Podmiot odpowiedzialny: Bristol-myers squibb pharma eeig

Orencia

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 250 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 250 mg
Opakowanie
1 fiol. + 1 strzyk.	Pełna odpłatność
2 fiol. + 2 strzyk.	Pełna odpłatność
3 fiol. + 3 strzyk.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli (reumatoidalne zapalenie stawów): infuzja dożylna trwająca 30 minut w dawce zależnej od masy ciała (ok. 10 mg/kg mc.): <60 kg – 500 mg, 60–100 kg – 750 mg, >100 kg – 1000 mg. Kolejne dawki po 2 i 4 tygodniach od pierwszego wlewu, a następnie co 4 tygodnie.

Dzieci

Dzieci i młodzież 6–17 lat o masie ciała <75 kg (wielostawowe MIZS): 10 mg/kg mc. dożylnie w 30-minutowym wlewie; kolejne dawki po 2–4 tygodniach od pierwszego wlewu, następnie co 4 tygodnie. Pacjenci ≥75 kg jak dorośli, maks. 1000 mg. Nie zaleca się stosowania dożylnego u dzieci poniżej 6. roku życia.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy specjalistów, doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub wielostawowego MIZS.

Jeśli odpowiedź na abatacept nie występuje w ciągu 6 miesięcy leczenia, należy ponownie wziąć pod uwagę kontynuację leczenia (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Reumatoidalne zapalenie stawów

Dorośli Należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce określonej w Tabeli 1. Po podaniu dawki początkowej, produkt ORENCIA należy podać po 2 i 4 tygodniach od pierwszego wlewu, a następnie co 4 tygodnie.

Tabela 1: Dawka produktu ORENCIAa

Masa ciała pacjenta Dawka Liczba fiolekb < 60 kg 500 mg O ≥ 60 kg do ≤ 100 kg 750 mg 3 [ 100 kg 1 M00mg Q a Około 10 mg/kg mc. b Każda fiolka zawiera 250 mg abataceptu do podania.

W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs - disease-modifying anti-rheumatics drugs), kortykosteroidami, salicylanami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub lekami przeciwbólowymi, nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Łuszczycowe zapalenie stawów

Dzieci i młodzież

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

W przypadku pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała mniejszej niż 75 kg zalecana dawka produktu ORENCIA to 10 mg/kg w przeliczeniu na masę ciała pacjenta w trakcie każdego podania. Pacjenci pediatryczni o masie ciała 75 kg lub większej powinni przyjmować produkt ORENCIA wg schematu dawkowania ustalonego dla osób dorosłych, ale bez przekraczania maksymalnej dopuszczalnej dawki 1000 mg. Produkt ORENCIA powinien być podawany w postaci 30-minutowych wlewów dożylnych. Po leczeniu początkowym produkt ORENCIA powinien być podany w okresie od 2 do 4 tygodni po pierwszym wlewie, a następne dawki w 4-tygodniowych odstępach.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu ORENCIA podawanego dożylnie u dzieci w wieku poniżej 6 lat, dlatego też nie zaleca się stosowania produktu ORENCIA podawanego dożylnie u pacjentów poniżej szóstego roku życia.

ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce do podawania podskórnego jest dostępny dla dzieci w wieku 2 lat i starszych oraz młodzieży do leczenia wielostawowego MIZS (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono badań produktu ORENCIA w tych populacjach pacjentów. Nie jest możliwe określenie zalecanych dawek.

Sposób podawania

Do podawania dożylnego. Cały, dokładnie rozcieńczony roztwór produktu ORENCIA powinien być podawany przez 30 minut, koniecznie z zastosowaniem zestawu do infuzji oraz jałowego, niepirogennego filtru wiążącego niskocząsteczkowe białka (wielkość porów 0,2 do 1,2 μm). Informacje dotyczące przygotowania i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF (TNF, ang. Tumour Necrosis Factor)

Doświadczenie dotyczące skojarzonego stosowania abataceptu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych inhibitorami TNF w skojarzeniu z abataceptem w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz placebo, obserwowano zwiększenie całkowitej ilości zakażeń oraz ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się kojarzenia abataceptu z inhibitorami TNF.

W czasie zmiany leczenia inhibitorami TNF na leczenie produktem ORENCIA, pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy zakażenia (patrz punkt 5.1, badanie VII).

Reakcje alergiczne

W badaniach klinicznych, w trakcie których nie wymagano zastosowania u pacjentów terapii wstępnej w celu zapobiegania wystąpieniu reakcji alergicznych, reakcje alergiczne po podaniu abataceptu były zgłaszane niezbyt często (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne mogą wystąpić po pierwszej infuzji i mogą zagrażać życiu. Z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że zgłoszono przypadek śmiertelnej anafilaksji po podaniu pierwszej infuzji produktu ORENCIA. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej, należy natychmiast przerwać terapię produktem ORENCIA w postaci infuzji dożylnej lub wstrzyknięcia podskórnego oraz wdrożyć odpowiednie leczenie, a stosowanie produktu ORENCIA należy przerwać na stałe.

Wpływ na układ immunologiczny

Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym produkt ORENCIA, mogą wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym oraz mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie.

Jednoczesne podawanie produktu ORENCIA z biologicznymi środkami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi może nasilać działania abataceptu na układ odpornościowy (patrz punkt 4.5).

Zakażenia Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicę i zapalenie płuc, w czasie stosowania abataceptu (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zakażeń były zakończone zgonem. Liczne ciężkie zakażenia wystąpiły u pacjentów, u których stosowano jednocześnie leczenie immunosupresyjne, które, oprócz choroby podstawowej, mogło dodatkowo predysponować ich do zakażeń. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem ORENCIA u pacjentów z czynnymi zakażeniami, do czasu uzyskania kontroli nad zakażeniem. Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność w przypadku rozważania zastosowanie produktu ORENCIA u pacjentów z nawracającymi zakażeniami lub stanami mogącymi predysponować ich do zakażenia w wywiadzie. Pacjentów, u których podczas leczenia produktem ORENCIA wystąpiło nowe zakażenie, należy poddać ścisłej obserwacji. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia, należy przerwać podawanie produktu ORENCIA.

W podstawowych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania gruźlicy; jednakże wszyscy pacjenci leczeni produktem ORENCIA mieli wykonane badania przesiewowe w kierunku gruźlicy. Bezpieczeństwo stosowania produktu ORENCIA u osób z gruźlicą utajoną jest nieznane. Obserwowano przypadki gruźlicy u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, pacjentów należy poddać badaniom w kierunku występowania utajonej gruźlicy. Należy także brać pod uwagę dostępne wytyczne medyczne.

Leczenie przeciwreumatyczne wiąże się z uaktywnieniem wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dlatego też, zgodnie z opublikowanymi wytycznymi, przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, należy wykonać badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) Przypadki PML zgłaszano u pacjentów otrzymujących abatacept głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może prowadzić do zgonu i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, psychiatrycznymi i poznawczymi. Jeśli w trakcie leczenia produktem ORENCIA wystąpią objawy sugerujące PML, należy zaprzestać podawania leku i zastosować właściwe środki terapeutyczne.

Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych abataceptem oraz placebo wynosiła odpowiednio 1,2% oraz 0,9% (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym nie włączano do tych badań klinicznych. W badaniach karcynogenności na myszach, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków i nowotworów piersi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Potencjalna rola abataceptu w rozwoju nowotworów złośliwych u ludzi, w tym chłoniaków, nie jest znana. Obserwowano przypadki nieczerniakowych nowotworów skóry u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Okresowe badanie skóry jest zalecane u wszystkich pacjentów, a szczególnie u tych z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry.

Szczepienia Pacjenci leczeni produktem ORENCIA mogą jednocześnie otrzymać szczepionki, za wyjątkiem tych, które zawierają żywe drobnoustroje. Nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w czasie stosowania abataceptu lub w okresie 3 miesięcy od jego odstawienia. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień.

Przed zastosowaniem produktu ORENCIA zaleca się, aby pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapalaniem stawów odbyli wszystkie szczepienia zgodne z aktualnymi wytycznymi (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku 404 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w tym 67 pacjentów w wieku 75 lat i starszych, otrzymało abatacept w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Obserwowano podobną skuteczność działania u tych pacjentów jak u młodszych pacjentów. Częstości występowania ciężkich zakażeń oraz nowotworów złośliwych, w stosunku do placebo, wśród leczonych abataceptem pacjentów w wieku powyżej 65 lat były większe, niż u pacjentów poniżej 65 lat. Ze względu na ogólnie większą częstość występowania zakażeń i nowotworów złośliwych u ludzi w wieku podeszłym, należy zachować ostrożność w trakcie leczenia osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).

Procesy autoimmunizacyjne

Teoretycznie istnieje możliwość, że leczenie abataceptem może zwiększać ryzyko występowania procesów autoimmunizacyjnych u dorosłych i dzieci, na przykład zaostrzenia stwardnienia rozsianego. W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego wytwarzania autoprzeciwciał, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe i anty-dsDNA, w porównaniu z placebo (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Badanie stężenia glukozy we krwi

Produkty lecznicze do stosowania parenteralnego, zawierające maltozę, mogą zakłócać odczyt stężenia glukozy we krwi przez urządzenia, w których stosuje się testy paskowe z enzymem dehydrogenazą glukozową pirolochinolinochinonu (GDH-PQQ). Oparte na GDH-PQQ systemy oznaczania stężenia glukozy mogą reagować na obecność maltozy w produkcie ORENCIA, powodując fałszywie zwiększony odczyt stężenia glukozy we krwi w dniu infuzji. Pacjentom wymagającym kontroli stężenia glukozy, u których stosowany jest produkt ORENCIA, należy poradzić, aby rozważyli zastosowanie metod niereagujących na obecność maltozy, takich jak metody wykorzystujące dehydrogenazę glukozową dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (GDH-NAD), oksydazę glukozową lub heksokinazę glukozową.

Pacjenci stosujący dietę ubogosodową

Produkt leczniczy zawiera 34,5 mg sodu w maksymalnej dawce, wynoszącej 4 fiolki (8,625 mg sodu na fiolkę), co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Doświadczenie stosowania abataceptu w skojarzeniu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. Chociaż inhibitory TNF nie wpływały na klirens abataceptu, w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu inhibitory TNF i abatacept obserwowano większą ilość zakażeń oraz ciężkich zakażeń, niż u pacjentów leczonych tylko inhibitorami TNF. Z tego względu nie zaleca się leczenia skojarzonego abataceptem oraz inhibitorami TNF.

Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi

Populacyjne analizy farmakokinetyczne nie wykazały wpływu metotreksatu, leków z grupy NLPZ i kortykosteroidów na klirens abateceptu (patrz punkt 5.2).

Nie stwierdzono poważnych problemów dotyczących bezpieczeństwa w czasie jednoczesnego stosowania abataceptu i sulfasalazyny, hydroksychlorochiny lub leflunomidu.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na układ odpornościowy oraz ze szczepieniami

Jednoczesne podawanie abataceptu z biologicznymi produktami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi może nasilać działanie abataceptu na układ odpornościowy. Brak wystarczających dowodów, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu w skojarzeniu z anakinrą lub rytuksymabem (patrz punkt 4.4).

Szczepienia Żywe szczepionki nie powinny być podawane jednocześnie z abataceptem lub w okresie 3 miesięcy po zakończeniu jego stosowania. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia zakażenia od osób otrzymujących żywe szczepionki, na pacjentów leczonych abataceptem. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Badania eksploracyjne mające na celu ocenę wpływu abataceptu na odpowiedź ze strony przeciwciał na szczepienie w grupie zdrowych ochotników, a także na odpowiedź ze strony przeciwciał na szcepionki przeciw grypie oraz pneumokokową u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, sugerowały, że abatacept może osłabiać skuteczność odpowiedzi immunologicznej, jednak nie hamuje w sposób istotny statystycznie zdolności zdrowych pacjentów do rozwinięcia istotnej klinicznie lub korzystnej odpowiedzi immunologicznej.

Abatacept oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano 23-walentną szczepionkę pneumokokową. Po szczepieniu chroniącym przed zakażeniami pneumokokowymi, 62 na 112 pacjentów leczonych abataceptem było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej dwukrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie pneumokokowej szczepionki polisacharydowej.

Abatacept oceniano także w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano triwalentną szczepionkę przeciw grypie sezonowej. Po szczepieniu chroniącym przed wirusem grypy, 73 ze 119 pacjentów leczonych abataceptem, którzy nie mieli ochronnego poziomu przeciwciał przy wartości wyjściowej, było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej czterokrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie triwalentnej szczepionki przeciw grypie.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Badania kliniczne abataceptu, kontrolowane placebo, przeprowadzono u chorych z czynnym, reumatoidalnym zapaleniem stawów (2 653 pacjentów stosujących abatacept, 1 485 stosujących placebo).

W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem abataceptu, działania niepożądane zgłaszano u 49,4% pacjentów leczonych abataceptem oraz 45,8% pacjentów, u których stosowano placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 5%), wśród pacjentów leczonych abataceptem, były bóle głowy, nudności i zakażenia górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie zatok). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych wynosił 3,0% dla chorych leczonych abataceptem oraz 2,0% dla pacjentów stosujących placebo.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w łuszczycowym zapaleniu stawów

Przeprowadzono dwa badania kliniczne kontrolowane placebo, dotyczące stosowania abataceptu u pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów (341 pacjentów leczonych abataceptem, 253 otrzymujących placebo) (patrz punkt 5.1). Podczas 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w większym badaniu PsA-II odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane, był podobny w grupie abataceptu i w grupie placebo (odpowiednio 15,5% i 11,4%). Podczas tego 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono działań niepożądanych, które występowałyby z częstością wynoszącą ≥ 2%. Ogólny profil bezpieczeństwa w badaniach PsA-I i PsA-II był porównywalny i zgodny z profilem bezpieczeństwa podczas stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów (Tabela 2).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych oraz wynikające z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wymienione w Tabeli 2. przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania, z zastosowaniem następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy, o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie tchawicy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz zapalenie zatok)
	Często	Zakażenie dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zakażenia wirusem opryszczki (w tym opryszczka, opryszczka wargowa oraz półpasiec), zapalenie płuc, grypa
	Niezbyt często	Zakażenie zębów, grzybica paznokci, posocznica, zakażenia mięśniowo-szkieletowe, ropień skóry, odmiedniczkowe zapalenie nerek, katar, zakażenie ucha
	Rzadko	Gruźlica, bakteriemia, zakażenia żołądka i jelit, zapalenie narządów miednicy mniejszej
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry
	ozadko	Chłoniak, złośliwy nowotwór płuc, rak płaskonabłonkowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Trombocytopenia, leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Depresja, lęk, zaburzenia snu (w tym bezsenność)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy, zawroty głowy
	Niezbyt często	Migreny, parestezje
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zapalenie spojówek, zespół suchego oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Kołatanie serca, tachykardia, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze, podwyższenie ciśnienia tętniczego
	Niezbyt często	Niedociśnienie, nagłe uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry twarzy, zapalenie naczyń, obniżenie ciśnienia tętniczego
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Kaszel
	Niezbyt często	Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność, ucisk w gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ból brzucha, biegunka, nudności, dyspepsja, owrzodzenia jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wymioty
	Niezbyt często	Zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Nieprawidłowy wynik badań czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka (w tym zapalenie skóry)
	Niezbyt często	Zwiększona skłonność do powstawania siniaków, suchość skóry, łysienie, świąd, pokrzywka, łuszczyca, trądzik, rumień, nadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Bóle stawów, bóle kończyn
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Brak miesiączki, obfite krwawienia miesięczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie, osłabienie
	Niezbyt często	Objawy grypopodobne, zwiększenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących abataceptu, zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem zgłaszano u 22,7% pacjentów leczonych abataceptem, oraz 20,5% pacjentów, u których stosowano placebo.

U 1,5% pacjentów leczonych abataceptem i u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono ciężkie zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem. Rodzaj poważnych zakażeń był podobny w grupie leczonej abataceptem i w grupie placebo (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych prowadzonych z podwójnie ślepą próbą częstość występowania (95% CI) poważnych zakażeń wynosiła 3,0 (2,3; 3,8) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 2,3 (1,5; 3,3) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.

W skumulowanym okresie w badaniach z udziałem 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 20 510 pacjentolat, częstość występowania poważnych infekcji wynosiła 2,4 na okres 100 pacjentolat, a roczny wskaźnik zapadalności pozostawał na stałym poziomie.

Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, nowotwory złośliwe zgłaszano u 1,2% (31/2 653) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 0,9% (14/1 485) pacjentów, u których stosowano placebo. Częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,3 (0,9; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących abatacept oraz 1,1 (0,6; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.

W skumulowanym okresie u 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 21 011 pacjentolat (spośród których ponad 1 000 było leczonych abataceptem przez ponad 5 lat) częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,2 (1,1; 1,4) na 100 pacjentolat, a w ujęciu rocznym wskaźniki zapadalności pozostawały na stałym poziomie.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym był rak skóry inny niż czerniak; 0,6 (0,3; 1,0) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0,4 (0,1; 0,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,5 (0,4; 0,6) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym rakiem narządów był rak płuc 0,17 (0,05; 0,43) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem, 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,12 (0,08; 0,17) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie. Najczęściej występującym nowotworem układu krwiotwórczego był chłoniak 0,04 (0; 0,24) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem, 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,06 (0,03; 0,1) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie.

Badania rejestrowe przeprowadzone w Danii i Szwecji wskazywały na większe ryzyko raka skóry innego niż czerniak u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych abataceptem w porównaniu z innymi lekami z grupy DMARD. W Danii standaryzowane wskaźniki zachorowalności (ang. incidence rate, IR) na raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i raka płaskonabłonkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC) u pacjentów leczonych abataceptem (n = 1 280) wynosiły 0,86 na 100 pacjentolat (95% CI 0,66–1,11) oraz 0,21 na 100 pacjentolat (95% CI 0,12–0,36), a skorygowane względem wieku, płci i wywiadu lekarskiego wskaźniki ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dla BCC i SCC u pacjentów leczonych abataceptem wynosiły 1,49 (95% CI 1,07–2,09) oraz 2,49 (1,26–4,91) w porównaniu z celowanymi lekami z grupy DMARD (n = 9 256). W danych ze Szwecji IR u pacjentów leczonych abataceptem (n = 5 052) wynosiły 1,13 na 100 pacjentolat (95% CI 1,01–1,26) oraz 0,38 na 100 pacjentolat (95% CI 0,32–0,46) dla BCC i SCC, a odpowiadające im skorygowane HR wynosiły 1,11 (95% CI 0,98–1,25) i 1,61 (95% CI 1,29–1,99) u pacjentów leczonych abataceptem w porównaniu z pacjentami leczonymi biologicznymi/celowanymi lekami z grupy DMARD (n = 43 096). Pacjenci leczeni abataceptem zazwyczaj wykazywali cięższy przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów i większe obciążenie chorobami współistniejącymi na początku badania. W tych danych z rejestrów nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia innych nowotworów złośliwych.

Reakcje związane z infuzją W siedmiu połączonych badaniach nad podaniem dożylnym (w przypadku badań II. III., IV. i V., patrz punkt 5.1) ostre odczyny związane z infuzją (działania niepożądane występujące w ciągu 1 godziny po rozpoczęciu infuzji) częściej występowały u pacjentów leczonych abataceptem, niż u pacjentów otrzymujących placebo (5,2% dla abataceptu; 3,7% dla placebo). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami w przypadku podawania abataceptu (1-2%) były zawroty głowy.

U > 0,1% i ≤ 1% pacjentów leczonych abataceptem, donoszono o ostrych zdarzeniach związanych z infuzją, do których należały objawy ze strony układu krążenia i układu oddechowego, takie jak: niedociśnienie, obniżone ciśnienie tętnicze, częstoskurcz, skurcz oskrzeli oraz duszność; inne objawy obejmowały bóle mięśni, nudności, rumień, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, reakcje nadwrażliwości, świąd, ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, wynaczynienie w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, reakcję związaną z infuzją i wysypkę. Większość wymienionych reakcji miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Występowanie anafilaksji było rzadkie podczas badań z podwójnie ślepą próbą i w skumulowanym okresie. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano niezbyt często. Inne reakcje potencjalnie związane z nadwrażliwością na produkt leczniczy, takie jak: niedociśnienie, pokrzywka oraz duszność, które występowały w ciągu 24 godzin od infuzji produktu ORENCIA były niezbyt częste.

Odstawienie leczenia z powodu ostrej reakcji związanej z infuzją miało miejsce u 0,3% pacjentów otrzymujących abatacept oraz u 0,1% pacjentów, którym podawano placebo.

Działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) W badaniu IV 37 pacjentów z POChP było leczonych abataceptem podawanym dożylnie, a u 17 stosowano placebo. Działania niepożądane stwierdzano częściej u pacjentów z POChP leczonych abataceptem, niż u tych, u których stosowano placebo (odpowiednio 51,4% vs. 47,1%). Zaburzenia oddechowe występowały częściej u pacjentów leczonych abataceptem niż u przyjmujących placebo (odpowiednio 10,8% vs. 5,9%); obejmowały one zaostrzenie POChP oraz duszność. U pacjentów z POChP ciężkie działanie niepożądane stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych abataceptem, niż otrzymujących placebo (5,4% vs. 0%), obejmowały one zaostrzenie przebiegu POChP (1 z 37 pacjentów [2,7%]) oraz zapalenie oskrzeli (1 z 37 pacjentów [2,7%]).

Procesy autoimmunizacyjne W porównaniu z placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego powstawania autoprzeciwciał, tj. przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał anty-dsDNA.

Częstość występowania zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym u pacjentów leczonych abataceptem w okresie podwójnie zaślepionego leczenia wynosiła 8,8 (7,6; 10,1) na 100 osobolat stosowania produktu, zaś w przypadku pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 9,6 (7,9; 11,5) na 100 osobolat stosowania. Wskaźnik zapadalności u pacjentów leczonych abataceptem wynosił 3,8 na 100 osobolat w skumulowanym okresie. W skumulowanym okresie najczęściej obserwowanymi zaburzeniami o podłożu autoimmunologicznym, innymi niż wskazanie, w jakim prowadzone były badania, były łuszczyca, guzek reumatoidalny oraz zespół Sjögrena.

Immunogenność Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu u 3 985 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych abataceptem przez okres do 8 lat. Przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u 187 spośród 3 877 (4,8%) pacjentów podczas leczenia. U pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko abataceptowi po ostatnim podaniu abataceptu (> 42 dni po ostatniej dawce), 103 z 1 888 (5,5%) było seropozytywnych.

Próbki o potwierdzonej zdolności wiązania z CTLA-4 oceniano pod kątem obecności przeciwciał neutralizujących. Znaczną aktywność neutralizującą stwierdzono u 22 spośród 48 pacjentów, u których można był przeprowadzić badania. Potencjalne znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał neutralizujących nie jest znane.

Ogólnie, nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych. Jednakże liczba pacjentów, u których powstały przeciwciała, była za mała dla dokonania ostatecznej oceny. Ponieważ wyniki badań immunogenności są specyficzne dla danego produktu, porównanie poziomów przeciwciał z danymi dla innych produktów jest niewłaściwe.

Informacja dotycząca bezpieczeństwa w odniesieniu do klasy farmakologicznej Abatacept jest pierwszym selektywnym modulatorem kostymulacji. Informacja dotycząca względnego bezpieczeństwa stosowania, w badaniach klinicznych, wobec infliksymabu jest przedstawiona w punkcie 5.1.

Dzieci i młodzież

Abatacept oceniano u pacjentów z wielostawowym MIZS w dwóch badaniach klinicznych (badanie pJIA sc. i badanie pJIA iv.). Badanie pJIA sc. obejmowało 46 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat i 173 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. W badaniu pJIA iv. uczestniczyło 190 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. W ciągu pierwszego 4-miesięcznego okresu prowadzonego metodą otwartej próby profil bezpieczeństwa u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS był podobny do profilu w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z następującymi wyjątkami u pacjentów z wielostawowym MIZS:

♣ Częste działania niepożądane: gorączka ♣ Niezbyt częste działania niepożądane: krwiomocz, zapalenie ucha (środkowego i zewnętrznego).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia Zakażenia były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów z wielostawowym MIZS. Rodzaje zakażeń spotykane w tej grupie pacjentów były podobne do tych powszechnie obserwowanych w populacjach dzieci i młodzieży leczonych ambulatoryjnie. Podczas pierwszego 4-miesięcznego okresu leczenia z zastosowaniem abataceptu podawanego dożylnie i podskórnie u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (3,7% pacjentów) i zakażenie górnych dróg oddechowych (2,9% pacjentów). W trakcie 4-miesięcznego leczenia początkowego abataceptem odnotowano dwa poważne zakażenia (ospa wietrzna i posocznica).

Reakcje związane z infuzją Wśród 190 pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych produktem ORENCIA podawanym dożylnie, jeden pacjent (0,5%) przerwał leczenie z powodu nienastępujących po sobie reakcji związanych z infuzją jak skurcz oskrzeli i pokrzywka. W okresach A, B oraz C ostre reakcje związane z infuzją wystąpiły odpowiednio z częstością 4%, 2% i 4%. Opisywane reakcje były podobne do tych zgłaszanych u osób dorosłych.

Immunogenność Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu lub części CTLA-4 abataceptu u pacjentów z wielostawowym MIZS po podaniu powtarzanych dawek produktu ORENCIA stosowanego dożylnie. Odsetek seropozytywności u pacjentów przyjmujących leczenie abataceptem wyniósł 0,5% (1/189) w okresie A, 13,0% (7/54) w okresie B oraz 12,8% (19/148) w okresie C. W przypadku pacjentów z okresu B, którzy zostali zrandomizowani do przyjmowania placebo (dlatego też wycofani z leczenia przez okres do 6 miesięcy) odsetek obecności przeciwciał wyniósł 40,7% (22/54). Przeciwciała przeciwko abataceptowi utrzymywały się przez krótki okres czasu i miały niskie miano. Wydaje się, iż brak leczenia towarzyszącego metotreksatem (MTX) nie ma związku z występowaniem wyższego odsetka seropozytywności wśród osób przyjmujących placebo w okresie B. Obecność przeciwciał nie była związana z występowaniem działań niepożądanych lub reakcji podczas infuzji, bądź też ze zmianami w skuteczności lub wielkości stężeń abataceptu w surowicy. W grupie 54 pacjentów, u których zaprzestano leczenia produktem

ORENCIA w części badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby przez okres do 6 miesięcy nie zaobserwowano żadnego przypadku reakcji związanych z infuzją po ponownym włączeniu leczenia.

Okres stanowiący długoterminowe przedłużenie badania głównego W okresie stanowiącym przedłużenie badań pJIA (20 miesięcy w przypadku badania pJIA sc. i 5 lat w przypadku badania pJIA iv.) profil bezpieczeństwa u pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 6 do 17 lat był podobny do tego, który obserwowano u dorosłych. U jednego pacjenta rozpoznano stwardnienie rozsiane w przedłużeniu badania pJIA iv. W okresie 20-miesięcznego przedłużenia badania pJIA sc., w grupie wiekowej od 2 do 5 lat, zgłoszono jedno ciężkie działanie niepożądane, którym było zakażenie (ropień kończyny).

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa w grupie wiekowej od 2 do 5 lat z wielostawowym MIZS były ograniczone, jednak dostępne dane nie wskazują na żadne nowe zagrożenia w populacji młodszych pacjentów pediatrycznych. W 24-miesięcznym skumulowanym okresie badania pJIA sc. (4-miesięczny okres krótkoterminowy i 20-miesięczny okres przedłużenia) zaobserwowano większą częstość zakażeń w grupie wiekowej od 2 do 5 lat (87,0%) w porównaniu do obserwowanej w grupie wiekowej od 6 do 17 lat (68,2%). Było to w głównej mierze spowodowane nieciężkimi zakażeniami górnych dróg oddechowych w grupie wiekowej od 2 do 5 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, leki selektywnie hamujące układ odpornościowy, kod ATC: L04AA24

Abatacept jest białkiem fuzyjnym, składającym się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CLTA-4 (ang. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej G1 (IgG1). Abatacept jest produkowany w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego.

Mechanizm działania

Abatacept wybiórczo moduluje kluczowy sygnał kostymulujący, konieczny dla pełnej aktywacji limfocytów T, wykazujących ekspresję CD28. Do pełnej aktywacji limfocytów T niezbędne są dwa sygnały płynące z komórek prezentujących antygen: rozpoznanie specyficznego antygenu przez receptor komórki T (sygnał 1) oraz drugiego sygnału kostymulującego. Główna droga kostymulacji obejmuje połączenie cząsteczek CD80 i CD86 na powierzchni komórek prezentujących antygen z receptorem CD28 na limfocytach T (sygnał 2). Abatacept wybiórczo hamuje tę drogę kostymulacji, poprzez specyficzne wiązanie z CD80 i CD86. Wyniki badań wskazują, że abatacept wpływa silniej na odpowiedź limfocytów T, niestykających się dotąd z żadnym bodźcem, niż na odpowiedź limfocytów T pamięci.

Badania in vitro wykonane na modelach zwierzęcych wykazały, że abatacept moduluje zależną od limfocytów T odpowiedź humoralną i zapalną. In vitro, abatacept osłabia aktywację ludzkich limfocytów T, określaną jako zmniejszenie szybkości proliferacji i wytwarzania cytokiny. Abatacept zmniejsza antygenowo-swoistą produkcję TNFα, interferonu-γ i interleukiny-2 przez limfocyty T.

Działanie farmakodynamiczne

Pod wpływem stosowania abataceptu obserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie osoczowego stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-2, będącego markerem aktywacji limfocytów T; osoczowej interleukiny-6, będącej produktem aktywowanych makrofagów błony maziowej oraz synowiocytów fibroblastycznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów; czynnika reumatoidalnego, autoprzeciwciała wytwarzanego przez komórki krwi; oraz białka C-reaktywnego, substratu ostrej fazy procesu zapalnego. Ponadto stwierdzono zmniejszenie zawartości metaloproteinazy-3 macierzy międzykomórkowej w surowicy, która wywołuje destrukcję chrząstki oraz przebudowę tkanek. Stwierdzono także zmniejszenie stężenia TNFα w surowicy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu podawanego dożylnie oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą, u pacjentów dorosłych z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Do badań I., II., III., V. i VI. włączano pacjentów zgłaszających tkliwość co najmniej 12 stawów oraz obrzęk co najmniej 10 stawów w momencie randomizacji. W badaniu IV. nie określono konkretnej liczby tkliwych bądź obrzękniętych stawów.

W badaniach I., II. i V. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu w porównaniu z placebo, u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem, którzy kontynuowali przyjmowanie metotreksatu w stałej dawce. Dodatkowo, w badaniu V. analizowano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu lub infliksymabu w porównaniu z placebo. W badaniu III. skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF, u których inhibitory TNF zostały odstawione przed randomizacją; stosowanie innych leków z grupy DMARDs było dozwolone. W badaniu IV. oceniano głównie bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, wymagających dodatkowej interwencji, oprócz aktualnie stosowanej terapii z zastosowaniem niebiologicznych i (lub) biologicznych leków z grupy DMARDs; kontynuowano podawanie wszystkich leków z grupy DMARDs stosowanych w czasie włączenia do badania. W badaniu VI. oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu u pacjentów z wczesną nadżerkową postacią reumatoidalnego zapalenia stawów (czas trwania choroby ≤ 2 lat), którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu i u których stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego (RF, ang. Rheumatoid Factor) i (lub) przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowemu peptydowi 2 (Anti-CCP2, ang. anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2), którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej abatacept i metotreksat lub metotreksat i placebo. W badaniu SC-II oceniano względną skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu i adalimumabu, w obu przypadkach podawanych podskórnie bez dożylnej dawki początkowej i w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX, u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią aktywnego RZS i niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie MTX. W badaniu SC-III abatacept podawany podskórnie oceniono w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii i porównano z monoterapią metotreksatem w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz możliwym podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni wynik w skali DAS28-CRP wynosił 5,4; średni czas trwania objawów mniej niż 6,7 miesiąca) ze złymi czynnikami rokowniczymi dla szybko postępującej choroby (np. przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi [anty-CCP dodatnie] mierzone testem anty-CCP2 i (lub) czynnik reumatoidalny dodatni [RF+], wyjściowe nadżerki stawowe).

W badaniu I. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej abatacept w dawce 2 lub 10 mg/kg mc. bądź placebo, przez okres 12 miesięcy. W badaniach II., III., IV. i VI. pacjenci podlegali randomizacji do grupy stosującej stałą dawkę około 10 mg/kg mc. abataceptu lub placebo przez okres 12 (badania II., IV. i VI.) lub 6 miesięcy (badanie III.). Dawka abataceptu wynosiła 500 mg dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg, 750 mg dla pacjentów o masie ciała od 60 do 100 kg, oraz 1 000 mg dla pacjentów z masą ciała większą niż 100 kg. W badaniu V. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej tę samą, stałą dawkę abataceptu lub 3 mg/kg mc. infliksymabu bądź placebo przez 6 miesięcy. Badanie V. kontynuowano przez dodatkowe 6 miesięcy, wyłącznie w grupach stosujących abatacept lub infliksymab.

W badaniach I., II., III., IV., V., VI, SC-II i SC-III oceniono odpowiednio 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 646 i 351 dorosłych pacjentów.

Odpowiedź kliniczna

Odpowiedź wg ACR Odsetek pacjentów leczonych abataceptem, spełniających kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, i 70 w badaniu II. (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem), badaniu III. (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF), i badaniu VI. (pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu) przedstawiono w Tabeli 3.

U pacjentów leczonych abataceptem w badaniach II. i III. istotną statystycznie poprawę odpowiedzi ACR 20, wobec placebo obserwowano po podaniu pierwszej dawki (dzień 15.), poprawa ta utrzymywała się na istotnym poziomie przez cały okres prowadzenia badań. W badaniu VI. zaobserwowano w 29. dniu badania statystycznie istotną poprawę odpowiedzi ACR 20 u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo, która utrzymywała się przez cały czas trwania badania. W badaniu II., u 43% pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedzi ACR 20 po 6 miesiącach, stwierdzono odpowiedź ACR 20 po okresie 12 miesięcy.

Tabela 3: Odpowiedzi kliniczne w badaniach kontrolowanych

Odsetek pacjentów

Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat (MTX)	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitora TNF
Badanie VI	Badanie II	Badanie III
Abatacepta Placebo +MTX +MTX n = 256 n = 253	Abatacepta Placebo +MTX +MTX n = 424 n = 214	Abatacepta +DMARDsb n = 256	Placebo +DMARDsb n = 133
24% 18%	23%* 14%	18%**	5%
64%†† 53%	62%*** 37%	46%***	18%
75% 62%	68%*** 40%	50%***	20%
76% 62%	73%*** 40%	nie dotyczdó	nie dotyczdó

Współczynnik odpowiedzi

ACR 20 Dzień 15 Miesiąc 3 Miesiąc 6 Miesiąc 12

Odsetek pacjentów

	Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat (MTX)	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitora TNF
	Badanie VI	Badanie II	Badanie III
	Abatacepta Placebo +MTX +MTX n = 256 n = 253	Abatacepta Placebo +MTX +MTX n = 424 n = 214	Abatacepta +DMARDsb n = 256	Placebo +DMARDsb n = 133
ACR 50
Miesiąc 3	40% 23%	32%*** 8%	18%**	6%
Miesiąc 6	53% 38%	40%*** 17%	20%***	4%
Miesiąc 12	57% 42%	48%*** 18%	nie dotyczdó	nie dotyczdó
ACR 70
	19% 10%	13%*** 3%	6%††	1%
Miesiąc 6	32% 20%	20%*** 7%	10%**	2%
	43% 27%	29%*** 6%	nie dotyczdó	nie dotyczdó
Znacząca odpowiedź klinicznac	27%‡ 12%	14%*** 2%
DAS28-CRP remisjae
Miesiąc 6	28% 15%	nie dotyczónie dotycz	ó nie dotycz	ó nie dotycz
Miesiąc 12	41% 23%	nie dotyczónie dotycz	ó nie dotycz	ó nie dotycz

Współczynnik odpowiedzi

Miesiąc 3

Miesiąc 12 nie dotyczyd nie dotyczyd ó ó

p < 0,05; abatacept vs. placebo. ** p < 0,01; abatacept vs. placebo. *** p < 0,001; abatacept vs. placebo. † p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo ‡ p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo †† p < 0,05; abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Znacząca odpowiedź kliniczna jest definiowana jako osiągnięcie odpowiedzi ACR 70 przez okres kolejnych 6 miesięcy. d Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym. e DAS28-CRP remisja zdefiniowana jako wynik DAS28-CRP < 2,6

W badaniach otwartych, będących przedłużeniem badań I., II., III. i VI. trwałą i nieprzerwaną odpowiedź ACR 20, 50, i 70 obserwowano przez okres odpowiednio 7 lat, 5 lat, 5 lat i 2 lat leczenia abataceptem. W badaniu I. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 7 lat u 43 pacjentów, obserwowano 72% odpowiedzi ACR 20, 58% odpowiedzi ACR 50 i 44% odpowiedzi ACR 70. W badaniu II. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 270 pacjentów, obserwowano 84% odpowiedzi ACR 20, 61% odpowiedzi ACR 50 i 40% odpowiedzi ACR 70. W badaniu III. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 91 pacjentów, obserwowano 74% odpowiedzi ACR 20, 51% odpowiedzi ACR 50 i 23% odpowiedzi ACR 70. W badaniu VI, odpowiedzi ACR oceniano przez okres 2 lat u 232, obserwowano 85% odpowiedzi ACR 20, 74% odpowiedzi ACR 50 i 54% odpowiedzi ACR 70.

U chorych leczonych abataceptem, obserwowano większą poprawę niż u stosujących placebo, w zakresie innych wskaźników aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie ujętych w kryteriach odpowiedzi ACR, takich jak sztywność poranna.

Odpowiedź wg DAS28 Aktywność procesu chorobowego była również oceniana przy użyciu wskaźnika aktywności choroby (ang. Disease Activity Score 28 - DAS28). Stwierdzono istotną poprawę wskaźnika DAS w badaniach II., III., V i VI. w porównaniu do placebo lub komparatora.

W badaniu VI., które obejmowało tylko pacjentów dorosłych, znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat (41%) osiągnął remisję wyrażoną spadkiem wskaźnika aktywności choroby DAS28 (CRP) (wynik < 2,6 punktu) w porównaniu do grupy otrzymującej metotreksat plus placebo (23%) w 1. roku trwania badania. Odpowiedź po upływie 1. roku w grupie otrzymującej abatacept utrzymywała się w 2. roku badania.

W badaniu dodatkowym do badania VI., pacjenci, którzy osiągnęli remisję w ciągu 2 lat (DAS28 ESR < 2,6) oraz po co najmniej jednym roku leczenia abataceptem w badaniu VI. zostali włączeni do badania dodatkowego. W tym dodatkowym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 108 pacjentów randomizowano 1:1, aby otrzymywać abatacept w dawkach około 10 mg/kg (ABA 10) lub 5 mg/kg (ABA 5). Po 1. roku leczenia, utrzymanie remisji zostało ocenione wobec nawrotu choroby. Czas wystąpienia oraz proporcja pacjentów, u których obserwowano nawrót choroby w dwóch grupach był podobny.

Badanie V.: abatacept lub infliksymab wobec placebo Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu lub infliksymabu w porównaniu do placebo u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem (badanie V.). Podstawowym punktem końcowym była średnia zmiana aktywności procesu chorobowego u pacjentów leczonych abataceptem, w porównaniu do chorych otrzymujących placebo, po 6 miesiącach, a następnie ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu i infliksymabu po 12 miesiącach w warunkach podwójnie ślepej próby. Po 6 miesiącach obserwowano większą poprawę (p > 0,001) wg wskaźnika DAS28 po podaniu abataceptu lub infliksimabu niż placebo w części badania kontrolowanej placebo; wyniki w grupach stosujących abatacept i infliksymab były podobne. Odpowiedzi na leczenie oceniane wg ACR w badaniu V., były zgodne z wynikami wg DAS28. Dalszą poprawę obserwowano po 12 miesiącach stosowania abataceptu. Po 6 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 48,1% (75), 52,1% (86) i 51,8% (57), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych 1,3% (2), 4,2% (7) i 2,7% (3), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept, infliksymab i placebo. Po 12 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 59,6% (93) i 68,5% (113), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 1,9% (3) i 8,5% (14), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept i infliksymab. W fazie otwartej badania przeprowadzono ocenę skuteczności stosowania abataceptu u uczestników zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept oraz skuteczności odpowiedzi u uczestników otrzymujących uprzednio infliksymab. Zmniejszenie wyniku wg DAS28 w dniu 365 (-3,06) w porównaniu do wartości wyjściowej utrzymywało się do dnia 729 ( 3,34) u pacjentów otrzymujących abatacept. Zmniejszenie średniej wartości DAS28 w porównaniu do wartości wyjściowej u pacjentów, którzy przed abataceptem otrzymywali infliksymab wynosiło 3,29 w dniu 729 oraz 2,48 w dniu 365.

Badanie SC-II: abatacept wobec adalimumab Przeprowadzono randomizowane, pojedynczo zaślepione (zaślepienie badacza) badanie mające na celu potwierdzenie co najmniej równoważności metod leczenia, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu podawanego raz w tygodniu, podskórnie bez dożylnej dawki początkowej abataceptu w porównaniu z adalimumabem podawanym co drugi tydzień, podskórnie, w obu przypadkach w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat (badanie SC-II). Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu wykazał co najmniej równoważność (przy określonym z góry marginesie 12%) odpowiedzi ACR 20 po 12 miesiącach leczenia, przy wyniku 64,8% (206/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 63,4% (208/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie; różnica między metodami leczenia wyniosła 1,8% [95% przedział ufności (CI): -5,6, 9,2], przy porównywalnych odpowiedziach w okresie 24 miesięcy. Odpowiednie wartości ACR 20 po 24 miesiącach wynosiły 59,7% (190/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 60,1% (197/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie. Odpowiednie wartości ACR 50 i ACR 70 po 12 miesiącach i 24 miesiącach były spójne i podobne dla abataceptu i adalimumabu. Skorygowane średnie zmiany wyniku oceny DAS28-CRP (błąd standardowy; SE ang. Standard Error) w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] i -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50, -2,17] odpowiednio w grupie abataceptu podawanego podskórnie i grupie adalimumabu po 24 miesiącach, z podobnymi zmianami zachodzącymi w czasie.

Po 24 miesiącach wynik DAS 28 < 2,6 osiągnięto u 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] pacjentów w grupie abataceptu oraz u 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] pacjentów w grupie adalimumabu. Poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzona na podstawie wskaźnika HAQ-DI po 24 miesiącach i później także były podobne w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie.

Po jednym roku i dwóch latach przeprowadzono oceny bezpieczeństwa oraz uszkodzeń strukturalnych. Ogólny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do działań niepożądanych był podobny w obu grupach w okresie 24 miesięcy. Po 24 miesiącach działania niepożądane zaobserwowano u 41,5% (132/318) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 50% (164/328) pacjentów leczonych adalimumabem. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 3,5% (11/318) oraz u 6,1% (20/328) pacjentów z odpowiednich grup. Po 24 miesiącach leczenie przerwało 20,8% (66/318) pacjentów w grupie abataceptu oraz 25,3% (83/328) pacjentów w grupie adalimumabu.

W badaniu SC-II ciężkie zakażenia zaobserwowano u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie raz na tydzień (choć żadne z niech nie doprowadziło do przerwania leczenia) oraz u 5,8% (19/328) pacjentów otrzymujących adalimumab podawany podskórnie co drugi tydzień, co doprowadziło do przerwania leczenia w 9 przypadkach w okresie 24 miesięcy.

Częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 3,8% (12/318) i 9,1% (30/328) po 12 miesiącach (p = 0,006) oraz 4,1% (13/318) i 10,4% (34/328) po 24 miesiącach odpowiednio w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie. W ponad 2-letnim okresie badania zaburzenia autoimmunologiczne o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (np. łuszczyca, zespół Raynauda, rumień guzowaty) wystąpiły u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie oraz u 1,5% (5/328) pacjentów leczonych adalimumabem podawanym podskórnie.

Badanie SC-III: Indukcja remisji u pacjentów z RZS nieleczonych wcześniej metotreksatem W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniono abatacept podawany podskórnie w skojarzeniu z metotreksatem (abatacept + MTX), monoterapię abataceptem podawanym podskórnie lub monoterapię metotreksatem (grupa MTX) w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów i złymi czynnikami rokowniczymi. Całkowite odstawienie leku prowadziło do utraty remisji (nawrót czynnej choroby) we wszystkich trzech badanych grupach (abatacept z metotreksatem, abatacept lub metotreksat w monoterapii) u większości pacjentów (Tabela 4).

Tabela 4: Współczynnik remisji na zakończenie etapu leczenia oraz po odstawieniu leku w badaniu SC-III

	Abatacept podskórnie + MTX n = 119	MTX n = 116	Abatacept podskórnie n = 116
Odsetek zrandomizowanych pacjentów z indukcją remisji po 12 miesiącach leczenia

Liczba pacjentów

DAS28-Remisjaa 60,9% 45,2% 42,5% Iloraz szans (95% CI) vs. MTX 2,01 (1,18; 3,43) nie dotyczy 0,92 (0,55; 1,57) Wartość P 0,010 nie dotyczy nie dotyczy

SDAI Remisja klinicznab 42,0% 25,0% 29,3% Szacunek różnicy (95% CI) vs. 17,02 (4,30; 29,73) nie dotyczy 4,31 (-7,98; 16,61) MTX

Remisja kliniczna Boole'a 37,0% 22,4% 26,7% Szacunek różnicy (95% CI) vs. 14,56 (2,19; 26,94) nie dotyczy 4,31 (-7,62; 16,24) MTX

Odsetek zrandomizowanych pacjentów w remisji w 12 miesiącu i w 18 miesiącu (6 miesięcy całkowitego odstawienia leków)

DAS28-Remisja a 14,8% 7,8% 12,4% Iloraz szans (95% CI) vs. MTX 2,51 (1,02; 6,18) nie dotyczy 2,04 (0,81; 5,14) Wartość P 0,045 nie dotyczy nie dotyczy a Remisja wg skali DAS28 (DAS28-CRP < 2,6) b Kryterium SDAI (SDAI ≤ 3,3)

W badaniu SC-III profile bezpieczeństwa trzech badanych grup (abatacept + MTX, monoterapia abataceptem, MTX) były generalnie podobne. W ciągu 12-miesięcznego leczenia działania niepożądane zgłaszano odpowiednio u 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) i 44,0% (51/116), zaś ciężkie działania niepożądane u 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) i 0,9% (1/116) pacjentów leczonych w tych trzech grupach. Ciężkie infekcje zgłaszano u 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) i 0% (0/116) pacjentów.

Odpowiedź na leczenie na podstawie badań radiograficznych

W badaniach II. i VI. oceniano radiologicznie cechy uszkodzenia struktury stawów przez okres dwóch lat. Wyniki były mierzone za pomocą TSS (ang. Total Sharp Score) w modyfikacji Genanta oraz jego składowych: ocena nadżerek chrząstki stawowej i stopnia zwężenia szpary stawowej (JSN).

W badaniu II. mediana wyjściowego wyniku w skali TSS wynosiła 31,7 u pacjentów leczonych abataceptem oraz 33,4 u pacjentów przyjmujących placebo. Abatacept/metotreksat powodowały zmniejszenie stopnia postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu do działania placebo/metotreksatu po 12 miesiącach leczenia, jak przedstawiono w Tabeli 5. Stopień postępu strukturalnego uszkodzenia stawów po 2 latach był istotnie mniejszy niż obserwowany po 1. roku u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej abatacept (p < 0,0001). Wszyscy uczestnicy badania z podwójnie ślepą próbą, którzy po upływie 1. roku kontynuowali udział otwartym rozszerzeniu badania, otrzymywali abatacept, a przez 5 lat prowadzono radiologiczną ocenę progresji choroby. Otrzymane dane analizowano w oparciu o średnią zmianę wyniku całkowitego w stosunku do wyniku uzyskanego podczas poprzedniej wizyty rocznej. Średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,41 oraz 0,74 od roku 1 do roku 2 (n = 290, 130), 0,37 oraz 0,68 od roku 2 do roku 3 (n = 293, 130), 0,34 oraz 0,43 od roku 3 do roku 4 (n = 290, 128). W przypadku pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept plus MTX oraz placebo plus MTX, średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,26 oraz 0,29 (n = 233, 114) od roku 4 do roku 5.

Tabela 5: Średnie zmiany radiograficzne po 12 miesiącach w badaniu II.

Abatacept/MTX n = 391	Placebo/MTX n = 195	Wartość Pa

Parametr

Całkowity wskaźnik 1,21 2,32 0,012 Sharp (TSS)

Ocena nadżerek 0,63 1,14 0,029 chrząstki stawowej

Wynik w skali JSN 0,58 1,18 0,009 a Na podstawie analizy nieparametrycznej.

W badaniu VI. średnia zmiana wyniku według skali TSS po upływie 12 miesięcy była znacząco mniejsza u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo. W 12. miesiącu badania u 61% (148/242) pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat oraz u 53% (128/242) pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo nie zaobserwowano progresji choroby (TSS ≤ 0). Nasilenie zmian strukturalnych było słabiej wyrażone u pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat (przez 24 miesiące) w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat plus placebo (przez 12 miesięcy), a następnie przyjmowali abatacept plus metotreksat przez kolejne 12 miesięcy. Wśród pacjentów, którzy kontynuowali udział w 12-miesięcznym otwartym rozszerzeniu badania nie obserwowano progresji choroby u 59% (125/213) pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat oraz u 48% (92/192) pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat, a następnie zostali przydzieleni do grupy otrzymującej terapię skojarzoną z abataceptem.

W badaniu SC-III strukturalne uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu MRI. W grupie leczonej abataceptem + MTX stwierdzono mniejszą progresję uszkodzeń strukturalnych niż w grupie leczonej MTX, co odzwierciedlała średnia różnica w leczeniu między grupami abatacept + MTX vs MTX (Tabela 6).

Tabela 6: Ocena strukturalna i zapalna MRI w badaniu SC-III

Średnia różnica w leczeniu między abataceptem podawanym podskórnie + MTX vs. MTX w 12 miesiącu (95% CI)*

Punktacja nadżerek MRI -1,22 (-2,20; -0,25)

Punktacja zapalenia kości/obrzęku -1,43 (-2,68; -0,18) tkanki kostnej MRI

Punktacja zapalenia błony -1,60 (-2,42; -0,78) maziowej MRI

n = 119 dla abataceptu podawanego podskórnie + MTX; n = 116 dla MTX

Odpowiedź na leczenie na podstawie oceny sprawności fizycznej

Poprawa sprawności fizycznej była oceniana na podstawie Wskaźnika Niepełnosprawności Kwestionariusza Oceny Stanu Zdrowia HAQ-DI (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) w badaniach II., III., IV., V. i VI., oraz zmodyfikowanego wskaźnika HAQ-DI w badaniu I. Wyniki Badań II., III. i VI. zostały przedstawione w Tabeli 7.

Tabela 7: Poprawa sprawności fizycznej w badaniach kontrolowanych

Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat
Badanie VI	Badanie II
Abatacepta Placebo +MTX +MTX	Abatacepta Placebo +MTX +MTX
1,7 1,7 (n = 254) (n = 251)	1,69 1,69 (n = 422) (n = 212)

Niewystarczająca odpowiedź na inhibitor TNF

Badanie III

Wskaźnik niepełnosprawności Abatacepta Placebo HAQc +DMARDsb +DMARDsb

Wartość wyjściowa 1,83 1,82 (Średnia) (n = 249) (n = 130)

Średnia poprawa w odniesieniu do wartości wyjściowej 0,85 0,68 0,59*** 0,40 0,45*** 0,11 Miesiąc 6 (n = 250) (n = 249) (n = 420) (n = 211) (n = 249) (n = 130) 0,96 0,76 0,66*** 0,37 Miesiąc 12 nie dotyczye nie dotyczye (n = 254) (n = 251) (n = 422) (n = 212)

Odsetek pacjentów z istotną klinicznie poprawąd

Miesiąc 6 72%† 63% 61%*** 45% 47%*** 23% Miesiąc 12 72%† 62% 64%*** 39% nie dotyczye nie dotyczye

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo. † p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Kwestionariusz Oceny Stanu Zdrowia; 0 = najlepsze, 3 = najgorsze; 20 pytań; 8 kategorii: ubieranie się i dbałość o wygląd, wstawanie, spożywanie posiłków, chodzenie, higiena, podnoszenie, chwytanie i zajęcia codzienne. d Redukcja punktacji HAQ-DI o ≥ 0,3 jednostki w stosunku do wartości wyjściowej. e Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym.

W badaniu II., wśród pacjentów z istotną klinicznie poprawą, stwierdzaną po 12 miesiącach, u 88% obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie po 18 miesiącach, a u 85% po 24 miesiącach. Podczas okresów badań I., II. i III. i VI prowadzonych metodą otwartą, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się odpowiednio przez 7 lat, 5 lat, 5 lat i 2 lata.

W badaniu SC-III odsetek uczestników z odpowiedzią w kwestionariuszu HAQ jako miarą klinicznie znaczącej poprawy sprawności fizycznej (obniżenie względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o > 0,3) był wyższy w grupie z abataceptem + MTX niż w grupie z MTX w 12 miesiącu (odpowiednio 65,5% vs. 44,0%; różnica w leczeniu w porównaniu z grupą MTX wyniosła 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Wyniki związane z oceną ogólnego stanu zdrowia oraz jakości życia

Jakość życia związana ze stanem zdrowia była oceniana przy użyciu kwestionariusza SF-36, po okresie 6 miesięcy w badaniach I., II. i III. oraz po 12 miesiącach w badaniach I. i II. W tych badaniach, klinicznie i statystycznie istotną poprawę obserwowano w grupie stosującej abatacept, w porównaniu z grupą placebo, w zakresie wszystkich 8 komponentów kwestionariusza SF-36

(4 komponenty fizyczne: funkcjonowanie fizyczne, ograniczenia związane ze zdrowiem fizycznym, odczuwanie bólu, ogólny stan zdrowia; oraz 4 komponenty psychiczne: życiowy potencjał energetyczny, funkcjonowanie społeczne, ograniczenia związane z funkcjonowaniem emocjonalnym, samopoczucie emocjonalne), jak również w Podsumowaniu Komponentów Fizycznych (PCS, ang. Physical Component Summary) oraz Podsumowaniu Komponentów Psychicznych (MCS, ang. Mental Component Summary). W badaniu VI, po upływie 12 miesięcy obserwowano poprawę kliniczną w grupie otrzymującej abatacept plus metotreksat w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat plus placebo, w oparciu o wynik kwestionariuszy PCS i MCS, a poprawa ta utrzymywała się przez 2 lata.

Badanie VII: Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu abatacept u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem po okresie wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF, lub którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania

Badanie otwarte oceniające bezpieczeństwo abataceptu (z jednoczesnym stosowaniem niebiologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby - DMARDs) zostało przeprowadzone z udziałem pacjentów z aktywną postacią RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie inhibitorem TNF (okres wypłukiwania przez co najmniej 2 miesiące; n = 449) lub trwające do momentu włączenia do badania leczenie inhibitorem TNF (bez okresu wypłukiwania w leczeniu; n = 597) (badanie VII). Pierwszorzędowe punkty końcowe - częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AEs), poważnych zdarzeń niepożądanych (SAEs), rezygnacja z dalszego udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w ciągu 6 miesięcy trwania badania, jak również częstość występowania poważnych infekcji były porównywalne u pacjentów z grupy, w której zastosowano okres wypłukiwania oraz u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą (badania PsA-I i PsA-II), u pacjentów dorosłych w wieku 18 lat i starszych. U pacjentów występowało czynne ŁZS (≥ 3 obrzękniętych stawów oraz ≥ 3 tkliwych stawów) pomimo wcześniejszego stosowania leków z grupy DMARD oraz jedna kwalifikująca łuszczycowa zmiana skórna o średnicy co najmniej 2 cm.

W badaniu PsA-I 170 pacjentów otrzymywało placebo lub abatacept dożylnie w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni przez okres 24 tygodni z zachowaniem podwójnego zaślepienia, po czym podawano im abatacept dożylnie bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. co 28 dni. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej placebo lub abatacept w dawce 3 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., a następnie w dawce 10 mg/kg mc., przez okres 24 tygodni bez zmiany leczenia, po czym abatacept stosowano bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie co miesiąc. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, małe dawki kortykosteroidów (równoważne ≤ 10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ.

W badaniu PsA-II 424 pacjentów poddano randomizacji w stosunku 1:1 do grupy placebo lub grupy abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie co tydzień z zachowaniem podwójnego zaślepienia, bez dawki nasycającej, przez 24 tygodnie, a następnie podawano im abatacept bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, sulfasalazyny, leflunomidu, hydroksychlorochiny, małe dawki kortykosteroidów (równoważne ≤ 10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ. U pacjentów, u których do 16. tygodnia nie osiągnięto przynajmniej 20-procentowej poprawy pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w porównaniu ze stanem wyjściowym, rozpoczęto leczenie abataceptem bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu PsA-I i PsA-II był odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu (169. dzień).

Odpowiedź kliniczna

Objawy podmiotowe i przedmiotowe Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź ACR 20, 50 lub 70 w zalecanej dawce abataceptu w badaniu PsA-I (10 mg/kg mc. dożylnie) i PsA-II (125 mg podskórnie) przedstawiono poniżej w Tabeli 8.

Tabela 8: Odsetek pacjentów z odpowiedziami ACR w 24. tygodniu w badaniach PsA-I i PsA-II

	PsA-Ia			PsA-IIb,c
	Abatacept 10 mg/kg mc. IV N = 40	Placebo N = 42	Szacunkowa różnica (95% CI)	Abatacept 125 mg SC N = 213	Placebo N = 211	Szacunkowa różnica (95% CI)
ACR 20	47,5%*	19,0%	28,7 (9,4; 48,0)	39,4%*	22,3%	17,2 (8,7; 25,6)
ACR 50	25,0%	2,4%	22,7 (8,6; 36,9)	19,2%	12,3%	6,9 (0,1; 13,7)
ACR 70	12,5%	0%	12,5 (2,3; 22,7)	10,3%	6,6%	3,7 (-1,5; 8,9)

p < 0,05 vs placebo, wartości p nie były oceniane dla ACR 50 i ACR 70. a 37% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. b 61% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. c Pacjenci, u których poprawa pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w 16. tygodniu wynosiła mniej niż 20%, spełniali kryteria zmiany leczenia i uznawano, że nie wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie.

Biorąc pod uwagę całą populację badaną, w 24. tygodniu odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie ACR 20 był znacznie większy po leczeniu abataceptem w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie w badaniu PsA-I lub w dawce 125 mg podawanej podskórnie w badaniu PsA-II w porównaniu do placebo. W obu badaniach więcej przypadków z odpowiedzią ACR 20 obserwowano w grupie abataceptu w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania inhibitorów TNF. W mniejszym badaniu PsA-I u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 55,6% otrzymujących abatacept w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie i u 20,0% pacjentów otrzymujących placebo a u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 30,8% i 16,7%. W badaniu PsA-II u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 44,0% pacjentów otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 22,2% pacjentów otrzymujących placebo (21,9 [8,3; 35,6], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wczesniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 36,4% i 22,3% (14,0 [3,3; 24,8], szacunkowa różnica [95% CI]).

W badaniu PsA-II większy odsetek odpowiedzi ACR 20 obserwowano w przypadku abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie niż w przypadku placebo, niezależnie od jednoczesnego leczenia niebiologicznymi lekami z grupy DMARD. U pacjentów, którzy nie stosowali niebiologicznych DMARD, odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 27,3% osób otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 12,1% pacjentów otrzymujących placebo (15,15 [1,83; 28,47], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wcześniej niebiologicznymi lekami z grupy DMARD wartości te wynosiły odpowiednio 44,9% i 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniach PsA-I i PsA-II odpowiedzi kliniczne utrzymywały się lub obserwowano dalszą poprawę w okresie do jednego roku.

Odpowiedź strukturalna

W badaniu PsA-II odsetek pacjentów bez progresji w ocenie radiograficznej (zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego ≤ 0) według całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde dla ŁZS w badaniu Rtg w 24. tygodniu był większy w przypadku stosowania abataceptu w dawce 125 mg podskórnie (42,7%) niż w przypadku placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] szacunkowa różnica [95% CI]).

Odpowiedź w zakresie sprawności fizycznej

W badaniu PsA-I odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o ≥ 0,30 wynosił 45,0% w przypadku abataceptu stosowanego dożylnie i 19,0% w przypadku placebo (26,1 [6,8; 45,5], szacunkowa różnica [95% CI]) w 24. tygodniu. W badaniu PsA-II odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 przynajmniej o ≥ 0,35 wynosił 31,0% w przypadku abataceptu i 23,7% w przypadku placebo (7,2 [ 1,1; 15,6], szacunkowa różnica [95% CI]). Poprawa wskaźnika HAQ-DI utrzymywała się lub wzrastała w okresie do 1 roku podczas kontynuacji leczenia abataceptem w obu badaniach (PsA-I i PsA-II).

Nie zaobserwowano istotnych zmian w skali PASI w 24-tygodniowym okresie leczenia abataceptem z zachowaniem podwójnie ślepej próby. Pacjenci włączani do tych dwóch badań dotyczących ŁZS cierpieli na łuszczycę o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a mediana wyniku w skali PASI wynosiła u nich 8,6 w badaniu PsA-I oraz 4,5 w badaniu PsA-II. W badaniu PsA-I odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 28,6% w przypadku abataceptu i 14,3% w przypadku placebo (14,3 [-15,3; 43,9], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 14,3% w grupie abataceptu i 4,8% w grupie placebo (9,5 [-13,0; 32,0], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniu PsA-II odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 26,7% w przypadku abataceptu i 19,6% w przypadku placebo (7,3 [ 2,2; 16,7], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 16,4% w grupie abataceptu i 10,1% w grupie placebo (6,4 [-1,3; 14,1], szacunkowa różnica [95% CI]).

Populacja dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów

Do badania włączono dzieci oraz młodzież z umiarkowaną do ciężkiej postacią aktywnego wielostawowego MIZS w wieku od 6 do 17 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję innych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs). Bezpieczeństwo i skuteczność abataceptu stosowanego dożylnie została oceniona w badaniu złożonym z trzech części. Okres A stanowił 4-miesięczną część doprowadzającą do badania głównego prowadzoną metodą próby otwartej zaprojektowaną w taki sposób, aby wywołać odpowiedź ACR Pedi 30. Pacjenci, którzy pod koniec okresu A osiągnęli co najmniej odpowiedź ACR Pedi 30 zostali zrandomizowani do fazy wycofania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (okres B) i otrzymali abatacept lub placebo przez okres 6 miesięcy lub do nasilenia wielostawowego MIZS zdefiniowanego dla celów badania. Z wyjątkiem osób, które zaprzestały udziału z powodów bezpieczeństwa wszystkim pacjentom po ukończeniu tej części badania, bądź też z nasileniem choroby w okresie B, lub też stanowiącym grupę osób nie odpowiadających na leczenie w okresie A zaproponowano udział w okresie C badania, części stanowiącej przedłużenie badania głównego prowadzonej metodą próby otwartej i służącej do oceny długotrwałego bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności leku.

W okresie A wszyscy pacjenci otrzymali abatacept w dawce 10 mg/kg masy ciała w 1, 15, 29, 57 i 85 dniu, a ocenę przeprowadzono w 113 dniu. W okresie A 74% pacjentów przyjmowało metotreksat (średnia dawka na początku badania wynosiła 13,2 mg/m2/tydzień), tak więc 26% pacjentów otrzymywało w tym okresie abatacept w monoterapii. Spośród 190 pacjentów włączonych do badania 57 (30%) było wcześniej leczonych produktem zawierającym inhibitor TNF.

Osoby, które uzyskały odpowiedź ACR Pedi 30 pod koniec okresu A zostały zrandomizowane do okresu B stanowiącego fazę wycofania prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby. W tym okresie otrzymywały abatacept lub placebo przez 6 miesięcy lub do wystąpienia nasilenia MIZS.

Nasilenie choroby zostało określone jako: ♣ ≥ 30% pogorszenie w zakresie 3 z 6 podstawowych zmiennych postaci wielostawowej MIZS ♣ ≥ 30% poprawa w zakresie nie więcej niż 1 z 6 podstawowych zmiennych postaci wielostawowej MIZS

♣ obecność ≥ 2 cm (z możliwością do 10 cm) pogorszenia w skali Physician lub Parent Global Assessment (Ogólna ocena lekarza/ Ogólna ocena rodzica), jeśli zostały one wykorzystane do zdefiniowania nasilenia choroby ♣ pogorszenie obecne w ≥ 2 stawach, jeśli do zdefiniowania nasilenia choroby wykorzystano liczbę zajętych stawów lub stawów z ograniczoną ruchomością

Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się średnią wieku 12,4 lat oraz średnią czasu trwania choroby na poziomie 4,4 lata. Mieli aktywną postać choroby ze średnią wyjściową liczbą 16 zajętych stawów oraz średnią liczbą 16 stawów z ograniczeniem ruchomości. Posiadali podwyższone poziomy białka C-reaktywnego (CRP) (średnia 3,2 mg/dl) oraz OB (średnia 32 mm/h). Na początku choroby występowały u nich następujące podtypy wielostawowego MIZS: postać kilkustawowa (16%); wielostawowa (64%; u 20% wszystkich przypadków stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego) oraz układowa (20%).

Spośród 190 włączonych do badania pacjentów 170 ukończyło okres A, 65% (123/190) osiągnęło odpowiedź ACR Pedi 30, a 122 chorych zrandomizowano do okresu B. Odpowiedzi były podobne we wszystkich badanych podtypach wielostawowego MIZS oraz w grupie chorych stosujących lub też nie metotreksat. Spośród 133 (70%) pacjentów bez wcześniejszego leczenia inhibitorem TNF 101 (76%) osiągnęło przynajmniej odpowiedź ACR Pedi 30; w grupie 57 pacjentów przyjmujących wcześniej leczenie inhibitorem TNF 22 (39%) osiągnęło co najmniej odpowiedź ACR Pedi 30.

W okresie B czas mierzony do nasilenia się choroby u pacjentów zrandomizowanych i przyjmujących placebo był znacznie krótszy niż w przypadku chorych, którzy po randomizacji otrzymywali abatacept (pierwszorzędowy punkt końcowy, p = 0,0002; long-rank test). Znacznie więcej osób przyjmujących placebo miało nasilenie objawów choroby w okresie B badania (33/62; 53%) w porównaniu z pacjentami, u których utrzymano leczenie abataceptem (12/60; 20%; test chi-kwadrat p < 0,001). Ryzyko nasilenia objawów choroby w przypadku pacjentów kontynuujących przyjmowanie abataceptu było niższe o jedną trzecią niż w grupie osób otrzymujących placebo (szacowany wskaźnik ryzyka (HR) = 0,31; 95% CI 0,16, 0,59).

Większość pacjentów zrandomizowanych w okresie B zostało włączonych do okresu C badania (58/60 osób przyjmujących w okresie B abatacept; 59/62 osoby otrzymujące w okresie B placebo), jak i 36 z 47 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie w okresie A (n = całkowita liczba 153 pacjentów).

Wskaźniki odpowiedzi na zakończenie okresu A, okresu B oraz po 5 latach ekspozycji w okresie C zostały podsumowane w Tabeli 9:

Tabela 9: Odsetek (%) pacjentów z wielostawowym MIZS z odpowiedziami ACR lub nieaktywną fazą choroby

	Koniec okresu A (dzień 113)	Koniec okresu Ba (dzień 169)		Okres Cb (dzień 1765)
	Abatacept	Abatacept	Placebo	Grupa przyjmująca abatacept w okresie B	Grupa przyjmująca placebo w okresie B	Osoby, które nie uzyskały odpowiedzi w okresie A
	n = 190	nZ 58	nZ 59	nZ 33	nZ 30	nZ 13
ACR30	65	85	68	97	87	69
ACR5M	50	79	53	94	80	69
ACR70	28	55	31	79	63	54
ACR90	13	41	15	67	40	39
NieakJ tywna faza choroby	Brak oceny	31	10	52	33	31

a dzień 169 – analiza LOCF (Last Observation Carried Forward) dotycząca pacjentów leczonych w okresie C b Zgodnie z obserwacją

W 1765 dniu badania (okres C) grupa uczestników obejmowała 33 z 58 osób przyjmujących abatacept w okresie B, 30 z 59 pacjentów otrzymujących placebo w okresie B oraz 13 z 36 chorych, którzy nie osiągnęli odpowiedzi na leczenie w okresie A badania. Średni czas trwania leczenia abataceptem w okresie C wyniósł 1815 dni (zakres od 57 – 2415 dni; prawie 61 miesięcy). Stu dwóch (67%) pacjentów uczestniczących w okresie C badania otrzymywało leczenie abataceptem co najmniej przez 1080 dni (~ 36 miesięcy). W okresie A badania wszyscy pacjenci otrzymali leczenie abataceptem przez co najmniej 4 miesiące w ramach próby otwartej.

U pacjentów z wielostawowym MIZS badano również abatacept w postaci do podawania podskórnego u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat z wielostawowym MIZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na co najmniej jeden lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD), z uwzględnieniem leków biologicznych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu w będącym w toku badaniu sc. były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu iv. (pełny opis oraz wyniki badania – patrz punkt 5.1 w Charakterystyce Produktu Leczniczego ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce).

5.2 Farmakokinetyka

Reumatoidalne zapalenie stawów

Po wielokrotnej infuzji dożylnej (dni 1., 15., 30. a następnie co 4 tygodnie), farmakokinetyka abataceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazywała proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości Cmax i AUC, w zakresie dawek od 2 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. Po podaniu dawki 10 mg/kg mc., średni końcowy okres półtrwania wynosił 13,1 dni (w zakresie od 8 do 25 dni). Średnia wartość objętości dystrybucji (Vss) wynosiła 0,07 l/kg mc. (zakres od 0,02 do 0,13 l/kg mc.). Klirens ustrojowy wynosił około 0,22 ml/h/kg mc. Średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły około 25 μg/ml, a średnie wartości stężeń C max wynosiły około 290 μg/ml. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono ustrojowej kumulacji abataceptu w trakcie leczenia powtarzanymi dawkami 10 mg/kg mc., w odstępach 1-miesięcznych.

W farmakokinetycznych analizach populacyjnych stwierdzono zwiększanie klirensu abataceptu wraz ze wzrostem masy ciała. Wiek i płeć (jeżeli korygowano uwzględniając masę ciała) nie wpływały na klirens. Nie stwierdzono wpływu metotreksatu, leków z grupy NLPZ, kortykosteroidów i inhibitorów TNF na klirens abataceptu. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzenia czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę abataceptu.

Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych

W badaniu PsA-I pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dożylnie placebo lub abatacept stosowany w dawce 3 mg/kg mc. (3/3 mg/kg mc.), 10 mg/kg mc. (10/10 mg/kg mc.) lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., po czym w dawce 10 mg/kg mc. (30/10 mg/kg mc.) w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni. W badaniu stężenie abataceptu w stanie stacjonarnym było zależne od dawki. Średnia geometryczna (CV%) cmin w 169. dniu wynosiła 7,8 μg/ml (56,3%) dla 3/3 mg/kg mc., 24,3 μg/ml (40,8%) dla 10/10 mg/kg mc. i 26,6 μg/ml (39,0%) dla 30/10 mg/kg.

W badaniu PsA-II przy podskórnym podawaniu abataceptu w dawce 125 mg co tydzień stan stacjonarny dla abataceptu osiągnięto w 57. dniu, a średnia geometryczna (CV%) c wynosiła od min 22,3 (54,2%) do 25,6 (47,7%) μg/ml odpowiednio w 57. dniu i 169. dniu.

Zgodnie z wynikami zaobserwowanymi wcześniej u pacjentów z RZS, analizy farmakokinetyczne populacji dla abataceptu stosowanego u pacjentów z ŁZS ujawniły tendencję do zwiększania klirensu abataceptu (L/godz.) wraz ze zwiększeniem masy ciała.

Dzieci i młodzież

Analiza farmakokinetyczna danych stężenia abataceptu w surowicy pochodzących z populacji pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku 6 do 17 lat, po podaniu 10 mg/kg abataceptu stosowanego dożylnie wykazała, że szacunkowy klirens abataceptu, przy znormalizowaniu do wyjściowej masy ciała, był wyższy u pacjentów z wielostawowym MIZS (0,4 ml/h/kg dla dziecka o masie ciała 40 kg) w porównaniu do pacjentów dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Typowe szacunki dla objętości dystrybucji i okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiły odpowiednio 0,12 l/kg i 11,4 dni, dla dziecka o wadze 40 kg. Jako rezultat wyższego klirensu znormalizowanego względem masy ciała i objętości dystrybucji u pacjentów z wielostawowym MIZS, przewidywana i obserwowana ekspozycja układowa abataceptu były niższe, niż te obserwowane u dorosłych w taki sposób że, obserwowana średnia (zakres) maksymalnych i minimalnych stężeń wynosiła odpowiednio 204 (66 do 595) μg/ml i 10,6 (0,15 to 44,2) μg/ml u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg i 229 (58 do 700) μg/ml i 13,1 (0,34 to 44,6) μg/ml odpowiednio u pacjentów o masie ciała 40 kg lub większej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W wykonanej serii badań in vitro nie stwierdzono mutagenności ani klastogenności abataceptu. W badaniu karcynogenności u myszy, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych oraz nowotworów sutka (u samic). Zwiększona częstość występowania chłoniaków i nowotworów sutka obserwowana u myszy narażonych na abatacept może być związana ze zmniejszoną kontrolą odpowiednio: wirusa mysiej białaczki oraz wirusa nowotworów sutka u myszy, w warunkach długotrwałej immunomodulacji. W trwającym jeden rok badaniu toksyczności u małp Cynomolgus, podawanie abataceptu nie było związane z istotnym działaniem toksycznym. Wśród przemijających działań farmakologicznych wymienić należy minimalne, przemijające obniżenie poziomu IgG w surowicy oraz minimalne do ciężkiego zmniejszenie ilości limfocytów w centrach rozrodczych w śledzionie i (lub) węzłach chłonnych. W czasie badania nie stwierdzono występowania chłoniaków lub morfologicznych stanów przednowotworowych, pomimo obecności wirusa z rodzaju Lymphocryptovirus, znanego z wywoływania tego typu zmian u małp poddanych immunosupresji. Znaczenie tych wyników dla zastosowania klinicznego abataceptu jest nieznane.

U szczurów, abatacept nie wywierał niepożądanego działania na płodność samców ani samic. Badania wpływu abataceptu na rozwój zarodka i płodu wykonano u myszy, szczurów i królików, z zastosowaniem dawek od 20 do 30 razy większych niż stosowana u ludzi dawka 10 mg/kg mc. i nie stwierdzono niepożądanych działań u potomstwa. U szczurów i królików, ekspozycja na abatacept była do 29 razy większa w porównaniu do stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC. Wykazano przenikanie abataceptu przez łożysko u szczurów i królików. W badaniach wpływu abataceptu na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, nie stwierdzono występowania działań niepożądanych u potomstwa matek, które otrzymywały abatacept w dawkach do 45 mg/kg mc., co odpowiada 3-krotności dawki 10 mg/kg mc. stosowanej u ludzi, przeliczonej na podstawie wartości AUC. Po dawce 200 mg/kg mc., odpowiadającej 11-krotności ekspozycji u ludzi po dawce 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC, stwierdzono ograniczone zmiany funkcji immunologicznych (9-krotne zwiększenie średniej, zależnej od limfocytów T odpowiedzi humoralnej u młodych samic oraz zapalenie tarczycy u 1 młodej samicy, spośród 10 młodych samców i 10 młodych samic poddanych ocenie przy tej dawce).

Badania niekliniczne właściwe dla populacji dzieci i młodzieży

Badania na szczurach eksponowanych na abatacept pokazały nieprawidłowości w układzie immunologicznym, w tym małą częstość występowania zakażeń prowadzących do śmierci (młode szczury). Ponadto, zapalenie tarczycy i trzustki było często obserwowane zarówno młodych jak i dorosłych szczurów eksponowanych na abatacept. Młode szczury wydawały się być bardziej wrażliwe na limfatyczne zapalenie tarczycy. Badania na dorosłych myszach i małpach nie wykazały podobnych wyników. Jest prawdopodobne, że zwiększona podatność na infekcje oportunistyczne zaobserwowane u młodych szczurów jest związana z ekspozycją na abatacept przed rozwojem pamięci odpowiedzi immunologicznej. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

6.1 Substancje pomocnicze

Maltoza Diwodorofosforan sodu jednowodny Sodu chlorek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produktu ORENCIA nie należy podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przez ten sam dostęp dożylny.

Produktu ORENCIA NIE należy podawać za pomocą strzykawek zawierających silikon (patrz punkt 6.6)

6.3 Okres ważności

Zamknięta fiolka 3 lata

Po rozpuszczeniu

Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość w warunkach stosowania (in-use), wynoszącą 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, otrzymany roztwór powinien zostać natychmiast rozcieńczony.

Po rozcieńczeniu

W przypadku, jeżeli otrzymany roztwór został natychmiast rozcieńczony, wykazano chemiczną i fizyczną trwałość rozcieńczonego roztworu do infuzji, w warunkach stosowania (in-use), wynoszącą 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien zostać natychmiast użyty.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka (15 ml, szkło typu 1) z korkiem (guma halobutylowa) oraz kapslem typu flip-off (aluminiowym).

Opakowanie zawierające 1 fiolkę oraz 1 strzykawkę niezawierającą silikonu (polietylen) oraz opakowania złożone zawierające 2 lub 3 fiolki oraz 2 lub 3 strzykawki niezawierające silikonu (2 lub 3 opakowania pojedyncze).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Rozpuszczanie i rozcieńczanie powinno się odbywać zgodnie z zasadami dobrej praktyki, szczególnie w zakresie aseptyki.

Rozpuszczanie

Określić dawkę i potrzebną ilość fiolek produktu ORENCIA (patrz punkt 4.2).
W warunkach aseptycznych rozpuścić zawartość każdej fiolki za pomocą 10 ml wody do

wstrzykiwań, przy użyciu niezawierających silikonu jednorazowych strzykawek, dostarczanych z każdą fiolką (patrz punkt 6.2) oraz igły o rozmiarze 18-21.

Usunąć kapsel typu flip-off z fiolki i przetrzeć szczyt gazikiem zamoczonym w alkoholu.
Wprowadzić igłę strzykawki do fiolki przez środek gumowego korka i skierować strumień wody do wstrzykiwań na ściankę fiolki.
Zawartości fiolki nie należy używać w przypadku braku próżni.
Po wstrzyknięciu do fiolki 10 ml wody do wstrzykiwań, usunąć strzykawkę i igłę.
W celu zminimalizowania tworzenia się piany w roztworze produktu ORENCIA, należy obracać fiolkę delikatnym ruchem wirującym do momentu całkowitego rozpuszczenia się zawartości. Nie wstrząsać. Unikać długiego, energicznego poruszania.
Po całkowitym rozpuszczeniu proszku, należy odpowietrzyć fiolkę za pomocą igły w celu rozproszenia ewentualnie obecnej piany.
Po rozpuszczeniu powstały roztwór powinien być klarowny i bezbarwny do jasnożółtego. Nie używać w przypadku stwierdzenia obecności nieprzezroczystych cząstek, przebarwienia lub innych obcych cząstek.

Rozcieńczanie

Bezpośrednio po rozpuszczeniu, koncentrat musi zostać rozcieńczony do objętości 100 ml przy

użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Z worka infuzyjnego lub butelki o pojemności 100 ml usunąć objętość 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu równą objętości zawartej w fiolkach z rozpuszczonym produktem.
Z każdej fiolki dodać powoli do worka infuzyjnego lub butelki, przy użyciu tej samej niezawierającej silikonu, jednorazowej strzykawki, dostarczanej z każdą fiolką produktu, otrzymany roztwór produktu ORENCIA.
Delikatnie wymieszać. Końcowe stężenie abataceptu w worku lub butelce, będzie zależało od ilości dodanej substancji czynnej, ale nie będzie większe niż 10 mg/ml.
Każda niewykorzystana zawartość fiolek musi być natychmiast usunięta, zgodnie z lokalnymi przepisami.

W przypadku przeprowadzenia rozpuszczania i rozcieńczenia w warunkach aseptycznych,

roztwór do infuzji produktu ORENCIA może zostać użyty natychmiast lub w ciągu 24 godzin, jeżeli będzie przechowywany w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C. Przed podaniem, roztwór produktu ORENCIA powinien zostać sprawdzony wizualnie na obecność cząstek stałych lub przebarwienia. Roztwór należy wyrzucić w przypadku zaobserwowania jakichkolwiek cząstek stałych lub przebarwień.

Nie przechowywać porcji nie zużytego roztworu do infuzji w celu ponownego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 250 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty