozależnegzo (ER+) o 79% (RR 0,21; Cl 0,07; 0,50). Optruma o nie wywiera wpływu na ryzyko wystąpienia raka sutka estrogenoniezależnego. Obserwacje te p potwierdzają, że raloksyfen nie wykazuje wewnętrznej agonistycznej aktywności estrogenowej wobec tkanki sutka.

gᵒ

e) Wpływ na funkcje

poznawczene

Nie odnotowano działań niepożądaanżych mających wpływ na funkcje poznawcze.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie bᵉ

y Raloksyfen jest szybzko wchłaniany po podaniu doustnym. Wchłonięciu ulega około 60% podanej c doustnie dawki. Riaₙloᵢₐksyfen w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia na skutek nasilonego sp Crzzaęnsgwa ystązp kiewnaisaem glukuronowym. Bezwzględna dostępność biologiczna raloksyfenu z wynosi 2%. maksymalnego stężenia w surowicy oraz dostępność biologiczna są c zależne od e przemian oraz krążenia wątrobowo-jelitowego raloksyfenu i jego glukuronianów.

l t

Dysturyᵏbucja

Raloksyfen ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji nie zależy od dawki. Roaᵈloksyfen jest w dużym stopniu wiązany z białkami osocza (98-99%).

Pʳ

Metabolizm

Raloksyfen w znacznym stopniu ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym w procesie pierwszego przejścia, tworząc 4′-glukuronian, 6-glukuronian, i 6,4′-dwuglukuronian raloksyfenu. Żadne inne metabolity nie zostały wykryte. W łącznym stężeniu raloksyfenu i jego glukuronianów we krwi, związek macierzysty stanowi zaledwie 1%. Stężenie raloksyfenu utrzymuje się dzięki krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Okres półtrwania raloksyfenu w osoczu wynosi 27,7 h.

u Farmakokinetykę raloksyfenu po wielokrotnym podaniu można przewidzieć na podstawie wyników t uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki. Zwiększenie dawek raloksyfenu prowadzi do nieco o mniejszego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. r oᵇ Eliminacja

dᵒ Większość podanej dawki raloksyfenu i jego glukuronidowe metabolity zostają wydalone w ciągu

5 dni, głównie z kałem. Mniej niż 6% zostaje wydalone z moczem. e nⁱ

Szczególne grupy pacjentów z e z moczem.

c Niewydolność nerek – Mniej niż 6% całkowitej dawki raloksyfenu jest wydalazne

W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, iż zmniejszenie klirensu kreatyniny uˢ

o 47% w stosunku do beztłuszczowej masy ciała, wiązało się ze zmniejszeniem klirensu raloksyfenu o 17% i zmniejszeniem klirensu sprzężonego raloksyfenu (metabolitów) 15%.

poojeᵖᵒdynczej

d Niewydolność wątroby - Porównywano farmakokinetykę po podaniu dawki raloksyfenu a u pacjentów z marskością wątroby oraz z łagodną niewydolnością wątroby (w klasyfikacji Child-Pugh n stopień A) z farmakokinetyką raloksyfenu u osób zdrowych. Stężenia raloksyfenu w osoczu były a około 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i wykazywały korelację ze stężeniem bilirubiny.

nⁱ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

l uo

W dwuletnim badaniu karcynogenności raloksyfenuw szczurów, duże dawki raloksyfenu (279 mg/kg/dobę) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika wioękᶻsza wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki wewnętrznej. Wartość pola pod krzywą AUC p w tej grupie szczurów była około 400-krotnie niż u kobiet po menopauzie, leczonych dawką o 60 mg/dobę. W badaniu karcynogenności na myszach, trwającym 21 miesięcy, stwierdzano g zwiększenie częstości występowania nowotworów wywodzących się z tkanki śródmiąższowej jąder e oraz gruczolaków i gruczolakoraków gruczołu krokowego u samców otrzymujących raloksyfen otrzymującychnawkę w dawce 41 lub 210 mg/kg, jak rówżnież mięśniaków gładkokomórkowych zarodkowych gruczołu krokowego u samców 0,3aₒ d 210 mg/kg. U samic dawki od 9 do 242 mg/kg (po których wartość AUC była od w d 32 razy większa niż u ludzi) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jzajnika, łącznie z łagodnymi i złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki zewnętrznej oraz łagodnych nowotworów pochodzenia nabłonkowego. W tych bbadᵉaniach samicom gryzoni podawano raloksyfen w okresie rozrodczym, gdy jajniki były w pełni fuynkcjonalne i bardzo wrażliwe na stymulację hormonalną. W przeciwieństwie do tego modelu zwierzęzcego, ludzki jajnik po menopauzie jest względnie niewrażliwy na stymulację c przez hormony płciiowe.

W szerokim zestnawie testów genetycznych raloksyfen nie wykazywał genotoksyczności.

z Wpływ raloksyfenu na reprodukcję i rozwój zwierząt jest zgodny z jego znanym profilem farmakologeicᶜznym. W dawkach 0,1 do 10 mg/kg/dobę, raloksyfen przerywał cykl płciowy u samic l szczurów podczas stosowania, jednak nie opóźniał zapłodnienia po odstawieniu produktu, zaś liczebność miotów była śladowo mniejsza. Raloksyfen przedłużał czas trwania ciąży oraz zmieniał kᵗ

ʷ czuasie rozwój noworodka szczura. Raloksyfen podany przed implantacją opóźniał lub uniemożliwiał zagnieżdżenie jaja płodowego, co prowadziło do przedłużenia czasu trwania ciąży lub zomᵈniejszenia liczebności miotów, ale rozwój potomstwa do czasu zaprzestania karmienia nie był Pʳzaburzony. Badania teratogenności były prowadzone na królikach i szczurach. U królików obserwowano poronienie i rzadkie występowanie wad przegrody komorowej (≥0,1 mg/kg) oraz wodogłowie (≥10 mg/kg). U szczurów występowały opóźnienie w rozwoju zarodka, faliste żebra i torbielowatość nerek (≥1 mg/kg).

Raloksyfen jest u szczura silnym antagonistą estrogenów w tkance macicy i hamuje u szczurów i myszy wzrost nowotworów sutka zależnych od estrogenów.

6.1 Substancje pomocnicze

oᵇ

Rdzeń tabletki:

dᵒ

Powidon

Polisorbat 80 e

Laktoza ⁱ

Laktoza jednowodna eⁿ z Krospowidon

c Stearynian magnezu z

uˢ

Otoczka tabletki:

Dwutlenek tytanu (E171)

ᵖ Polisorbat 80 dᵒ Hydroksypropylometyloceluloza

Makrogol 400

nᵃ

Wosk Karnauba

a Tusz: ⁱ eⁿ

Szelak

l Glikol propylenowy

Indygokarmin (E132) wᵒ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

pᵒ

o Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

nᵉ

ż 3 lata

wᵃ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

ᶻ Przechowywać w oryginablnᵉym opakowaniu. Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

c Produkt Optrumna ⁱ pakowany jest w blistry PCW/PE/PCTFE lub butelki HDPE. Pudełko z blistrami z zawiera 14, 28 lub 84 tabletki. Butelka zawiera 100 tabletek.

eᶜ

l Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Sptecjalne

uᵏ środki ostrożności dotyczące usuwania

6.6

Borᵈᵃᵏ szczególnych wymagań.

Pʳ

7. Podmiot odpowiedzialny

u Eli Lilly Nederland B.V.

t Orteliuslaan 1000 o

3528 BD Utrecht r

Holandia

oᵇ

dᵒ 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU e i EU/1/98/074/001

EU/1/98/074/002 eⁿ z EU/1/98/074/003

c EU/1/98/074/004 z s

pᵘ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

dᵒ a Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 5 sierpnia 1998 r.

n Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 sierpnia 2008 r.

a i n e 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU l CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO wᵒ

DD miesiąc RRRR ₘ oᶻ

p Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczy są dostępne na stronie internetowej Europejskiej o Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS II ⁱ

eⁿ

l A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII wᵒ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ᶻ ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

pᵒ

o C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

u t Lilly SA o Avda de la Industria 30 r

28108 Alcobendas

oᵇ Madryt

Hiszpania

dᵒ

e B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I SnTⁱOSOWANIA e z Produkt leczniczy wydawany na receptę.

c z

uˢ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

Periodicpafety

• Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. dᵒ s update reports, PSURs) ᵢₑ nᵃ

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństw stosowania tego produktu a leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyijnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych e akⁿtualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków. l wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS III ⁱ

eⁿ

l OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a A. OZNAKOWANIE OPAⁱKOWAŃ eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ