Raloksyfen

Selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM); benzotiofen, wykazujący estrogenowo-agonistyczne działanie na kość oraz antagonistyczne w tkance macicy i sutka. Wykazuje selektywne działanie agonistyczne lub antagonistyczne w stosunku do tkanek wrażliwych na estrogeny; jako agonista działa na kości i częściowo na metabolizm cholesterolu (zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL), natomiast nie wykazuje działania agonistycznego na podwzgórze, macicę ani tkanki piersi. Mechanizm molekularny: aktywność biologiczna, podobnie jak estrogenów, zależy od wiązania z dużym powinowactwem z receptorami estrogenowymi i regulacji ekspresji genu. Wiązanie to wywołuje zróżnicowaną ekspresję regulowanych wielorako przez estrogeny genów w różnych tkankach; receptor estrogenowy może regulować ekspresję genu w sposób ligandowo-, tkankowo- oraz (lub) genowo-specyficzny. Efekt kostny: zmniejszenie wydzielania estrogenów po menopauzie prowadzi do nasilenia resorpcji kości, utraty masy kostnej i ryzyka złamań. Hamuje resorpcję tkanki kostnej, co wyraża się głównie zmniejszeniem stężenia markerów obrotu kostnego w surowicy i moczu, zmniejszeniem resorpcji ocenianej w badaniach kinetycznych z użyciem radioaktywnego wapnia, zwiększeniem gęstości mineralnej kości i zmniejszeniem częstości złamań. Częściowo naśladuje w kości działanie estrogenów. Prowadzi do dodatniego bilansu wapnia (przewaga przyswajania nad wydalaniem o około 60 mg/dobę), głównie przez zmniejszenie wydalania wapnia z moczem. Efekt na metabolizm lipidów: istotnie zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 3–6%) oraz frakcji LDL (o 4–10%). Stężenia frakcji HDL i trójglicerydów nie zmieniają się istotnie. Efekt na tkankę sutka: nie wpływa na ryzyko raka piersi estrogenoniezależnego, co potwierdza brak wewnętrznej agonistycznej aktywności estrogenowej wobec tej tkanki.

Leczenie i zapobieganie osteoporozie u kobiet w okresie po menopauzie. Znaczące zmniejszenie częstości złamań kręgów; nie wykazano natomiast zmniejszenia częstości złamań szyjki kości udowej.

Podanie doustne; tabletka może być przyjmowana o dowolnej porze, niezależnie od posiłków. Zalecana dawka: jedna tabletka na dobę. Ze względu na charakter procesu chorobowego przeznaczony do długotrwałego stosowania. Małą zawartość wapnia i witaminy D w diecie należy uzupełniać suplementami wapnia i witaminą D. Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności nerek; ostrożnie w umiarkowanych i łagodnych zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie stosować. Dzieci i młodzież: nie stosować bez względu na wiek; brak zastosowania terapeutycznego u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: - kobiety w wieku rozrodczym - czynna lub przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki - zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestaza - ciężkie zaburzenia czynności nerek - krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie - objawy przedmiotowe lub podmiotowe raka endometrium Ostrożnie: - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niezależnie od etiologii - stany wymagające długotrwałego unieruchomienia – należy przerwać stosowanie w chwili unieruchomienia lub 3 dni przed planowanym unieruchomieniem i wznowić dopiero po odzyskaniu pełnej sprawności - udar w wywiadzie lub inne istotne czynniki ryzyka udaru, takie jak przemijające napady niedokrwienne lub migotanie przedsionków - niewydolność wątroby, w tym marskość – stosowanie niezalecane - hipertrójglicerydemia (>5,6 mmol/l) po wcześniejszym doustnym leczeniu estrogenami - rak piersi – stosowanie dopiero po zakończeniu leczenia onkologicznego, w tym terapii wspomagającej - jednoczesne stosowanie estrogenów podawanych ogólnie

Cholestyramina i inne żywice anionowymienne w znacznym stopniu hamują wchłanianie oraz krążenie wątrobowo-jelitowe raloksyfenu, dlatego nie należy stosować ich jednocześnie. Leki przeciwzakrzepowe (kumaryny): jednoczesne stosowanie raloksyfenu i warfaryny nie zmienia farmakokinetyki tych związków, obserwowano jednak umiarkowane skrócenie czasu protrombinowego. W przypadku jednoczesnego stosowania raloksyfenu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny należy kontrolować czas protrombinowy. U pacjentek przyjmujących uprzednio pochodne kumaryny wydłużenie czasu protrombinowego może wystąpić dopiero po kilku tygodniach. Odrębnie zwraca się uwagę, że raloksyfen może osłabiać skuteczność warfaryny, chociaż raloksyfen może zmniejszać skuteczność warfaryny. Fibraty: opisano rozwój cholestazy po podaniu fenofibratu kobiecie leczonej raloksyfenem od około 3 lat; sugerowano, że reakcja była następstwem interakcji, choć jej mechanizm pozostawał niejasny. Ampicylina: powoduje zmniejszenie maksymalnych stężeń raloksyfenu, jednak całkowita ilość wchłoniętego raloksyfenu ani szybkość jego eliminacji nie ulegają zmianie, w związku z czym obie substancje mogą być stosowane jednocześnie. Brak istotnych klinicznie interakcji odnotowano z lekami zobojętniającymi: jednoczesne podawanie leków zobojętniających zawierających węglan wapnia lub wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu nie wpływa na działanie raloksyfenu. Raloksyfen nie wpływa na farmakokinetykę metyloprednizolonu podanego w pojedynczej dawce oraz nie wpływa na AUC digoksyny w stanie równowagi, a jej stężenie maksymalne zwiększa się o mniej niż 5%. W badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu na stężenie raloksyfenu w osoczu jednocześnie stosowanych leków, w tym paracetamolu, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen), doustnych antybiotyków, antagonistów receptora H1 lub H2 oraz benzodiazepin. W warunkach in vitro raloksyfen nie wpływa na wiązanie warfaryny, fenytoiny lub tamoksyfenu. Wpływ na oznaczenia hormonalne: raloksyfen w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenia globulin wiążących hormony, w tym globulin wiążących hormony płciowe (SHBG), tyroksynę (TBG) i kortykosteroidy (CBG), prowadząc do zwiększenia całkowitych stężeń tych hormonów; zmiany te nie wpływają na stężenie frakcji wolnej hormonów.

Najistotniejsze klinicznie są incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym, które wystąpiły u mniej niż 1% leczonych pacjentek. Bardzo często: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca); objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność; objawy grypopodobne; zwiększone ciśnienie tętnicze krwi. Często: bóle głowy, w tym migrenowe bóle głowy; wysypka; kurcze mięśni kończyn dolnych; łagodne dolegliwości w obrębie piersi, takie jak ból, powiększenie i tkliwość; obrzęki obwodowe. Niezbyt często: trombocytopenia; udar mózgu zakończony zgonem; incydenty zakrzepowo-zatorowe w obrębie układu żylnego, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, reakcje zakrzepowo-zatorowe w układzie tętniczym. Uderzenia gorąca występowały najczęściej podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia i rzadko pojawiały się po raz pierwszy po tym czasie. Ryzyko żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia, a łączna częstość zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i zakrzepicy żył siatkówki wynosiła około 0,8% (3,22 przypadki na 1000 pacjento-lat). Względne ryzyko względem placebo wynosiło 1,60 (przedział ufności 0,95; 2,71). Nie stwierdzono wpływu na częstość udaru mózgu, natomiast stwierdzono zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen – częstość zgonów wskutek udaru wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie raloksyfenu w porównaniu z 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo. W trakcie leczenia zgłaszano nieznaczne zmniejszenie (6-10%) liczby płytek krwi. Ponadto rzadkie przypadki umiarkowanego zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT, przy czym związku przyczynowego z raloksyfenem nie można wykluczyć, choć z podobną częstością zwiększenie tych enzymów występowało u pacjentek przyjmujących placebo. U kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub zwiększonym ryzykiem wieńcowym dodatkowo obserwowano kamicę żółciową (u 3,3% leczonych raloksyfenem wobec 2,6% w grupie placebo). Z opisów kazuistycznych: zapalenie wątroby, prawdopodobnie związane z lekiem, wystąpiło u kobiety miesiąc po rozpoczęciu przyjmowania raloksyfenu; niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby wiązano z raloksyfenem u kobiety z niewielkim zaburzeniem czynności wątroby, stłuszczeniem wątroby i rodzinnym wywiadem kryptogennej marskości.

Przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. Nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Stosowanie u kobiety w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. W razie omyłkowego przyjęcia przez kobietę w ciąży lub zajścia w ciążę podczas stosowania należy pacjentkę poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy raloksyfen/metabolity raloksyfenu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt, dlatego stosowanie u kobiet karmiących piersią nie jest zalecane. Może wpływać na rozwój niemowlęcia.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybko wchłaniany po podaniu doustnym; wchłonięciu ulega ok. 60% dawki. Znaczny efekt pierwszego przejścia wskutek nasilonego sprzęgania z kwasem glukuronowym; bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 2%. Czas do maksymalnego stężenia w osoczu oraz dostępność biologiczna zależą od przemian i krążenia wątrobowo-jelitowego raloksyfenu i jego glukuronidów. Dystrybucja: szeroka dystrybucja w organizmie; objętość dystrybucji niezależna od dawki. Silne wiązanie z białkami osocza, głównie albuminą i α1-kwaśną glikoproteiną; w stopniu 98–99%. Metabolizm: intensywne sprzęganie z kwasem glukuronowym w procesie pierwszego przejścia z utworzeniem 4′-glukuronidu, 6-glukuronidu i 6,4′-dwuglukuronidu; innych metabolitów nie wykryto. W łącznym stężeniu we krwi związek macierzysty stanowi zaledwie 1%; stężenie utrzymywane dzięki krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Zwiększanie dawek prowadzi do nieco mniejszego wzrostu AUC, niż wynikałoby ze zwiększenia dawki. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu ok. 27,7 h. Większość dawki oraz metabolity glukuronidowe wydalane w ciągu 5 dni, głównie z kałem, a mniej niż 6% z moczem. Niewydolność nerek: farmakokinetyka nie ulega istotnym zmianom, ponieważ frakcja wydalana przez nerki u osób zdrowych wynosi jedynie ok. 6%. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym zmniejszenie klirensu kreatyniny o 47% w stosunku do beztłuszczowej masy ciała wiązało się ze zmniejszeniem klirensu raloksyfenu o 17% i klirensu sprzężonego raloksyfenu o 15%. Należy unikać stosowania w ciężkiej niewydolności nerek, a w umiarkowanej niewydolności nerek zachować ostrożność. Niewydolność wątroby: u pacjentów z marskością wątroby oraz z zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh stopień A) stężenia w osoczu były ok. 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i korelowały ze stężeniem bilirubiny. Stosowania należy unikać w niewydolności wątroby.