Abatacept

Lek immunosupresyjny, selektywnie hamujący układ odpornościowy. Białko fuzyjne będące blokerem kostymulacji; hamuje aktywację limfocytów T – aktywowane limfocyty T stwierdza się w błonie maziowej chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Cząsteczka zbudowana z domeny zewnątrzkomórkowej ludzkiego antygenu CTLA-4 połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1). Mechanizm: wybiórczo moduluje kluczowy sygnał kostymulujący niezbędny do pełnej aktywacji limfocytów T wykazujących ekspresję CD28. Pełna aktywacja limfocytów T wymaga dwóch sygnałów z komórek prezentujących antygen: rozpoznania swoistego antygenu przez receptor limfocytu T (sygnał 1) oraz sygnału kostymulującego. Główna droga kostymulacji obejmuje połączenie cząsteczek CD80 i CD86 na komórkach prezentujących antygen z receptorem CD28 na limfocytach T (sygnał 2); abatacept wybiórczo hamuje tę drogę przez swoiste wiązanie z CD80 i CD86. Silniej wpływa na odpowiedź limfocytów T niestykających się dotąd z bodźcem niż na odpowiedź limfocytów T pamięci. Działanie na poziomie komórkowym: w badaniach in vitro na modelach zwierzęcych moduluje zależną od limfocytów T odpowiedź humoralną i zapalną. In vitro osłabia aktywację ludzkich limfocytów T, co przejawia się zmniejszeniem szybkości proliferacji i wytwarzania cytokin. Zmniejsza antygenowo-swoistą produkcję TNFα, interferonu-γ i interleukiny-2 przez limfocyty T. Działanie farmakodynamiczne: powoduje zależne od dawki zmniejszenie osoczowego stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-2 (marker aktywacji limfocytów T), interleukiny-6, czynnika reumatoidalnego oraz białka C-reaktywnego. Zmniejsza także zawartość metaloproteinazy-3 macierzy międzykomórkowej w surowicy, odpowiedzialnej za destrukcję chrząstki i przebudowę tkanek. Stwierdzono również zmniejszenie stężenia TNFα w surowicy.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS): w skojarzeniu z metotreksatem, w czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie co najmniej jednym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD), w tym metotreksatem lub inhibitorem TNF-alfa; w wysoce czynnej i postępującej chorobie u dorosłych wcześniej nieleczonych metotreksatem. W skojarzeniu z metotreksatem zmniejsza postęp uszkodzenia stawów i poprawia sprawność fizyczną. Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS): w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem, w czynnym ŁZS u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejszy lek z grupy DMARD (w tym metotreksat), gdy nie jest wymagane dodatkowe leczenie ogólnoustrojowe łuszczycowych zmian skórnych. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wielostawowe MIZS, pJIA): w skojarzeniu z metotreksatem, w umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS u dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz młodzieży z nieodpowiednią reakcją na wcześniejszą terapię DMARD. Możliwa monoterapia w razie nietolerancji metotreksatu lub gdy leczenie metotreksatem nie jest właściwe.

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy specjalistów, doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub wielostawowego MIZS. Jeśli odpowiedź na abatacept nie występuje w ciągu 6 miesięcy leczenia, należy ponownie wziąć pod uwagę kontynuację leczenia. Reumatoidalne i łuszczycowe zapalenie stawów – dorośli: Droga podskórna: podawany raz w tygodniu w dawce 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym niezależnie od masy ciała. Leczenie podskórne można rozpocząć z dożylną dawką początkową lub bez dożylnej dawki początkowej. Gdy pojedyncza infuzja dożylna jest podawana w celu rozpoczęcia leczenia, pierwszą dawkę 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym należy podać w ciągu doby od infuzji dożylnej, a następnie kontynuować leczenie z zastosowaniem dawki 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień. W łuszczycowym zapaleniu stawów należy podawać raz w tygodniu w dawce 125 mg we wstrzyknięciu podskórnym, bez potrzeby podawania dożylnej dawki początkowej. Droga dożylna: należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce zależnej od masy ciała; po podaniu dawki początkowej należy podać po 2 i 4 tygodniach od pierwszego wlewu, a następnie co 4 tygodnie. Dawkowanie wg masy ciała: 60 kg – 500 mg; ≥60 kg do ≤100 kg – 750 mg (około 10 mg/kg mc.). Zmiana drogi podania: pacjenci, u których następuje zmiana leczenia z dożylnej terapii abataceptem na podanie podskórne, powinni otrzymać pierwszą dawkę podskórną zamiast kolejnej zaplanowanej dawki dożylnej. Skojarzenia bez modyfikacji dawki: przy stosowaniu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs), kortykosteroidami, salicylanami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub lekami przeciwbólowymi nie jest wymagane dostosowanie dawki. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów – dzieci i młodzież: Droga podskórna (od 2 do 17 lat): leczenie należy rozpocząć bez podania dożylnej dawki nasycającej, stosując dawkowanie odpowiednie dla przedziału masy ciała: 10 kg do mniej niż 25 kg – 50 mg; 25 kg do mniej niż 50 kg – 87,5 mg; 50 kg lub powyżej – 125 mg. Droga dożylna (od 6 do 17 lat): u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 75 kg zalecana dawka to 10 mg/kg w przeliczeniu na masę ciała pacjenta w trakcie każdego podania. Pacjenci pediatryczni o masie ciała 75 kg lub większej powinni przyjmować produkt wg schematu dawkowania ustalonego dla osób dorosłych, ale bez przekraczania maksymalnej dopuszczalnej dawki 1000 mg; podanie w postaci 30-minutowych wlewów dożylnych. Po leczeniu początkowym kolejny wlew w okresie od 2 do 4 tygodni po pierwszym wlewie, a następne dawki w 4-tygodniowych odstępach. Pominięcie dawki: jeśli od zaplanowanej daty przyjęcia upłynęło nie więcej niż trzy dni, pominiętą dawkę należy przyjąć niezwłocznie i nadal stosować zgodnie z cotygodniowym schematem. Jeżeli upłynęło więcej niż trzy dni, termin kolejnej dawki ustala się na podstawie oceny medycznej (stanu pacjenta, statusu aktywności choroby itp.). Szczególne grupy: Podeszły wiek – dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek i wątroby – nie prowadzono badań w tych populacjach; nie jest możliwe określenie zalecanych dawek. Dzieci poniżej 2 lat – nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, brak dostępnych danych, brak wskazań do stosowania. Droga dożylna – nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności podawania dożylnego u dzieci w wieku poniżej 6 lat, dlatego nie zaleca się stosowania dożylnego poniżej szóstego roku życia. Sposób podania: Podskórnie: całą zawartość ampułkostrzykawki należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać, nie należy nigdy wykonywać wstrzyknięć w miejscach, gdzie skóra jest bolesna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Dożylnie: cały, dokładnie rozcieńczony roztwór powinien być podawany przez 30 minut, koniecznie z zastosowaniem zestawu do infuzji oraz jałowego, niepirogennego filtru wiążącego niskocząsteczkowe białka (wielkość porów 0,2 do 1,2 μm).

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie i niekontrolowane zakażenia, np. posocznica lub zakażenia oportunistyczne Ostrożnie: - nie zaleca się kojarzenia z inhibitorami TNF ze względu na zwiększenie całkowitej liczby zakażeń oraz ciężkich zakażeń - jednoczesne podawanie z biologicznymi środkami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi nasilające wpływ na układ odpornościowy - ryzyko reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych po pierwszej infuzji, zagrażających życiu, w tym opisany przypadek śmiertelnej anafilaksji - czynne zakażenie do czasu uzyskania nad nim kontroli - nawracające zakażenia lub stany predysponujące do zakażeń w wywiadzie - gruźlica utajona, której bezpieczeństwo leczenia jest nieznane, z koniecznością badań przesiewowych przed rozpoczęciem terapii - ryzyko reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, z badaniem serologicznym przed leczeniem - ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, mogącej prowadzić do zgonu - możliwy związek z rozwojem nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków i nieczerniakowych nowotworów skóry - szczepionki zawierające żywe drobnoustroje, których nie należy stosować w trakcie leczenia ani przez 3 miesiące od jego odstawienia - wiek podeszły, z powodu większej częstości ciężkich zakażeń i nowotworów złośliwych - teoretyczne ryzyko nasilenia procesów autoimmunizacyjnych, np. zaostrzenia stwardnienia rozsianego

Inhibitory TNF: skojarzenie z inhibitorami TNF wiąże się z większą liczbą zakażeń oraz ciężkich zakażeń niż leczenie samymi inhibitorami TNF, choć inhibitory TNF nie wpływają na klirens abataceptu; nie zaleca się leczenia skojarzonego abataceptem z inhibitorami TNF. Anakinra, rytuksymab: brak wystarczających dowodów do oceny bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia – połączenia niezalecane. Inne leki immunosupresyjne/immunomodulujące (biologiczne): jednoczesne podawanie może nasilać działanie abataceptu na układ odpornościowy. Nie stwierdzono poważnych problemów dotyczących bezpieczeństwa przy jednoczesnym stosowaniu z sulfasalazyną, hydroksychlorochiną lub leflunomidem. Metotreksat, NLPZ i kortykosteroidy nie wpływają na klirens abataceptu. Szczepionki żywe: nie powinny być podawane jednocześnie z abataceptem ani w okresie 3 miesięcy po zakończeniu jego stosowania. Substancje wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabiać skuteczność niektórych szczepień.

Reakcje związane z infuzją: ostre reakcje infuzyjne w ciągu 1 godz. od rozpoczęcia wlewu są częste; częściej niż po placebo (5,2% vs 3,7%), najczęściej zawroty głowy. U >0,1% i ≤1% pacjentów objawy krążeniowo-oddechowe: niedociśnienie, obniżenie ciśnienia tętniczego, częstoskurcz, skurcz oskrzeli, duszność; inne: bóle mięśni, nudności, rumień, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości, świąd, ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, wynaczynienie/ból/obrzęk w miejscu infuzji, wysypka – przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Anafilaksja rzadka. Reakcje nadwrażliwości niezbyt częste, podobnie jak inne reakcje z nią związane (niedociśnienie, pokrzywka, duszność) występujące w ciągu 24 godz. od infuzji. Po podaniu podskórnym zgłaszano ogólnoustrojowe reakcje związane ze wstrzyknięciem. Ogólny profil: działania niepożądane u ok. 49,4% leczonych; najczęściej (≥5%) bóle głowy, nudności oraz zakażenia górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie zatok). Zakażenia: częste, dotyczą najczęściej dróg oddechowych i moczowych. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie tchawicy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz zapalenie zatok). Często: zakażenie dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zakażenia wirusem opryszczki (opryszczka, opryszczka wargowa, półpasiec), zapalenie płuc, grypa. Niezbyt często: zakażenie zębów, grzybica paznokci, posocznica, zakażenia mięśniowo-szkieletowe, ropień skóry, odmiedniczkowe zapalenie nerek, katar, zakażenie ucha. Rzadko: gruźlica, bakteriemia, zakażenia żołądka i jelit, zapalenie narządów miednicy mniejszej. Ciężkie zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem u 1,5% leczonych (vs 1,1% placebo). Nowotwory: niezbyt często rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry; rzadko chłoniak, złośliwy nowotwór płuc, rak płaskonabłonkowy. Najczęstszym nowotworem złośliwym był rak skóry inny niż czerniak. Badania rejestrowe (Dania, Szwecja) wskazywały na większe ryzyko raka skóry innego niż czerniak u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych abataceptem w porównaniu z innymi lekami z grupy DMARD. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często trombocytopenia, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często depresja, lęk, zaburzenia snu (w tym bezsenność). Układ nerwowy: często ból głowy, zawroty głowy; niezbyt często migreny, parestezje. Zaburzenia oka: niezbyt często zapalenie spojówek, zespół suchego oka, zmniejszenie ostrości wzroku. Zaburzenia ucha i błędnika: niezbyt często zawroty głowy. Zaburzenia serca: niezbyt często kołatanie serca, tachykardia, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze, podwyższenie ciśnienia tętniczego; niezbyt często niedociśnienie, nagłe uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry twarzy, zapalenie naczyń, obniżenie ciśnienia tętniczego. Układ oddechowy: często kaszel; niezbyt często zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność, ucisk w gardle. U chorych z POChP zaburzenia oddechowe (zaostrzenie POChP, duszność) występowały częściej niż w grupie placebo. Zaburzenia żołądka i jelit: często ból brzucha, biegunka, nudności, dyspepsja, owrzodzenia jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wymioty; niezbyt często zapalenie błony śluzowej żołądka. Wątroba i drogi żółciowe: często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz). Skóra i tkanka podskórna: często wysypka (w tym zapalenie skóry); niezbyt często zwiększona skłonność do powstawania siniaków, suchość skóry, łysienie, świąd, pokrzywka, łuszczyca, trądzik, rumień, nadmierna potliwość. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często bóle stawów, bóle kończyn. Układ rozrodczy: niezbyt często brak miesiączki, obfite krwawienia miesięczne. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często zmęczenie, osłabienie, miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia oraz uogólnione reakcje związane ze wstrzyknięciem; niezbyt często objawy grypopodobne, zwiększenie masy ciała. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podaniu podskórnym miały nasilenie łagodne lub umiarkowane (krwiak, świąd, rumień) i zwykle nie wymagały przerwania leczenia. Immunogenność: przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u ok. 4,8% pacjentów podczas leczenia; bez wyraźnej korelacji między powstawaniem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub występowaniem zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież (wielostawowe MIZS): profil bezpieczeństwa zbliżony do populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z wyjątkami: często gorączka; niezbyt często krwiomocz oraz zapalenie ucha (środkowego i zewnętrznego). Zakażenia były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi, podobne do obserwowanych ambulatoryjnie u dzieci; najczęściej zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. W przedłużeniu badania u jednego pacjenta rozpoznano stwardnienie rozsiane.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W nieklinicznych badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego nie stwierdzono działań niepożądanych w dawkach do 29 razy większych od dawki stosowanej u ludzi (10 mg/kg mc.), wg wartości AUC. U szczurów w badaniach rozwoju pre- i postnatalnego, przy dawkach 11-krotnie większych od dawki u ludzi (10 mg/kg mc. wg AUC), obserwowano ograniczone zmiany funkcji immunologicznych. Nie stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia abataceptem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Abatacept może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt urodzonych przez kobiety leczone w okresie ciąży, co może zwiększać u tych niemowląt ryzyko infekcji. Bezpieczeństwo żywych szczepionek u niemowląt narażonych na abatacept in utero nie jest znane; nie zaleca się ich podawania przez 14 tygodni od ostatniej ekspozycji matki w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – obecność abataceptu wykazano w mleku samic szczurów. Nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W trakcie leczenia i do 14 tygodni po ostatniej dawce należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność: brak formalnych badań wpływu na płodność u ludzi; u samców i samic szczurów nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność.

Z uwagi na mechanizm działania abatacept nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe jest jednak wystąpienie zawrotów głowy (często) oraz zmniejszenia ostrości widzenia (niezbyt często); w razie ich pojawienia się należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie zwykle stosowanych dawek. Po wielokrotnej infuzji dożylnej u pacjentów z RZS proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax i AUC w zakresie 2–10 mg/kg mc.; po dawce 10 mg/kg mc. średni końcowy okres półtrwania 13,1 dnia (zakres 8–25 dni). Objętość dystrybucji (Vss) 0,07 l/kg mc. (0,02–0,13 l/kg mc.), klirens ustrojowy ok. 0,22 ml/h/kg mc. Średnie stężenia w stanie stacjonarnym ok. 25 μg/ml, średnie Cmax ok. 290 μg/ml. Brak kumulacji układowej przy powtarzanym dawkowaniu 10 mg/kg mc. w odstępach miesięcznych. Podanie podskórne: biodostępność po podaniu podskórnym względem dożylnego ok. 78,6%. Klirens ustrojowy (0,28 ml/h/kg), objętość dystrybucji (0,11 l/kg) i okres półtrwania (14,3 dnia) porównywalne dla podania podskórnego i dożylnego. Wpływ czynników demograficznych i leków towarzyszących: klirens zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała; wiek i płeć (po korekcie na masę ciała) nie wpływają na klirens; brak wpływu metotreksatu, NLPZ, kortykosteroidów i inhibitorów TNF na klirens. Zaburzenia narządowe: nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę abataceptu. Dzieci i młodzież: u pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku 6–17 lat po dawce dożylnej 10 mg/kg klirens znormalizowany do masy ciała wyższy niż u dorosłych z RZS (0,4 ml/h/kg dla dziecka 40 kg); typowa objętość dystrybucji 0,12 l/kg i okres półtrwania 11,4 dnia dla dziecka 40 kg. W wyniku wyższego klirensu i objętości dystrybucji ekspozycja układowa niższa niż u dorosłych. U pacjentów z MIZS wyższa absorpcja po podaniu podskórnym: biodostępność zwiększona o 28%, a stała szybkości absorpcji (KA) wyższa niż u pacjentów z RZS.